CC BY
56Основные аспекты фармакотерапии грибковых заболеваний кожи и стоп
Насрулаева Хаписат Насрулаевна,
кандидат фармацевтических наук, доцент, ФГБОУ ВО «Дагестанский Государственный медицинский университет», [email protected]
В настоящее время грибковые заболевания кожи и стоп являются одними из самых распространенных в повседневной практике врача-дерматолога. Данная патология может рассматриваться как отдельная нозологическая форма, но чаще является проявлением снижения защитных сил организма при наличии ряда сопутствующих заболеваний (сахарного диабета (СД), ВИЧ-инфекции, туберкулеза) и других состояний (после проведения противораковой терапии). В связи с этим особую актуальность приобретает комплексный подход при лечении данной патологии с использованием как анти-микотиков системного и местного действия, так и других лекарственных средств (антибактериальных препаратов, им-муномодуляторов, седативных препаратов, транквилизаторов и др.). Эффективность проведенного лечения не только улучшает общее состояние пациента, но и значительно повышает качество его жизни.
Ключевые слова: грибковые заболевания кожи стоп, анти-микотики, тербинафин, интраконазол, кетоконазол.
е
О
s
о
о
сч
ю
Ol
Z
40
Введение
Согласно данным оценок экспертов, порядка миллиарда человек имеют грибковые заболевания кожи, ногтей и волос, более 150 миллионов страдают грибковыми заболеваниями, которые оказывают серьезное влияние на их жизнь [1,2]. Показатель смертности, связанный с грибковыми заболеваниями, составляет более 1,6 миллионов, он приравнивается к показателю смертности от туберкулеза и в 3 раза превышает таковой от малярии [3]. Социально-экономические, геоэкологические характеристики и растущее число групп риска являются основными факторами, определяющими различия в распространенности грибковых заболеваний во всем мире. Пандемия ВИЧ-инфекции / СПИДа, туберкулеза и др. заболеваний, сопровождающихся снижением уровня защитных сил организма, приводят к их распространению [4,5].
Несмотря на то, что эпидемиология грибковых заболеваний значительно изменилась за последние несколько десятилетий, Aspergillus, Candida, виды Cryptococcus, Pneumocystisjirovecii, эндемичные диморфные грибы, такие как Histoplasmacapsulatumи Mucormycetes, остаются основными грибковыми патогенами, ответственными за большинство случаев серьезных грибковых заболеваний [6].
Грибковые инфекции кожи являются одними из самых распространенных инфекций, поражающих человека [7,8].
В последние годы грибковые инфекции привлекают внимание врачей и микробиологов из-за растущей тенденции, обусловленной различными причинами, среди которых важное значение уделяется неизбирательному использованию антибиотиков, иммунодефицитным заболеваниям и противораковому лечению[9].
Наряду с неприятными внешними проявлениями данная патология негативным образом воздействует на качество жизни пациента. Важным аспектом является отрицательное действие грибковой инфекции на течение ряда заболеваний в связи с ухудшением иммунной функции организма [10].
В связи с этим в практической медицине важное значение уделяется вопросам лекарственной фармакотерапии данной патологии.
Цель работы: анализ литературных данных, посвященный вопросам фармакотерапии грибковых заболеваний кожи.
Востребованность использования в клинической практике комбинированного подхода в лечение пациентов, страдающих кожными формами грибковых заболеваний обусловлена необходимостью как системного, так и местного воздействия.
Кроме того, с целью увеличения безрецидивного периода, по мнению некоторых авторов, правомерным будет использование комплексной терапии, включающей назначение комбинаций из таких групп, как: противомикробные средства, антигистаминные, антибактериальные, иммуно-модуляторы, седативные, транквилизаторы, гормоны и другие. Особенно данный подход важен при наличии сопутствующей соматической патологии (например, СД) [11,12,13].
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что эффективность терапии у большинства пациентов может быть достигнута в случае регулярного применения препаратов в течение рекомендуемого периода времени [12,13,14].
К антимикотикам, которые являются одной из самой многочисленных групп в клинической практике, могут быть отнесены препараты антибактериального действия (гризаны (гризеофуль-вин), полиены (амфотерицин В, нистатин, ната-мицин)); азолы - имидазолы (бифоназол, кетоко-назол, клотримазол, миконазол и др.), триазолы (итраконазол, флуконазол и др.); аллиламины (нафтифин, тербинафин);производные морфо-лина (аморолфин); производные оксипиридона (циклопирокс); детергенты и антисептики (йодо-форы, ундециленовая кислота, соли четвертичных аммониевых оснований и др.) [2,5,8]:
Препараты полиенового ряда могут быть использованы при местном и систем поражениях кожи с вовлечением в процесс слизистой оболочки ЖКТ, гениталий. В таком случае оправданным считается назначение амфотерицина В, относящегося на данный момент времени к единственному полиеновому антибиотику, назначение которого возможно для внутривенного введения[15].
Одной из наиболее многочисленных групп синтетических противогрибковых средств является группа азолов. В зависимости от клинической ситуации их применение может быть системным (кетоконазол, флуконазол, итракона-зол, вориконазол) и местным (бифоназол, изоко-назол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол) [16].
Системное применение препаратов данной группы обеспечивает фунгистатический эффект в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов. Отмечена высокая активность азолов, применяемых местно, по отношению к таким возбудителям, как: Candidaspp., дерматомицеты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) иMalasseziafurfur (син.Pityrosporumorbiculare). Кроме того, они активны в отношении грибов, участвующих в развитии поверхностных микозов; грамположитель-ных кокков и коринебактерий. Клотримазол про-
являет умеренную активность в отношении анаэробов (Вайег^еэ, Са^пегеПауадтаПБ), в высоких концентрациях — в отношении
Тп^отопаэуадтаП [17,18].
В клинической практике применяется отечественный препарат "Микозорал" (кетоконазол), который обладает достаточной эффективностью при такой патологии, как: онихомикоз и кандидоз. Среди наиболее часто встречающихся побочных реакций отмечены расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.
Наибольшей популярностью, начиная с 90-х годов стали пользоваться, высокоэффективные и безопасные антимикотики системного действия, среди которых:флуконазол, тербинафин и итрако-назол [16,17].
Флуконазол (дифлюкан - оригинальный препарат, аналоги - форкан, микосист, флюкостат, ме-дофлюкан и др.) относится к производнымтриазо-ла, и обладает широким спектром действия, среди которых:кандидоз, глубокие микозы, онихомикоз. К основному преимуществу данного лекарственного средства относится его гидрофильность. Это позволяет препарату создавать в ногтях и коже высокие концентрации препарата посредством его проникновения через ногтевое ложе.
Данное средство достаточно безопасно. Об этом свидетельствуют результаты изучения биохимических показателей функции печени в динамике у пациентов с онихомикозом, которые в течение длительного промежутка получали флуко-назол[18,19].
К производным триазолаотносится препарат итраконазол (орунгал - оригинальный препарат, аналоги - ирунин, румикоз, орунит), который обладает широким спектром противогрибкового действия. Спектр применения: онихомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами, а также смешанной флорой. Данный препарат может быть назначен в режиме пульсовой терапии, при которой происходит выведение препарата из плазмы крови через 7 дней. Проведение 3 курсов терапии обеспечивает создание высокой концентрации препарата в ногтях стоп и кистей сроком до 6 месяцев, а после 4 курсов - до 9 месяцев. Препарат хорошо переносится даже у пациентов, имеющих отягощенный анамнез (патология гепатобилиарной системы, сахарный диабет и т.д.) [20]. В работе Нечаевой Е.В., 2013 года, при лечении 143 пациентов с различными грибковыми заболеваниями кожи и стоп, в зависимости от клинической картины заболевания был назначен орунгал внутрь (100/200 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней после еды); наружно- противогрибковые мази или крем. Результатом данной работы явилось заключение о данном препарате как о высокоэффективном и безопасном при терапии данной патологии [21].
К представителю аллиламиновых соединений, который обладает как фунгистатическим и фунги-цидным механизмами действия по отношению к дерматомицетам, дрожжевым и некоторым плесневым грибамотносится тербинафин(ламизил -
m Д
о о .п
S
о
О
S Я
О о о в S
я
П ■и
ш й х О"
S
о о л
(Б й о 00 ш
X
е о
0 сч
ю
01
оригинальный препарат, аналоги - экзифин, тербизил, фунготербин, онихон, бинафин, лами-кан и др.).В работах отечественных и зарубежных исследователей отмечена достаточно хорошая переносимость препарата ламизил с частотой развития побочного действия- 2,5-5,8%. На основании проведения пяти клинических исследований у 248 больных с эпидермофитией стоп посредством использования наружно крема ламизил были получены положительные результаты, свидетельствующие о высокой эффективности и переносимостиданного крема при при-менении1 раз в день в течение одной недели. Микологическое излечение было достигнуто в 84-100% случаев, ахорошая эффективность лечения (микологический + клинический эффект) составили96-100%. Полученные результаты значительно превышали те, которые были получены в группе плацебо [17,18,19]. Аналогичный положительный эффект терапии может быть достигнут при использовании других лекарственных форм тербинафина.
Сравнение крема Ламизила было проведено в 19 исследованиях. Среди сравниваемых препаратов- клотримазол, эконазол, кетоконазол и бифоназол, в которых приняли участие 2095 больных. Количество человек, которые применяли крем Ламизилбыло 1054 человека. Нежелательные явления былизарегистрированы в 3,13%, что соответствует достаточно низкому проценту.Сравнительный анализ терапии терби-нафином с другими лекарственными средствами, свидетельствует о том, что частота появления побочных реакций, их характер практически не отличались [19].
Увеличение длительности применения местной терапии, продолжительностью более 1 недели, не приводило к увеличению частоты побочных эффектов[18].
Вывод: Антимикотики активно применяются при лечении различных грибковых поражений кожи и стоп. Выбор препарата, способа его применения, режима дозирования и продолжительности лечения определяется лечащим врачом в зависимости от клинической ситуации и наличия сопутствующей соматической патологии.
Литература
1. Brown G.D., Denning D.W., Gow N.A.R., Levitz S.M., Netea M.G., White T.C. Hidden Killers: Human Fungal Infections //SciTransl Med. 2012.№4, P.1-9. doi: 10.1126/scitranslmed.3004404.
2. Denning D.W. Minimizing fungal disease deaths will allow the UNAIDS target of reducing annual AIDS deaths below 500,000 by 2020 to be realized // Philos Trans R Soc B. 2016, P.371.doi: 10.1098/rstb.2015.0468.
3. Armstrong-James D., Meintjes G., Brown G.D. A neglected epidemic: Fungal infections in HIV/AIDS // Trends Microbiol. 2014. №22, P.120-127. doi: 10.1016/j.tim.2014.01.001.
4. Limper A.H., Adenis A., Le T., Harrison T.S. Fungal infections in HIV/AIDS // Lancet Infect Dis. 2017 doi: 10.1016/S1473-3099(17)30303-1.
5. Rotta I., Ziegelmann P.K., Otuki M.F., Riveros B.S., Bernardo N.L., Correr C.J. Efficacy of topical antifungals in the treatment of dermatophytosis: A mixed-treatment comparison meta-analysis involving 14 treatments //JAMA Dermatol. 2013.№149, P. 341-349doi: 10.1001/jamadermatol.2013.1721.
6. Jerajani H., Janaki C., Kumar S., Phiske M. Comparative assessment of the efficacy and safety of sertaconazole (2%) cream versus terbinafine cream (1%) versus luliconazole (1%) cream in patients with dermatophytoses: A pilot study // Indian JDermatol. 2013. №58, P.34-38doi: 10.4103/0019-5154.105284.
7. El-Gohary M., van Zuuren E.J., Fedorowicz Z., Burgess H., Doney L., Stuart B., Little P. Topical antifungal treatments for tinea cruris and tinea corporis //Cochrane Database Syst Rev. 2014.№8, P.CD009992doi: 10.1002/14651858.CD009992.pub2.
8. Bell-Syer S.E., Khan S.M., Torgerson D.J. Oral treatments for fungal infections of the skin of the foot //Cochrane Database Syst Rev. 2012.№10. P.CD003584doi: 10.1002/14651858.CD003584.pub2.
9. Clinicaltrials.gov Bioavailability Study of Lozanoc™ 65 mg Itraconazole Capsules in Patients Requiring Prophylaxis. 2016.
10.Re V.L., Carbonari D.M., Lewis J.D., Forde K.A., Goldberg D.S., Reddy K.R., Schneider J.L. Oral Azole Antifungal Medications and Risk of Acute Liver Injury, Overall and by Chronic Liver Disease Status //Am J Med. 2016.№129, P.283-291.
11.Jachiet M., Lanternier F., Rybojad M., Bagot M., Ibrahim L., Casanova J.L., Bouaziz J.D. Posaconazole Treatment of Extensive Skin and Nail Dermatophytosis Due to Autosomal Recessive Deficiency of CARD9 // JAMA Dermatol. 2015.№151, P.192-194doi: 10.1001/jamadermatol.2014.2154.
12.Cheng C.Y., Hsiao Y.H., Ko J.H. Disseminated deep dermatophytosis caused by Trichophyton rubrum in deep dermatophytosis affecting the skin //Dermatol Sin. 2014.№32. P.191-192doi: 10.1016/j.dsi.2013.11.002
13.MnBorelli C., Klovekorn G., Ernst T.M., odeker R.H., Korting H.C., Neumeister C. Comparative study of 2% sertaconazole solution and cream formulations in patients with tinea corporis, tinea pedisinterdigitalis, or a corresponding candidosis //Am J ClinDermatol. 2007.№8, P.371-378doi: 10.2165/00128071200708060-00007
14.Plaum S., Verma A., Fleischer A.B., Jr., Hardas B. Detection and relevance of naftifine hydrochloride in the stratum corneum up to four weeks following the last application of naftifine cream and gel, 2% //J Drugs Dermatol. 2013.№12, P.1004-1008
15.Aly R. Ecology and epidemiology of dermatophyte infections //J Am AcadDermatol. 1994.№31, P.21-25.
16.СтепановаЖ.В. Современнаятерапиямико-зов // Дерматология. 2006. № 1 [StepanovaZh.V. Modern therapy of mycoses // Dermatology. 2006. No 1 (In Russ)]
17.Favre B, Leidich S. D, Ghannoum M. A, Ryder N. S. Biochemical mechanism of resistance to terbinafine in clinical isolates of the dermatophyte Trichophyton rubrum (abstract). 41 stInterscience Conference on Antimicrob Agents and Chemother // Chicago, American Society for Microbiology, Washington DC. 2001.
18.Hofbauer B, Leitner I., Ryder N. S. In vitro susceptibility of Microsporumcanis and other dermatophyte isolates from veterinary infections during therapy with terbinafine or griseofulvin // Med Mycol. 2002.№40, P.-5.
19. Watson A., Marley J., Ellis D. et al. Terbinafine in onychomycosis of the toenail: A novel treatment protocol // J Am AcadDermatol. 1995.№ 33, P.775-779
20.Мерцалова И.Б.Комплексное лечение микозов у больных синдромом диабетической стопы / И БМерцалова, Э А Баткаев, А С Аметов, MB Шапаренко// журнал Consiliummedicum. 2003. С.15-17 [Mertsalova I.B. Comprehensive treatment of mycoses in patients with diabetic foot syndrome / IB Mertsalova, EA Batkaev, AS Ametov, MB Shaparenko // Consiliummedicum. 2003. S.15-17 (InRuss)]
21.Нечаева Е.В. Современные подходы к лечению дерматомикозов // Вестник КазНМУ.2013. № 2, С.38-40 [Nechaeva E.V. Modern approaches to the treatment of dermatomycosis // Bulletin of KazNMU. 2013. No. 2, S.38-40 (InRuss)]
Main aspects of pharmacotherapy of fungal diseases of the
skin and feet Nasrulaeva Kh.N.
Dagestan State Medical University
Currently, fungal diseases of the skin and feet are one of the most common dermatologist in everyday practice. This pathology can be considered as a separate nosological form, but more often it is a manifestation of a decrease in the body's defenses in the presence of a number of concomitant diseases (diabetes mellitus (DM), HIV infection, tuberculosis) and other conditions (after anti-cancer therapy). In this regard, an integrated approach in the treatment of this pathology with the use of both antimycotics of systemic and local effects and other drugs (antibacterial drugs, immunomodulators, sedatives, tranquilizers, etc.) is of particular relevance. The effectiveness of the treatment not only improves the general condition of the patient, but also significantly improves the quality of his life. Key words: fungal diseases of the skin of the feet, antimycotics,
terbinafine, intraconazole, ketoconazole. References
1. Brown G. D., Denning D. W., Gow N. A. R., Levitz S. M.,
Netea M. G., White T. C. Hidden Killers: Human Fungal Infections // SciTransI Med. 2012.No.4, P.1-9. doi: 10.1126 / scitranslmed.3004404.
2. Denning D.W. Minimizing fungal disease deaths will allow the
UNAIDS target of reducing annual AIDS deaths below 500,000 by 2020 to be realized // Philos Trans R Soc B. 2016, P.371.doi: 10.1098 / rstb.2015.0468.
3. Armstrong-James D., Meintjes G., Brown G. D. A neglected
epidemic: Fungal infections in HIV / AIDS // Trends Microbiol. 2014. No. 22, P.120-127. doi: 10.1016 / j.tim.2014.01.001.
4. Limper A.H., Adenis A., Le T., Harrison T.S. Fungal infections
in HIV / AIDS // Lancet Infect Dis. 2017 doi: 10.1016 / S1473-3099 (17) 30303-1.
5. Rotta I., Ziegelmann P.K., Otuki M.F., Riveros B.S., Bernardo
N.L., Correr C.J. Efficacy of topical antifungals in the treatment of dermatophytosis: A mixed-treatment comparison meta-analysis involving 14 treatments // JAMA Dermatol.
2013.No.149, P. 341-349doi: 10.1001 / jamadermatol. 2013.1721.
6. Jerajani H., Janaki C., Kumar S., Phiske M. Comparative assessment of the efficacy and safety of sertaconazole (2%) cream versus terbinafine cream (1%) versus luliconazole (1%) cream in patients with dermatophytoses: A pilot study // Indian JDermatol. 2013. No. 58, P.34-38doi: 10.4103 / 00195154.105284.
7. El-Gohary M., van Zuuren E.J., Fedorowicz Z., Burgess H.,
Doney L., Stuart B., Little P. Topical antifungal treatments for tinea cruris and tinea corporis // Cochrane Database Syst Rev.
2014.No.8, P.CD009992doi: 10.1002 / 14651858.CD009992.pub2.
8. Bell-Syer S.E., Khan S.M., Torgerson D.J. Oral treatments for
fungal infections of the skin of the foot // Cochrane Database Syst Rev. 2012.№10. P.CD003584doi: 10.1002 / 14651858.CD003584.pub2.
9. Clinicaltrials.gov Bioavailability Study of Lozanoc ™ 65 mg Itraconazole Capsules in Patients Requiring Prophylaxis. 2016.
10. Re V.L., Carbonari D.M., Lewis J.D., Forde K.A., Goldberg D.S., Reddy K.R., Schneider J.L. Oral Azole Antifungal Medications and Risk of Acute Liver Injury, Overall and by Chronic Liver Disease Status // Am J Med. 2016.No. 129, P.283-291.
11. Jachiet M., Lanternier F., Rybojad M., Bagot M., Ibrahim L., Casanova J.L., Bouaziz J.D. Posaconazole Treatment of Extensive Skin and Nail Dermatophytosis Due to Autosomal Recessive Deficiency of CARD9 // JAMA Dermatol.
2015.No.151, P. 192-194doi: 10.1001 / jamadermatol. 2014.2154.
12. Cheng C.Y., Hsiao Y.H., Ko J.H. Disseminated deep dermatophytosis caused by Trichophyton rubrum in deep dermatophytosis affecting the skin // Dermatol Sin. 2014.№32. P.191-192doi: 10.1016 / j.dsi.2013.11.002
13. MP Borelli C., Klövekorn G., Ernst TM, ödeker RH, Korting HC, Neumeister C. Comparative study of 2% sertaconazole solution and cream formulations in patients with tinea corporis, tinea pedisinterdigitalis, or a corresponding candidosis // Am J ClinDermatolol . 2007.No8, P.371-378doi: 10.2165 / 00128071 -200708060-00007
14. Plaum S., Verma A., Fleischer AB, Jr., Hardas B. Detection and relevance of naftifine hydrochloride in the stratum corneum up to four weeks following the last application of naftifine cream and gel, 2% // J Drugs Dermatol . 2013.№12, P.1004-1008
15. Aly R. Ecology and epidemiology of dermatophyte infections // J Am AcadDermatol. 1994.No31, P.21-25.
16. Stepanova Zh.V. Modern therapies for goats // Dermatology. 2006. No. 1 [StepanovaZh.V. Modern therapy of mycoses // Dermatology. 2006. No 1 (In Russ)]
17. Favre B., Leidich S. D., Ghannoum M. A., Ryder N. S. Biochemical mechanism of resistance to terbinafine in clinical isolates of the dermatophyte Trichophyton rubrum (abstract). 41 stInterscience Conference on Antimicrob Agents and Chemother // Chicago, American Society for Microbiology, Washington DC. 2001.
18. Hofbauer B., Leitner I., Ryder N. S. In vitro susceptibility of Microsporumcanis and other dermatophyte isolates from veterinary infections during therapy with terbinafine or griseofulvin // Med Mycol. 2002.№40, P. - 5.
19. Watson A., Marley J., Ellis D. et al. Terbinafine in onychomycosis of the toenail: A novel treatment protocol // J Am AcadDermatol. 1995.No 33, P.775-779
20. Mertsalova I.B. Comprehensive treatment of mycoses in patients with diabetic foot syndrome / And B.Mertsalova, E.A. Batkaev, A.S. Ametov, MB Shaparenko // Consiliummedicum Journal. 2003. P.15-17 [Mertsalova I.B. Comprehensive treatment of mycoses in patients with diabetic foot syndrome / IB Mertsalova, EA Batkaev, AS Ametov, MB Shaparenko // Consiliummedicum. 2003. S.15-17 (InRuss)]
21. Nechaeva E.V. Modern approaches to the treatment of dermatomycosis // Bulletin of KazNMU. 2013. No. 2, P.38-40 [Nechaeva E.V. Modern approaches to the treatment of dermatomycosis // Bulletin of KazNMU. 2013.No. 2, S.38-40 (InRuss)]
m Д
О
о .с s о
О
S Я
О о о в S
я
П ■и
ш й х 0"
S
о о л
(Б й о 00 ш
X
