CC BY
86ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНСКОЙ МИКОЛОГИИ, 2019, Т.21, №4
DOI:10.24412/1999-6780-2019-4-8-11
УДК 616-07:616-08:616.596-002.828
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И НАРУЖНОЙ ТЕРАПИИ ОНИХОМИКОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Герасимчук Е.В. (зав. отд.)*
Поликлиника 52 Консультативно-диагностического центра, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (кафедра кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова), Москва, Россия
Всесторонний анализ современных клинических исследований и метаанализов отражает актуальность проблемы выбора оптимальной наружной терапии онихомикоза. Увеличение числа больных вызывает широкий интерес научного сообщества. В статье описаны текущие возможности диагностики заболевания как первого этапа оказания высокотехнологичной медицинской помощи. Приведены данные о последних разработках новых лекарственных препаратов, способах повышения проницаемости и активности уже имеющихся средств.
Ключевые слова: онихомикоз, микология, диагностика, наружная терапия, повышение проницаемости препаратов
UPDATE ON CURRENT APPROACHES TO DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ONYCHOMYCOSIS (LITERATURE REVIEW)
Gerasimchuk E.V. (head of department)
Polyclinic of the 52 Consultative and Diagnostic Center, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Department of Dermatology and Venereology), Moscow, Russia
Modern clinical trial analysis demonstrated that a selecting the optimal topical treatment option for onychomycosis is an important task. The prevalence of onychomycosis is increasing steadily, that fact has aroused great interest among the scientific communities. In this article new diagnostic possibilities, the first stage of high-tech medical care are described. Recent advances in drug development, permeability-increasing methods are presented.
Key words: onychomycosis, mycology, diagnostics, topical treatment, penetration enhancer
Контактное лицо: Герасимчук Елена Владимировна, e-mail: elengeras@yandex.ru
Систематический анализ литературы с использованием баз данных MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials. gov, Google Scholar продемонстрировал высокую актуальность проблем диагностики и выбора оптимальной терапии онихомикоза - инфекционного поражения ногтей, вызываемого дерматомицетами (DM) (Trichophyton spp.), нитчатыми недерматомицетами (NDM) (Aspergillus spp., Fusarium spp. и др.) и дрожже-подобными грибами (Candida spp., Trichosporon spp., Malassezia spp.) [1]. В современном мире неуклонно возрастает число больных онихомикозом (10-15%) [2]. Среди факторов, предполагающих к развитию заболевания, выделяют пол, возраст, профессиональную деятельность, аутосомно-доминантный характер наследования. Так, лица с мутациями, затрагивающими образ-распознающие рецепторы врожденной иммунной системы PRRs или пути IL-17 и IL-22, более восприимчивы к инфекции [3, 4].
Согласно Стандарту медицинской помощи, больным с микозом ногтей (утв. приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 11.12.2007 г. №747) диагностика включает микроскопическое исследование соскоба с ногтей [5]. В настоящее время с целью совершенствования качества оказания помощи разработан ряд новых методик.
Тест-системы на основе ПЦР (качественная оценка) и ПЦР в режиме «реального времени» (ПЦР-РВ, Real-Time PCR, RT-PCR) с количественным анализом у различных производителей отличаются протоколами экстракции ДНК, используемыми праймерами и способами выявлениями ампликонов. Среди значимых для диагностики онихомикоза разновидностей метода выделяют мультиплексные ПЦР системы с использованием панфунгальных и/или пандерматофитных праймеров и ПЦР с видоспецифичными праймерами для избирательной детекции наиболее частых этиологических агентов (Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Candida spp., Aspergillus spp.) [6].
Преимуществами конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии (КЛСМ) являются высокое разрешение, контрастность изображения, возможность получения горизонтальных оптических срезов, идентификации ветвящихся гиф как ярких, преломляющих свет линейных структур в их естественном состоянии без фиксации, секционирования и окрашивания [7].
Оптико-когерентная томография (ОКТ) - высокоразрешающий неинвазивный метод, при котором в качестве зондирующего излучения используется ближний инфракрасный диапазон (~1 мкм). В настоящее время по данным ОКТ-изображений предложен набор морфологических критериев, характерных для онихомикоза: нарушение слоистой структуры и снижение интенсивности сигнала - однородность, темные полосы; увеличение толщины и неровная поверхность пластины; яркие (повышение интенсивности сигнала) сгруппированные и резко разграниченные тонкие горизонтальные линии и яркие точки, единичные и собранные в грозди [8]. Преимущества ОКТ (глубина визуализации 1,5 мм, наблюдение в режиме реального времени) позволяют использовать ее в качестве вспомогательного инструмента и для мониторинга проводимой терапии.
Í--
Сравнение методик позволило ранжировать их по возрастанию чувствительности: культура, выращенная на агаре (21%) < ШИК-реакция (Шифф-йодная кислота; PAS) (69%) < KOH-микроскопия (75%) < КЛСМ (80%) < ОКТ (92%) < ПЦР (95%), и специфичности: ОКТ (43%) < KOH-микроскопия (76%) < КЛСМ (81%) < культура, ШИК, ПЦР (100%) [9].
Посредством инфракрасной термографии установлено, что среди лиц с подногтевым гиперкератозом больные с онихомикозом имеют более низкую температуру пальцев стоп (30,2±2,6°C, p=0,001), поэтому предлагают использовать данную методику в качестве скрининговой (чувствительность - 81,8%, специфичность - 65,7%) [10].
В научной литературе описаны возможности применения основанной на регистрации флюоресценции и светорассеяния проточной цитометрии как для диагностики онихомикоза - по показателям прямого (FSC) и бокового светорассеяния (SSC) для определения относительного размера и гранулярности клеток или частиц, выявлению белков и ДНК с помощью красителей - флуоресцеин-5-изотиоционата и йодистого пропидия [11], так и для изучения патогенеза заболевания: у больных онихомикозом была выявлена повышенная экспрессия CD4+CD25+high T-regulatory cells (Ъ^)-клеток, которые связаны с развитием воспаления [12].
В перспективе использование специфичных антител (anti-Sub6) для обнаружения T. rubrum и T. interdigitale может быть эффективно для диагностики онихомикоза путем гетерогенного твердофазного им-муноферментного анализа (ELISA) или иммунохрома-тографии (стрип-тесты) [13].
Идентификацию дерматомицетов можно проводить и с помощью матрично-активированной лазерной десорбционно-ионизационной масс-спектрометрии материала культуры (MALDI-TOF MS), включающей сопоставление полученных масс-спектров с типовыми масс-спектро-профилями из базы данных. Среди преимуществ: использование информационной системы для однозначной идентификации видов; меньшие, по сравнению с ПЦР, материальные и временные затраты (выполнение одного анализа в течение нескольких минут) [14].
Метод инфракрасной Фурье-спектроскопии нарушенного полного внутреннего отражения (ATR-FTIR) построен на возбуждении колебательных движений молекул/их фрагментов при пропускании излучения: в результате проведенного в 2019 г. исследования ex vivo выявили значимые спектральные различия для DM, NDM и дрожжеподобных грибов, а также для пораженных и здоровых ногтей in vivo с точностью до 96,9% [15].
Дополнительными источниками информации о статусе больного могут стать PRO-инструменты (patient reported outcomes), шкалы и опросники для оценки качества жизни, депрессии и тревоги, общего состояния здоровья [16-18].
Спектр препаратов для наружного лечения они-хомикоза в разных странах значительно варьирует. За последние годы были разработаны продемонстрировавшие достаточную активность новые триазолы и имидазолы (эфинаконазол, луликоназол и ланокона-зол).
Для лечения онихомикоза легкой и умеренной степени тяжести (T rubrum / T. mentagrophytes) Министерством здравоохранения Канады (Health Canada) в 2013 г. был одобрен 10% раствор для наружного применения - эфинаконазол [19]. В 2014 г. он был разрешен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) [20], а также в Японии с теми же показаниями; в 2015 г. -Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) - для лечения онихомикоза [21]. Азолы ингиби-руют цитохром-Р450-зависимую 14-альфа-деметилазу, угнетая превращение ланостерола в эргостерол, что приводит к увеличению проницаемости микробных клеток.
Препарат ланоконазол (LAN) зарегистрирован в Японии (1% крем, 1% раствор) для лечения дер-матофитии стоп [22]. Луликоназол (LUL) является R-энантиомером и обладает более сильным противогрибковым действием, чем ланоконазол, который представляет собой рацемическую смесь [23]. Лули-коназол обладает уникальной структурой, где имида-зольный фрагмент включен в структуру дитиоацетата кетена, и высоким сродством к кератину; в форме 1% крема одобрен в Японии с 2005 г. для лечения дерма-томикозов [24], FDA с 2013 г. - для лечения дермато-фитии стоп, паховой эпидермофитии и трихофитии; назначается в течение 1 недели, что выгодно отличает его от аналогов [25].
По данным двойного слепого многоцентрового рандомизированного исследования III фазы, на фоне применения луликоназола в виде 5% раствора ежедневно в течение 48 недель для лечения онихомикоза (DLSO, вовлечение 20-50% пластины) была доказана статистически значимая эффективность препарата по показателям клинического и микологического излечения (14,9 и 45,4%) по сравнению с группой контроля (5,1 и 31,2%) (p=0,012; p=0,026) [26].
Минимальная ингибирующая концентрация, способная остановить рост 90% штаммов in vitro (MIC90), и минимальная фунгицидная концентрация (MFC) лу-ликоназола в отношении T. rubrum и T. mentagrophytes составляет 0,00098 и 0,0078 мкг/мл, что соответствует наиболее выраженной антифунгальной активности среди продаваемых в настоящее противогрибковых препаратов [27]. В исследовании 2019 г. на образцах ногтей (n=257) с подтверждением диагноза онихоми-коза методом PCR-RFLP (n=180; 70,03%) была продемонстрирована высокая активность люликоназола и ланоконазола в отношении всех изолятов (NDM
- 51,1%, дрожжи - 35%, DM - 10,6%) - MIC 0,0154 и 0,0309 мкг/мл, отдельно для дерматомицетов - MIC в диапазоне от 0,016 до 0,032 и от 0,063 до 1 мкг/мл соответственно [28]. Кроме того, люликоназол и ланоконазол высокоактивны в отношении Aspergillus spp.: MIC
- 0,009 мкг/мл (0,004-0,062) и 0,02 мкг/мл (0,004-0,125) и C. albicans: MIC - 0,031-0,25 и 0,063-0,25 мкг/мл (для тербинафина - 2-64 мкг/мл, бифоназола - 0,5-4 мкг/мл, флуконазола - 0,38 мкг/мл, итраконазола - 0,5 мкг/мл) [29].
Производное имидазола - эконазол доступен в РФ в виде 1% крема, 1% раствора, 1% порошка для наружного применения по показаниям: грибковые поражения кожи и волосистой части головы, разноцветный лишай, эритразма. При этом в литературе представле-
ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНСКОЙ МИКОЛОГИИ. 2019. Т.21. №4
ны данные II-III фазы клинических исследований лака эконазола: добавление 2-н-нонил-1,3-диоксолана усиливает проникновение эконазола в ногтевую пластину в 200 раз при двукратном ежедневном нанесении лака в течение 14 дней по сравнению с группой контроля (р=0,008) [30].
В декабре 2018 г. группа исследователей из Испании объявила о достижении первичной (излечение) и вторичных конечных точек двойного слепого, многоцентрового, рандомизированного исследования III фазы по оценке эффективности 10% раствора для ногтей с тербинафином (P-3058), официальное объявление результатов запланировано на конец 2019 г. [31].
Для лечения онихомикоза, вызванного T. rubrum / T. mentagrophytes, в 2014 г. FDA одобрило 5% раствор таваборол - боросодержащее средство, которое ин-гибирует лейцил-тРНК-синтетазу - фермент грибов, необходимый для синтеза белка и для катализа АТФ-зависимого лигирования L-лейцина в тРНК, что приводит к прекращению роста клеток и их гибели, устраняя инфекцию [32].
Среди противогрибковых препаратов для наружного применения с заявленными показаниями «Грибковые инфекции ногтей (онихомикозы)», официально разрешенных к медицинскому применению в РФ, можно выделить следующие (МНН, лекарственная форма, по данным Инструкции по медицинскому применению): аморолфин - лак для ногтей; бифоназол + мочевина - мазь для наружного применения; нафти-фин - крем и 1% раствор для наружного применения, циклопирокс - лак для ногтей.
Согласно Рекомендациям по лечению онихоми-коза Британской ассоциации дерматологов (British Association of Dermatologists), при поверхностной или дистальной клинической форме онихомикоза у взрослых следует использовать аморолфин или тиоконазол, циклопирокс - у больных с противопоказаниями к си-
стемной терапии [33].
Тиоканозол, одобренный для медицинского использования еще в 1982 г., в виде 28% раствора для ногтей содержит ундециленовую кислоту, однако в литературе описаны случаи развития контактного дерматита на фоне данной терапии [34].
Увеличения проницаемости лекарственных средств стараются достичь посредством создания новых лекарственных форм: диспергирование в липосомы тер-бинафина в составе лака для ногтей [35], доставка в виде наноэмульсии и трансферсом (TDT 067) [36, 37]; физическими (ионтофорез) и механическими методами (фенестрация, технология «мезосреза») [38, 39].
В литературе описаны и специальные вещества, повышающие проницаемость ex vivo и активность препаратов (penetration enhancer): гидрогель кетоконазо-ла на основе микроэмульсии с маслом черного тмина [40], выделение 5% папаина (фермент эндопептидазы) для оптимизации формулы циклопирокса [41], включение тиогликолевой кислоты и мочевины в составы гидрохлорида аморфолина [42].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ключевой шаг к достижению эффективности лечения - точная диагностика онихомикоза, основанная на оценке клинической картины и микологического исследования. Назначение наружной терапии позволяет избежать проблем, ассоциированных с развитием нежелательных побочных реакций из-за поступления препарата в системный кровоток; снизить риск межлекарственного взаимодействия; создавать на поверхности ногтя достаточные фунгицидные концентрации препарата. Совершенствование знаний и навыков путем обучения, ознакомление и овладение новыми технологиями диагностики и лечения являются залогом профессионализма для оказания квалифицированной медицинской помощи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tolstrup J., Jemec G.B., Hare R.K., et al. Diagnosing and treating of onychomycosis. Ugeskr Laeger. 2018; 180 (20). PMID:29761779
2. Wollina U., Nenoff P., Haroske G., Haenssle H.A. The diagnosis and treatment of nail disorders. Dtsch. Arz-tebl. Int. 2016; 113 (29-30): 509-18. doi.org/10.3238/arztebl.2016.0509
3. ГерасимчукЕ.В. Целесообразность коррекции микробиоценоза кишечника при комплексной терапии больных микозами в амбулаторных условиях. Клиническая дерматология и венерология. 2008; 6 (2): 51-54. [Gerasimchuk E.V. Advisability of correction of the gut microbiocenosis in a complex therapy of outpatients with mycoses. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2008; 6 (2): 51-54 (In Russ)].
4. Gupta A.K., Carviel J., ShearN.H. Onychomycosis and chronic fungal disease: exploiting a commensal dis-guise to stage a covert invasion. J. Cutan. Med. Surg. 2018; 22 (3): 318-322. doi.org/10.1177/1203475417745827
5. Герасимчук Е.В. Микооптикфейс - современный диагностический алгоритм. Медицина и высокие технологии. 2017; 1: 22-24. [Gerasimchuk E.V. Mycoopticface - up-to-date diagnostic algorithm. Medicine and high technology. 2017; 1: 22-24 (In Russ)].
6. Hafirassou A.Z., Valero C., Gassem N., et al. Usefulness of techniques based on real time PCR for the iden-tification of onychomycosis-causing species. Mycoses. 2017; 60 (10): 638-644. doi.org/10.1111/myc.12629
7. Hongcharu W., Dwyer P., Gonzalez S., Anderson R.R. Confirmation of onychomycosis by in vivo confocal microscopy. J. Am. Acad. Dermatol. 2000; 42 (2 Pt 1): 214-6. doi.org/10.1016/S0190-9622(00)90128-2
8. Olsen J., Linds0 Andersen P., Themstrup L., et al. Optical coherence tomography of onychomycosis: pro-posed terminology and a suggestion of practical usage. Arch. Dermatol. Res. 2019. doi.org/10.1007/s00403-019-01989-8
9. Rothmund G., Sattler E.C., Kaestle R., et al. Confocal laser scanning microscopy as a new valuable tool in the diagnosis of onychomycosis - comparison of six diagnostic methods. Mycoses. 2013; 56: 47-55. doi.org/10.1111/j.1439-0507.2012.02198.x
10. Miura Y., Takehara K., Nakagami G., et al. Screening for tinea unguium by thermography in older adults with subungual hyperkeratosis. Geriatr. Gerontol. Int. 2015; 15 (8): 991-6. doi.org/10.1111/ggi.12380
11. Arrese J.E., Pitrard-Franchimont C., Greimers R., et al. Fungi in onychomycosis: a study by immuno-histochemistry and dual flow cytometry. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 1995; 4: 123-30.doi.org/10.1111/j.1468-3083.1995.tb00305.x
12. Kaya T.I., Eskandari G., Guvenc U., et al. CD4+CD25+ Treg cells in patients with toenail onychomycosis. Arch. Dermatol. Res. 2009; 301 (10): 725-9. doi.org/10.1007/s00403-009-0941-y
13. Méhul B., de Coi N., Grundt P., et al. Detection of Trichophyton rubrum and Trichophyton interdigitale in onychomycosis using monoclonal antibodies against Sub6 (Tri r 2). Mycoses. 2019; 62 (1): 32-40.doi.org/10.1111/myc.12843
14. Erhard M., Hipler U.C., Burmester A., et al. Identification of dermatophyte species causing onychomycosis and tinea pedis by MALDI-TOF mass spectrometry. Exp. Dermatol. 2008; 17 (4): 356-61. doi.org/10.1111/j.1600-0625.2007.00649.x
15. De Bruyne S., Speeckaert R., Boelens J., et al. Infrared spectroscopy as a novel tool to diagnose ony-chomycosis. Br. J. Dermatol. 2019; 180 (3): 637-646. doi.org/10.1111/bjd.17199
16. Герасимчук Е.В., Герасимчук М.Ю. Новые подходы к решению полипрофессиональных проблем в клинической медицине. Вестник последипломного медицинского образования. 2017; 1: 9-13. [Gerasim-chuk E.V., Gerasimchuk M.Y. New approaches to polyprofessional problems in clinical medicine. Journal of postgraduate medical education. 2017; 1: 9-13 (In Russ)].
17. Wang J., Wiznia L.E., Rieder E.A. Patient-reported outcomes in onychomycosis: a review of psychometri-cally evaluated instruments in assessing treatment effectiveness. Skin Appendage Disord. 2017; 3 (3):144-155. doi.org/10.1159/000469666
18. Герасимчук М.Ю. Особенности депрессии у больных с разными хронотипами. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017; 72 (6): 435-441. [Gerasimchuk M.Y. Characteristics of depression in pa-tients with different chronotypes. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2017; 72 (6): 435-441 (In Russ)]. doi.org/10.15690/vramn881
19. https://healthproducts.canada.ca/dpd-bdpp/dispatch-repartition.do
20. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshot-jublia-efinaconazole
21. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/pips/EMEA-001627-PIP01-14/pip_001300.jsp&mid=WC0b01ac058001d129
22. Tanuma H., Tanuma M., Abe M., Kume H. Usefulness of lanoconazole (Astat) cream in the treatment of hyperkeratotic type tinea pedis. Comparative study of monotherapy and combination therapy with 10% urea ointment (Pastaron). Mycoses. 2001; 44 (5): 181-90. doi.org/10.1046/j.0933-7407.2001.00607.x
23. Khanna D., Bharti S. Luliconazole for the treatment of fungal infections: an evidence-based review. Core Evid. 2014; 9: 113-24. doi.org/10.2147/CE.S49629
24. Kawai M. Characteristics and efficacy of two topical therapeutic agents for onychomycosis. Med. Mycol. J. 2019; 60 (3): 71-74. doi.org/10.3314/mmj.19.006
25. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204153s000lbl.pdf
26. Watanabe S., Kishida H., Okubo A. Efficacy and safety of luliconazole 5% nail solution for the treatment of onychomycosis: A multicenter, double-blind, randomized phase III study. J. Dermatol. 2017; 44 (7): 753-759. doi.org/10.1111/1346-8138.13816
27. Maeda J., Nanjoh Y., Koga H., et al. In vitro antifungal activity of luliconazole against Trichophyton spp. Med. Mycol. J. 2016; 57: J1-J6 (In Japanese). doi.org/10.3314/mmj.57.J1
28. Haghani I., Shams-Ghahfarokhi M., Dalimi Asl A., et al. Molecular identification and antifungal suscepti-bility of clinical fungal isolates from onychomycosis (uncommon and emerging species). Mycoses. 2019; 62 (2): 128-143. doi.org/10.1111/myc.12854
29. Baghi N., Shokohi T., Badali H., et al. In vitro activity of new azoles luliconazole and lanoconazole com-pared with ten other antifungal drugs against clinical dermatophyte isolates. Med Mycol. 2016; 54 (7): 757-63. doi.org/10.1093/mmy/myw016
30. Hui X., Chan T.C., Barbadillo S., et al. Enhanced econazole penetration into human nail by 2-n-nonyl-1,3-dioxolane. J. Pharm. Sci. 2003; 92 (1): 142-8. doi.org/10.1002/jps.10291
31. https://www.almirall.com/documents/10876/3973413/190225_FY+Results_ENG.pdf/5173a49d-f8c5-4ed4-be02-8caabd4d87ea
32. http://www. accessdatafda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails
33. Ameen M., Lear J.T., Madan V., et al. British Association of Dermatologists' guidelined for the manage-ment of onychomycosis 2014. Br J Dermatol. 2014; 171(5): 937-58. doi.org/10.1111/bjd.13358
34. Ochando-Ibernón G., Schneller-Pavelescu L., Vergara de Caso E.F., Silvestre-Salvador J.F. Allergic con-tact dermatitis caused by undecylenic acid in an antifungal nail solution. Contact Dermatitis. 2019; 80 (5): 313-314. doi.org/10.1111/cod.13195
35. Shah V.H., Jobanputra A. Enhanced ungual permeation of terbinafine HCl delivered through liposome-loaded nail lacquer formulation optimized by QbD approach. AAPS PharmSciTech. 2018; 19 (1): 213-224.doi.org/10.1208/s12249-017-0831-0
36. Sinha P., Srivastava S., Mishra N. Development, optimization and characterization of a novel tea tree oil nanogel using response surface methodology. Drug Dev. Ind. Pharm. 2016; 42 (9): 1434-45.doi.org/10.3109/03639045.2016.1141931
37. Sigurgeirsson B., Ghannoum M. Therapeutic potential of TDT 067 (terbinafine in transfersome): a carrier-based dosage form of terbinafine for onychomycosis. Expert Opin. Invest. Drugs. 2012; 21 (10): 1549-62.doi.org/10.1517/13543784.2012.711315
38. Kushwaha A., Shivakumar H.N., Murthy S.N. Iontophoresis for drug delivery into the nail apparatus: Ex-ploring hyponychium as the site of delivery. Drug Dev. Ind. Pharm. 2016; 42 (10): 1678-82. doi: 10.3109/03639045.2016.1165690.
39. Cordoba Díaz D., Losa Iglesias M.E., Becerro de Bengoa Vallejo R., Cordoba Diaz M. Transungual delivery of ciclopirox is increased 3-4-fold by mechanical fenestration of human nail plate in an in vitro model. Pharmaceutics. 2019; 11 (1). pii: E29. doi.org/10.3390/pharmaceutics11010029
40. Amra K., Momin M. Formulation evaluation of ketoconazole microemulsion-loaded hydrogel with nigella oil as a penetration enhancer. J. Cosmet. Dermatol. 2019. doi.org/10.1111/jocd.12945
41. Khattab A., Shalaby S. Optimized ciclopirox-based eudragit RLPO nail lacquer: effect of endopeptidase enzyme as permeation enhancer on transungual drug delivery and efficiency against onychomycosis. AAPS PharmSciTech. 2018; 19 (3): 1048-1060. doi.org/10.1208/s12249-017-0917-8
42. Sveikauskaité I., Pockevicius A., Briedis V. Potential of chemical and physical enhancers for transungual delivery of amorolfine hydrochloride. Materials (Basel). 2019; 12 (7). pii: E1028. doi.org/10.3390/ma12071028
Поступила в редакцию журнала 18.10.2019
Рецензент: К.И. Разнатовский .
