Основная клинико-лабораторная и генетическая характеристика пациентов с муковисцидозом, проживающих на территории Пермского края, других регионов Приволжского федерального округа и Центрального федерального округа России Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616-036.17

DOI: 10.17816 /pmj37148-62

ОСНОВНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С МУКОВИСЦИДОЗОМ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ ПЕРМСКОГО КРАЯ, ДРУГИХ РЕГИОНОВ ПРИВОЛЖСКОГО ФЕДЕРАЛЬНОГО ОКРУГА И ЦЕНТРАЛЬНОГО ФЕДЕРАЛЬНОГО ОКРУГА РОССИИ

В.В. Шадрина'*, Е.И. Кондратьева2, Е.Г. Фурман1, EJI.Амелина3, МЛ. Старинова1, А.В. Черняк1, В. С. Шелудько', А.Ю. Воронцова2, СЛ. Красовский3, Г.В.Байкова5, А.В.Борисов1, ИЛ. Булатове?, ЕЛ.Васильева1, О.И.Голубцова1, ТЛ.Губарева1, АЛ.Дьячкова1, М.В.Ерзутова1, Д.В.Кадырова1, JI.C. Козырева1, О.В.Кондратенко1, ТЛ.Кочергина1, А.Е.Лаврова1, Е.В. Осипова1, ИИ. Павлов1, О.Г. Пятеркиш5, М.Г. Рыбалкиш?, Т.В. Симонова1, О.И. Симонова4, МЛ. Скачкова1, О.И. Стародубке5, Н.В. Трясцына1, В.Б.Яковлева1, Н.В. Петрове?, ЮЛ. Мелъяновская2, А.Э. Зодъбинова?, ТЛ. АдяН1

'Пермский государственный медицинский университет имени академика Е А Вагнера, 2Медико-генетический научный центр Российской академии наук, г. Москва, 3Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, г. Москва, 4Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей, г. Москва, 5Региональные центры муковисцидоза, Россия

© Шадрина В.В., Кондратьева Е.И., Фурман Е.Г, Амелина ЕЛ., Старинова МЛ, Черняк АВ, Шелудько В.С., Ворон-кова АЮ, Красовский СА, Байкова Г.В, Борисов АВ, Булатова ИА, Васильева ЕА, Голубцова О.И, Губарева ТА, Дьяч-кова АА, Ерзутова М.В, Кадырова Д.В, Козырева JI.C, Кондратенко О.В, Кочергина ТА, Лаврова АЕ, Осипова Е.В, Павлов П.И, Пятеркина О.Г, Рыбалкина М.Г, Симанова Т.В, Симонова О.И, Скачкова МА, Стародубцева О.И., Трясцына Н.В, Яковлева В.Б, Петрова Н.В, Мелъяновская ЮЛ, Зодьбинова АЭ, Адян ТА, 2020 тел.+7 (342) 221-86-15 e-mail: verashadrina@mail.ru

[Шадрина В.В. ("контактное лицо) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии; Кондратьева Е.И. - доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-кли-ническим отделом муковисцидоза; Фурман Е.Г. - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской и госпитальной педиатрии, член-корреспондент РАН; Амелина E.JI. - кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией муковисцидоза; Старинова МА - научный сотрудник, менеджер национального регистра по муковисцидозу; Черняк АВ. - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией функциональных и ультразвуковых методов исследования; Шелудько В.С. - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник ЦНИЛ; Воронкова АЮ. - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-кли-нического отдела муковисцидоза, врач высшей категории, врач-педиатр отделения муковисцидоза Московского

областного консультативно-диагностического центра для детей; Красовский СА - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории муковисцидоза; Байкова Г.В. - кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии с курсом ИДПО Башкирского государственного медицинского университета; Борисов А.В. -врач-пульмонолог Областной больницы им. Середавина, г. Самара; Бойченко ЕА - врач-педиатр инфекционного отделения Самарской областной детской клинической больницы им. Н.Н. Ивановой; Булатова ИА - врач-пульмонолог Областной клинической больницы № 1, г. Тюмень; Васильева Е.А. - руководитель Самарского областного центра по лечению муковисцидоза Самарской городской детской клинической больницы № 1 им. Н.Н. Ивановой; Голубцова О.И. - кандидат медицинских наук, заведующая отделением пульмонологии и аллергологии Республиканской детской клинической больницы, г. Чебоксары; Губарева ТА - врач-пульмонолог Ульяновской областной детской клинической больницы; Дьячкова АА - кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсами физиотерапии, лечебной физкультуры Национального исследовательского Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева, г. Саранск; Кадырова Д.В. - врач-пуль-монолог детской республиканской клинической больницы, г. Казань; Козырева Л.С. - кандидат медицинских наук, врач-пульмонолог Республиканской клинической больницы имени Г.Г. Куватова, г. Уфа; Кондратенко О.В. -кандидат медицинских наук, врач-бактериолог, доцент кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии Самарского государственного медицинского университета; Козлов А.В. - ассистент кафедры фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой Самарского государственного медицинского университета; Кочергина ТА - заведующая консультативно-диагностическим отделением Первой республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, г. Ижевск; Лаврова АЕ. - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, заведующая вторым педиатрическим отделением Приволжского исследовательского медицинского университета, г. Нижний Новгород; Ерзутова М.В. - кандидат медицинских наук, научный сотрудник, врач-педиатр второго педиатрического отделения Приволжского исследовательского медицинского университета, г. Нижний Новгород; Осипова Е.В. - кандидат медицинских наук, заведующая медико-генетической консультацией Первой республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, главный генетик Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, г. Ижевск; Стародубцева О.И. - кандидат медицинских наук, заведующая пульмонологическим отделением Первой республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, главный пульмонолог Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, г. Ижевск; Муралёва Н.П. - врач-педиатр пульмонологического отделения Республиканской детской клинической больницы Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, г. Ижевск; Гоголева Е.В. - врач-педиатр пульмонологического отделения Республиканской детской клинической больницы Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, г. Ижевск; Павлов П.И. -главный внештатный пульмонолог Республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, г. Ижевск; Пятеркина О.Г. - заведующая поликлиникой № 1 детской республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан, г. Казань; Симанова Т.В. -кандидат медицинских наук, руководитель Республиканского центра муковисцидоза, заведующая пульмонологическим отделением Республиканской детской клинической больницы Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, г. Ижевск; Симонова О.И. - доктор медицинских наук, заведующая отделением пульмонологии; Скачкова М.А. - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии Оренбургского государственного медицинского университета; Рыбалкина М.Г. - ассистент кафедры госпитальной педиатрии Оренбургского государственного медицинского университета; Трясцына Н.В. -врач-пульмонолог Областной клинической больницы № 1, г. Тюмень; Яковлева В.Б. - врач-пульмонолог Областной больницы им. Середавина, г. Самара; Петрова Н.В. - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии; Мельяновская Ю.Л. - научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза; Зодьбинова АЭ. - научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза; Адян ТА - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории ДНК-диаг-ностики, доцент кафедры молекулярной и клеточной генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, г. Москва].

BASIC CLINICOLABORATORY AND GENETIC CHARACTERISTIC OF PATIENTS WITH MUCOVISCIDOSIS LIVING IN PERM KRAI, OTHER REGIONS OF PRIVOLZHSKY FEDERAL DISTRICT AND CENTRAL FEDERAL DISTRICT OF RUSSIA

V.V. Shadrina', E.I. Kondmtievd, E.G. Furmari, E.L. Amelina3, MA. Stariwvci, A.V. Cbernyatf, V.S. Sheludko',AYu. Voronkova2, SA. Krasovsky*, G.V. Baikova\ A.V. Borisotf, IA. BuUtiovcf, EA. Vasilyeva*, 0.1. Golubtsova\ TA. Gubarevtf, A A. Dyachkova?, M.V. Erzutova\

D.V. Kadyrovcf, L.S. Kozyrevct, O.V. Kondratenko5, TA. Kocbergirui5, A.E. Lavrova*,

E.V. Osipova\ P.I. Pavlov1, O.G. Pyaterkina1, M.G. RybaMnd, T.V. Simanovd, 0.1. Simonova4, MA. Skacbkova?, 0.1. Starodubtsevcf, N.V. Tryastsyna1, V.B. Yakovleva1, N.V. Petrovrf, Yu.L. MelyanovskayaA.E. Zodbinovcf, TA. Adyati

'EA Vagner Perm State Medical University, 2Research Center for Medical Genetics, Moscow, 3Research Institute for Pulmonology, FMBA, Moscow, National Medical Research Center of Children's Health, Moscow, Regional Centers of Mucoviscidosis, Russian Federation

Цель. Проведен сравнительный анализ клинико-эпидемиологических характеристик муковисцидоза и объема терапии у пациентов, проживающих на территории Пермского края, с аналогичными данными пациентов других регионов Приволжского федерального округа и Центрального федерального округа России. Внедрение в России проекта «Национальный регистр больных муковисцидозом» открыло широчайшие перспективы для сравнительного анализа и обобщения клинико-эпидемиологических данных по всей России, федеральных округов, регионов и отдельных территорий. Данные регистра позволяют обобщать опыт наблюдения и ведения больных в центрах муковисцидоза.

Материалы и методы. По Регистру пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации за 2017 г. проанализированы данные 1576 больных: 930 (59,0 %) пациентов наблюдались в Центральном федеральном округе, 600 (38,1 %) - в Приволжском федеральном округе, 46 (2,9 %) - в Пермском крае. Результаты. У больных муковисцидозом в Приволжском федеральном округе и Пермском крае отмечено большое разнообразие вариантов гена CFTR, связанное как с наличием автохтонных и относительно замкнутых этнических групп, так и с миграцией населения. Выявлена высокая аллельная частота варианта Е92К у пациентов в Чувашской республике (55,3 %). Группа пациентов из Пермского края, вошедших в регистр 2017 г., имела низкий средний возраст, самый низкий возраст установления диагноза. Выводы. Юшнико-эпидемиологические исследования по данным регистра пациентов с муковисцидозом позволили выявить некоторые особенности, что может иметь значение для практического здравоохранения. Исследования должны быть продолжены. Ключевые слова. Муковисцидоз, эпидемиология, полиморфизм генов

Aim. The project "National Register of Patients with Mucoviscidosis" (MV), introduced in Russia, opened the widest perspectives for comparative analysis and summarizing of clinico-epidemiological data all over Russia, federal districts, regions and separate territories. The register data permit to generalize the experience of observation and management of MV patients in centers.

Comparative analysis of the clinico-epidemiological characteristics of MV and volume of therapy in patients living in Perm Krai (PK) with the other regions of Privolzhsky Federal District (PFD) and Central Federal District (CFD) of Russia was carried out.

Materials and methods. According to the "Register of MV Patients in the Russian Federation" for 2017, the data of 1576 patients with MV were analyzed: 930 (59.0 %) patients were observed in CFD, 600 (38.1 %) in PFD, 46 (2.9) - in PK.

Results. Among MV patients in PFD and PK, there was noted a great variety of variants of the gene CFTR, associated with both the presence of autochthonic and relatively closed ethnic groups and migration of the population. A high allele frequency of the variant E92K was revealed in patients of Chuvash Republic (55.3 %)■ A group of patients from PK, registered in 2017, had a low mean age, the lowest age of making a diagnosis. Conclusions. Clinico-epidemiological studies, according to the data of MV patients register, permitted to detect some peculiar features that can be significant for practical healthcare. Further studies on MV patients register should be continued.

Keywords. Mucoviscidosis, epidemiology, gene polymorphism.

В последнее время благодаря ранней диагностике муковисцидоза (МВ), регулярному мониторингу состояния и комплексному лечению заболевания значительно увеличилась продолжительность жизни пациентов. Однако это заболевание остается прогрессирующим, приводит к инвалидиза-ции и смерти пациентов. В ряде стран ведутся регистры больных, что помогает понять региональные особенности заболевания и определить тактику наиболее эффективного лечения [12]. Проект «Российский регистр больных МВ» начат в 2011 г. [4]. С каждым годом регистр обновляется и совершенствуется, в проект вовлекается все больше регионов. Сравнение генетических, клинико-функциональных данных, объема терапии пациентов, проживающих в различных регионах России, позволяет решить ряд проблем, возникающих при формировании единой программы наблюдения за пациентами с МВ в России, а также при формировании региональных программ [2].

В Пермском крае (ПК) в 2004 г. на базе Краевой детской больницы при поддержке Федерального центра МВ был организован Региональный центр МВ (приказ УЗ Пермской области №510 от 14.12.2004 г.) [5]. В 2012 г. была создана амбулаторная служба, что позволяет при соблюдении необходи-

мых эпидемиологических условий ежеквартально проводить обследование и коррекцию лечения больных В стационар пациентов направляют только по строгим показаниям [6]. Специалисты центра МВ ПК тесно сотрудничают со специалистами ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» и ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России и являются экспертами национального консенсуса.

Цель исследования - провести сравнительный анализ клинико-лабораторных, генетических характеристик муковисцидоза и объема терапии у пациентов, проживающих на территории Пермского края, с аналогичными данными больных других регионов Приволжского федерального округа и Центрального федерального округа России.

Материалы и методы исследования

Проведен сравнительный анализ характеристики пациентов (п = 46) с МВ, проживающих на территории Пермского края (ПК), Приволжского федерального округа (п = 600), без учета пациентов с МВ Пермского края (ПФО без ПК) и пациентов (п = 930) Центрального федерального округа (ЦФО) (табл. 1). Анализ проводился на основании данных Регистра пациентов с МВ в Российской Федерации за 2017 г. [8] по

Примечание:

* - представлены только пациенты, которые посещали клинику в течение года; ** - пациенты с установленным диагнозом МВ, которые не были на приеме в течение года, но, как известно, живы в этом году.

Таблица 1

Количество пациентов из регионов ПФО и ЦФО, вошедших в Национальный регистр больных МВ в РФ в 2017 г.

№ п/п Регион Количество пациентов, обратившихся в 2017 г.* Количество пациентов в регионе** Охват в 2017 г., доля от всех пациентов, зарегистрированных в регионе, %

1 Республика Татарстан 109 123 88,6

2 Самарская область 105 109 96,3

3 Нижегородская область 90 109 82,6

4 Республика Башкортостан 78 84 92,8

5 Оренбургская область 61 69 88,4

6 Чувашская Республика 50 57 87,7

7 Пермский край 46 58 79,3

8 Удмуртская Республика 30 43 69,8

9 Ульяновская область 24 24 100

10 Саратовская область 15 Нет данных Нет данных

11 Республика Мордовия 14 17 82,3

12 Кировская область 11 Нет данных Нет данных

13 Пензенская область 9 Нет данных Нет данных

14 Республика Марий Эл 4 Нет данных Нет данных

Всего (ПФО) 646 Нет данных Нет данных

ПФО без ПК 600 Нет данных Нет данных

ЦФО 930 970 95,9

клинико-инструментальным и лабораторным критериям согласно требованиям Европейского регистра больных МВ [22].

Включение пациентов в исследование осуществлялось в соответствии с критериями включения в Европейский регистр пациентов с МВ: подтвержденный диагноз МВ (согласно европейским стандартам), обращение в клинику пациента в течение 2017 г. и добровольное согласие родителей или пациента на участие в регистре (проект «Регистр больных муковисцидозом Российской Федерации» одобрен комитетом по этике

ФГБНУ МГНЦ 20 декабря 2012 г.; председатель - профессор Л.Ф. Курило).

Десять регионов ПФО из 14 регионов РФ участвовали в формировании Национального регистра пациентов с МВ (см. табл. 1). В регистре из Республики Марий Эл, Кировской области, Пензенской области, Саратовской области представлены только пациенты, наблюдавшиеся в ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России и ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федера-

ции. Проанализированы клинические данные: результаты микробиологического исследования мокроты, осложнения MB и терапия.

Оценивали варианты гена CFTR согласно Национальному консенсусу «Муковисци-доз, определение, диагностические критерии, терапия» [6], данным веб-сайтов базы МГНЦ по генетике [3], базы CFTR1 [13], базы CFTR2 [11], Exome Aggregation Consortium [10], Genome Aggregation Database [17], Exome Variant Server [15], 1000 Genomes Project [9], dbSNP [18], dbVar [18], OMIM [19], Human Gene Mutation Database [21], Clin Var [20], Human Genome Variation Society [16], DECIPHER [14]. Считали генотип «тяжелым» при наличии двух вариантов I-ÏÏI класса, «мягким» - при наличии одного или двух вариантов IV-V классов в гене CFTR [11].

Статистическая обработка проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica и приложения MS Excel. Для оценки использовали доверительный (95 %) интервал для медианы Me (x-xk). При сравнении групп между собой (в рамках двух групп) рассчитывали критерий Манна - Уитни (U) (р < 0,0167 = 0,05/3 - с поправкой Бонфер-рони для трех сравнений) или критерий Краскела - Уоллиса (Н) при сравнении трех групп между собой (р < 0,05).

Результаты и их обсуждение

Всего проанализированы данные 1576 пациентов с MB, из них 51,1% мужчин и 48,9 % - женщин. В 2017 г. 930 (59,0 %) пациентов наблюдались в ЦФО, 600 (38,1 %) -в ПФО, 46 (2,9 %) - в ПК В 2017 г. самый высокий охват контролем состояния пациентов с MB (см. табл. 1) был в ЦФО (95,9 %). В ПК он составил 79,3 %.

Средний возраст вошедших в регистр пациентов с MB в ПК составил 9,4 г. (6,7-13,7),

что достоверно ниже, чем в ЦФО - 10,7 г. (9,9-11,5) и в ПФО - 10,5 г. (9,7 ± 11,7) (Я= 117,5;р < 0,002).

Возраст установления диагноза МВ в ПК составил 0,2 г. (0,2-0,5), что происходит достоверно раньше, чем в ПФО без ПК - 0,6 г. (0,5-0,7) и в ЦФО - 0,5 г. (0,4-0,6) (Я=45,8; р < 0,001). Количество пациентов, выявленных при скрининге на МВ, в ПК было 56,5 %, что несколько выше, чем в группах больных из ПФО без ПК и ЦФО.

Неонатальный скрининг проводился почти у половины пациентов - у 731 (46,3 %), из них положительным он оказался у 685 (93,7%). В каждой группе были пациенты с ложноотрицательным скринингом - от 3,7 до 7,2 % (табл. 2). Мекониевый илеус в анамнезе отмечался у 122 (7,8%) пациентов во всех группах, с преобладанием больных ЦФО -73 (7,8 %) случая. Всего 99 (6,4 %) пациентам с мекониальным илеусом потребовалось хирургическое лечение (см. табл. 2).

Исследование вариантов гена СУ73? было проведено у 1446 (91,7%) пациентов. ВПК генетическое обследование осуществлено всем пациентам, вошедшим в исследование (табл. 3). Обращала на себя внимание высокая частота выявления обоих патогенных вариантов СРТК в группе пациентов из ЦФО - в 91,5 % случаев.

Отмечено большое разнообразие патогенных вариантов в гене СРТК у обследованных. Во всех трех группах самым частым патогенным вариантом был Р508с1е1. Аллельная частота его составила у пациентов из ПК 47,8 %, а у пациентов с МВ, наблюдавшихся в ЦФО, - 53,5 %. Частота вариантов гена СРТЯ в ПФО в порядке убывания представлена в табл. 4. Всего выявлено 54 патогенных варианта, и 26 из них неоднократно.

Примечание:

* - от общего числа живых больных в округе (крае);

** - от числа больных, прошедших неонатальный скрининг при известном результате.

Таблица 3

Генетическое обследование пациентов с МВ

Таблица 2

Основные показатели, отражающие организацию помощи больным и течение МВ

Показатель ПК ПФО без ПК ЦФО Р

Общее число 46 611 948

живы, п (%) 46 (100,0) 600 (98,2) 930 (98,1) -

умерли, п (%) 0 11(1,8)* 18(1,9)* -

Самый старший возраст пациентов, лет 47,9 47,3 45,5 -

Доля пациентов >18 лет, п (%) 6(13,0)* 162 (27,0) * 261 (28,1) * <0,001

Мекониевый илеус: оперирован, п (%) 1(2,2)* 25(4,1)* 73(7,8)* 0,912

не оперирован, п (%) 0 10(1,7)* 13(1,4)*

Прошли неонатальный скрининг, п (%): 27 (58,7)* 261 (43,5) * 443 (47,6) * 0,959

положительный 26(96,3)" 248(95,0)" 411(92,8)"

негативный 1(3,7)" 13(5,0)" 32(7,2)"

Показатель ПК ПФО без ПК ЦФО

абс. % абс. % абс. %

Охват генетическим исследованием 46 100 511 85,2 889 95,6

Выявлено патогенных вариантов: 2 38 82,6 347 67,9 813 91,5

1 3 6,5 129 25,2 65 7,3

оба не выявлены 5 10,9 35 6,8 11 1,2

В508М/Р508М 12 26,1 144 28,2 263 29,6

Р508М/не -Р508М 20 43,5 232 45,4 426 47,9

не - Р508М/не - Р508йе1 14 30,4 135 26,4 200 22,5

Р508(1е1, аллельная частота 44 47,8 519 50,8 952 53,54

Оба варианта гена СРТЯ определены у 69,0 % от числа тех, кому проводилось генетическое исследование, один - у 23,8 %, ни одного генетического варианта не удалось выявить у 7,2 % пациентов.

При анализе наиболее частых вариантов СР7К выявлено, что Е92К у больных МВ в ПФО встречалась с высокой аллельной частотой - 8,7 %, причем в Чувашской республике частота Е92К составила 55,3 % и встречалась чаще, чем Р508с1е1. Меньшая, но достаточно высокая частота Е92К была отмечена

в регионах, находившихся рядом с Чувашской Республикой: в Республике Марий Эл, Удмуртской Республике, Самарской и Ульяновской областях, Республике Татарстан и др. (табл. 5).

Большее количество пациентов с «тяжелыми» вариантами СРШ наблюдалось в ЦФО -645 (69,3 %), с «мягкими» - в ПК - 11 (23,9 %) (табл. 6).

При оценке нутритивного статуса данные индекса массы тела (ИМТ) у детей в различных группах существенно не отличались.,

Таблица 4

Аллельная частота генетических вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR у пациентов с MB в ПФО *

№ п/п Название варианта по традиционной номенклатуре Название по кодирующей ДНК Название по синтезируемому белку Доля, %

1 F508del с.1521_1523с1е1СГГ p. (Phe508del) 50,44

2 Е92К c.274G>A p. (Glu92Lys) 8,69

3 CFTRdele2,3 c.54-5940_273+10250del21kb p. (Serl8Argfs"l6) 5,02

4 3849+10kbC->T C.3718-24770T No protein name 2,06

5 N1303K C.39090G p. (Asnl303Lys) 1,88

6 2143delT c.2012delT p. (Leu671") 1,70

7 1138m c.413_415dupTAC p. (Leul38dup) 1,52

8 394delTT c.262_263del7T p. (Leu88Ilefs"22) 1,16

9 G542X c.l624G>T p. (Gly542") 0,81

10 R334W C.10000T p. (Arg334Trp) 0,72

11 3272-l6T>A c.3140-l6T>A No protein name 0,63

12 S466X" C.1397C>G p. (Ser466") 0,54

13 W1282R c.3844T>C p. (Trpl282Arg) 0,45

14 l677delTA c.l545_1546delTA p. СTyr515") 0,27

15 S1196X c.3587C>G p. (Serll96") 0,27

16 1367del5 c.l243_1247delAACAA) p. (Asn415") 0,27

17 W1310X c.3929G>A p. (.Trpl310") 0,27

18 W1282X c.3846G>A p. (Trpl282") 0,18

19 2184insA (c.2052dupA) p. (Gln685Thrfs"4) 0,18

20 2789+5G>A c.2657+5G>A No protein name 0,18

21 3944delGT c.3816 3817delGT p. (Serl273Leufs"28) 0,18

22 L1335P c.4004T>C p. (Leul335Pro) 0,18

23 c.252T>A c.252T>A p. (Tyr84") 0,18

24 CFTRdup7-ll (6b-10") c. (743+1_744-l)_ (1584+1_1585-1) dup No protein name 0,18

25 R347P C.1040G>C p. (Arg347Pro) 0,18

26 G551D c.l652G>A p. (Gly551Asp) 0,18

27 Неизвестно - - 19,09

Примечание:

" - представлены генетические варианты с частотой более 0,1 %;

** - включая генетические варианты 54ббХ (если сцепление с R1070Q не исследовалось) и S466X-R1070Q.

Таблица 5

Аллельная частота варианта Е92К

Регион Аллельная частота Регион Аллельная частота

Е92К, % Е92К, %

Чувашская Республика 55,3 Саратовская область 3,3

Республика Марий Эл 12,5 Пермский край 1,1

Удмуртская Республика 10,3 Нижегородская область 0

Самарская область 7,7 Республика Мордовия 0

Ульяновская область 7Д Кировская область 0

Республика Татарстан 7,0 Пензенская область 0

Оренбургская область 5,2 Всего (ПФО) 8,7

Республика Башкорто- 3,9 ПФО без ПК 9,4

стан ЦФО 1,2

Таблица 6

Распределение генотипов пациентов с MB по тяжести фенотипических проявлений

Показатель ПК, и = 46 ПФО без ПК, п = 600 ЦФО, и = 930

абс. % абс. % абс. %

«Тяжелый» 24 52,2 218 36,3 645 69,3

«Мягкий» 11 23,9 ИЗ 18,8 166 17,8

Не уточнен 11 23,9 175 29,2 78 8,4

Не было исследования 0 0 94 15,7 41 4,4

Самые высокие показатели ИМТ у взрослых отмечены у проживающих на территории ПФО без ПК - 19,6 ± 3,3 (против 19,3 ± 2,9 -в ЦФО и 19,2 ± 2,0 - в ПК).

По данным микробиологического исследования мокроты хроническая колонизация P. aeruginosa у пациентов с MB реже встречалась в ПК (рис. 1).

В связи с низкими показателями инфи-цированности дыхательных путей P. aeruginosa у пациентов ПК в предыдущие годы в 2017 г. им были проведены микробиологические исследования мокроты в бактериологической лаборатории ГКБ № 15 им. О.М. Филатова (г. Москва). В 6 случаях выявлены штаммы P. aeruginosa, что отразилось на высоких показателях первичных высевов

P. aeruginosa в 2017 г. Пациентам была назначена терапия согласно национальному консенсусу «Муковисцидоз: определение диагностические критерии, терапия» [5] и клиническим рекомендациям «Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей» [22]. Эти данные подтверждали необходимость наличия в регионе соответствующей современным требованиям микробиологической лаборатории.

Большая часть инфицированности пациентов с MB В. cepacia выявлена в ПФО без ПК, что связано с высокими показателями в г. Самаре [23].

При оценке функции внешнего дыхания отмечен достоверно более высокий уровень (р = 0,019) ОФВ, у детей в ПК и более высо-

66,2

и„П

7,2 9,7 ГЛ 7 2 6 4 12'811'9

СО 0 0,3°'6 ^ 2,2 3.2®* 0|П

ИИ __ПшШ сзиИ

// // / -/ ^

.<0?

0 А°' / / #

/ с/ / / #

0 ПК я ПФО без ПК ■ ЦФО

#

Рис. 1. Результаты микробиологического исследования микрофлоры дыхательных путей пациентов с МВ

кий уровень (р = 0,028) ФЖЕЛ у взрослых в ЦФО (табл. 7).

Пациенты с МВ имели назальный поли-поз: от 15,2 % в ПК до 25,8 % в ЦФО. Со стороны бронхолегочной системы отмечались легочные кровотечения, аллергический брон-хопульмональный аспергиллез (АБПА), пневмоторакс (рис. 2).

Среди осложнений заболевания наблюдались электролитные нарушения - до 2,7 % у больных в ПФО без ПК и ЦФО (рис. 3), диабет - до 3,9 % в ЦФО. В единичных случаях фиксировались онкологические заболевания и амилоидоз. Цирроз печени у пациентов, наблюдавшихся в ПФО без ПК, встречался достоверно чаще (р = 0,021).

Пациенты с МВ во всех группах получали комплексное лечение, направленное на

улучшение реологии мокроты и ее эвакуации из дыхательных путей (рис. 4, а). В ПК в 2017 г. больные достоверно чаще, чем в других группах, получали бронходилататоры (р = 0,001), а также кинезитерапию.

Практически все пациенты получали заместительную ферментную терапию поджелудочной железы. Урсодезоксихолиевую кислоту (УДХК) назначали реже, особенно в ПК (73,9%). Жирорастворимые витамины реже назначали больным ЦФО - 89,6 % (рис. 4, б).

Оценка антибактериальной терапии (АБТ) показала, что ингаляционная АБТ была назначена половине пациентов, проживающих на территории ЦФО, в ПК она применялась достоверно реже, чем в других регионах (р = 0,001). Достоверно чаще внутривенная АБТ применялась у больных из ПФО

Таблица 7

Функция внешнего дыхания у пациентов с МВ, % ±2 т

Показатель

ОФВ, ФЖЕЛ

ПК

Дети, п = 1Ъ 93,6 + 9,0 94,3 + 7,8

Взрослые,

п = 2 38,4 + 26,6 56,1 +1,9

ПФО без ПК

Дети, и = 228 81,9 + 2,9 88,3 + 2,9

Взрослые, «=121 61,3 + 5,1 72,5 + 4,6

ЦФО

Дети, п = 253 83,0 + 2,4 91,2 + 2,1

Взрослые, п= 199 60,6 + 3,1 79,9 + 3,1

%

30 25 20 15 10 5 0

23.3

25,8

Назальный полипоз

0 0,7 0,6 Пневмоторакс

™ 1.5 1,5 ^ н н

Легочное кровотечение

ПФО без ПК ■ ЦФО

0

АБПА

2Д

12 10 8 6 4 2 0

И ПК

Рис. 2. Осложнения со стороны органов дыхания приМВ, %

9,8

-2,72,5

■I

3,9

6,6

(1

"0,5 0,2"

0,2

0

Электролитные нарушения

Диабет Цирроз Онкологические печени заболевания

И ПК В ПФО без ПК □ ЦФО Рис. 3. Осложнения МВ, %

Амилоидоз

без ПК (р = 0,001), рег 05 - достоверно реже в ПФО без ПК (р = 0,001) (рис. 4, в).

Пациентам с МВ во всех регионах назначали азитромицин (24,8-29,5 %). Системные стероиды редко применяли в ЦФО и в ПФО (до 6,0 %) (рис. 4, г).

В ЦФО наблюдались 3 пациента с перенесенной трансплантацией печени и 16 -после трансплантации легких. В ПФО: один с трансплантацией печени и один - с трансплантацией легких.

В Пермском крае в 2017 г. летальных исходов при МВ не было. В ПФО в 2017 г. умерли 11 человек (1,7% от числа всех пациентов) в возрасте 20,5 ± 9,8 г. Причиной смерти пациентов явилась бронхолегочная патология. Среди них было 7 пациентов

с «тяжелым» генотипом, 3-е «мягким» и один больной с неидентифицированной мутацией в компаунде с Р508йе\. В ЦФО умерли 18 (1,9%) человек в возрасте 23,5 ± 8,3 г. Среди причин смертности преобладала бронхолегочная патология - у 10 пациентов. Кроме того были отмечены причины, связанные с трансплантацией, - у 4 человек, патология печени - у одного больного и причины, не связанные с МВ, - у 3.

Выводы

Пациенты с МВ, наблюдавшиеся в ПК, в ПФО без ПК и в ЦФО, достоверно отличались по возрасту. Большинство взрослых, наблюдающихся в ПК, не были включены в исследование в связи с тем, что не прошли

Дорназа Гипертонический Бронхо- Кинези- Кислородо-альфа раствор дилататоры терапия терапия

И ПК Н ПФО без ПК □ ЦФО

120 100 80 60 40 20 0

%

35 30 25 20 15 10 5 0

97,8 96

-8-7-

_73,9_

-90—86-

100

I

-90,-3-89;6-

УДХК

Терапия ферментами ПЖ

И ПК 1 ПФО без ПК □ ЦФО

Жирорастворимые витамины

Ингаляционная АБТ Внутривенная АБТ Таблетированная АБТ И ПК В ПФО без ПК Л ЦФО

29,5

Азитромицин

И ПК

Ингаляционные Системные

стероиды стероиды

ПФО без ПК ■ ЦФО

г

Рис. 4. Терапия у пациентов с МБ, %: а - бронхолегочной системы; поджелудочной железы; в - антибактериальная; г - противовоспалительная

комплексное обследование в 2017 г. В связи с этим группа пациентов из ПК имела низкий средний возраст, самый низкий возраст установления диагноза и самый высокий процент случаев установления диагноза при неонатальном скрининге. Это свидетельствовало об эффективности неонатального скрининга, но также и о необходимости усовершенствования терапевтической службы для больных МВ в ПК

Лучшая выявляемость патогенных вариантов гена СРШ отмечена у пациентов с МВ в ЦФО, что связано с доступностью бесплатных генетических исследований в г. Москве, в том числе путем секвенирования СРТК В связи с высокой стоимостью генетических исследований в региональных лабораториях и проблемами транспортировки образцов крови пациентов в специализированные лаборатории г. Москвы, не удалось определить весь спектр патогенных вариантов гена СРТЯ у больных из ПФО в 2017 г.

Изучение патогенных вариантов гена СРШ у пациентов в ПФО было усложнено разнообразием населения - на территории ПФО проживает 21,3 % граждан страны. В состав ПФО входят 14 регионов с многонациональным населением. На территории ПФО располагается большое количество промышленных предприятий, что также способствует миграции населения.

Анализ регистра позволил выявить некоторые региональные особенности заболевания у пациентов с МВ: у них отмечено большое разнообразие патогенных вариантов в гене СРТЯ, связанное как с наличием автохтонных этнических групп, сохраняющих относительную замкнутость в силу культурных, языковых и религиозных особенностей, так и с миграцией населения, усиливающейся вследствие глобальных со-

циально-экономических процессов. Кроме того, выявлена высокая аллельная частота патогенного варианта Е92К, который составил 8,7 % в ПФО, и в основном был распространен у пациентов в Чувашской Республике: вариант Е92К встречался с аллельной частотой 55,3 %, что выше, чем аллельная частота F508del.

Благодаря анализу данных Национального регистра предыдущих лет, была отмечена низкая инфицированность P. Aeruginosa больных МВ в ПК. Но при осуществлении у больных МВ в ПК поиска патогенной микрофлоры дыхательных путей в специализированной лаборатории г. Москвы выявлены пациенты с наличием P. aeruginosa. Это свидетельствует о необходимости усовершенствования бактериологических лабораторий в регионах Однако даже при специальном обследовании пациентов не выявлена В. cepacia, а другая патогенная для больных МВ микрофлора не превышала аналогичные показатели в других группах Правильная организация амбулаторной службы, строгое соблюдение эпидемиологических мероприятий при консультировании больных в региональном центре МВ в ПК способствует контролю инфекции у пациентов и низкой частоте другой грамотрицательной микробной флоры.

При оценке функции внешнего дыхания у пациентов с МВ в ПК был отмечен высокий уровень ОФВг Вероятно, это было связано с меньшим количеством взрослых пациентов и большим количеством пациентов с «мягким» генотипом. Кроме того, возможно, повлияло меньшее число пациентов с хронической колонизацией P. aeruginosa, отсутствием В. cepacia, а также более частое применение бронходилататоров и кинези-терапии у больных МВ в ПК Кроме того,

раннее назначение пероральной АБ при респираторных вирусных инфекциях и начальных признаках обострений бронхоле-гочного процесса в ряде случаев позволяло предупреждать развитие обострений и госпитализацию пациентов для проведения внутривенных курсов АБТ.

Таким образом, ведение школы муковис-цидоза, информирование родителей об особенностях питания при данном заболевании и профилактике синдрома псевдо-Бартера позволило избежать наличия электролитных нарушений у больных ПК в 2017 г.

Библиографический список

1. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. Клинические рекомендации. 2016, available at: http://www.pediatr-russia.ru/si-tes/default/files /file /kr_mv.pdf.

2. Кондратьева Е.И., Ильенкова НА, Хачиян M.M., Брисин В.Ю., Красовский С А, Чикунов В.В., Черняк АВ., Лягуша Д.Э., Во-ронкова АЮ., Шерман ВД, Горинова Ю.В. Характеристика муковисцидоза в разных регионах России. Практическая пульмонология. 2018; 3: 20-27.

3. Консенсус по клиническим эффектам генетических вариантов, available at: http://seqdb.med-gen.ru.

4. Красовский С А, Черняк АВ., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Амелина Е.Л., Ашерова И.К., Байкова Г.В., Бойцова Е.В., Брисин В.Ю., Васильева Т.Г., Воронин C.B., Воронкова АЮ., Голубцова О.И., Горинова Ю.В., Ильенкова НА, Козырева Л.С., Кондакова Ю.А, Коновалова Л.Е., Корнеева Т.Ю., Мерзлова Н.Б., НазаренкоЛ.П., Никонова B.C., Одинакова О.Н., Павлов П.И., Протасова ТА, Романенко Н.И., Рыбалкина М.Г., Сафонова Т.И., Сергиенко Д.Ф., Скачкова М.А., Смирнова ИМ, Успенская ИД, Хачиян М.М.,

ШабаловаЛА, Шадрина В.В., ШевляковаАА, Шелепнева Н.Е., Шерман ВД, Чикунов В.В., Капранов Н.И. Муковисцидоз в России: создание Национального регистра. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2014; 93 (4): 44-55.

5. Мерзлова Н.Б., Шадрина В.В. Роль регионального центра в оказании помощи больным муковисцидозом в современных условиях. Вятский медицинский вестник 2015; 2 (46): 81-83.

6. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Под ред. Е.И. Кондратьевой, Н.Ю. Каширской, Н.И. Капранова. М. 2016; 107.

7. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2014 год. Под ред. Н.И. Капранова, А.Г. Чучалина, СА Красовского, EJI. Амелиной, Н.Ю. Каширской, АЮ. Ворон-ковой, АВ. Черняка, Е.И. Кондратьевой. М.: МЕДПРАКТИКА-М 2015; 64.

8. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2017 год. Под ред. АЮ. Воронковой, ЕЛ. Амелиной, Н.Ю. Каширской, Е.И. Кондратьевой, СА Красовского, МА Стариновой, Н.И. Капранова. М.: МЕД-ПРАКТИКА-М, 2019; 68.

9. 1000 Genomes Project, available at: http: //browser. 1000geno-mes.org/index.html.

10. Broad Institute, available at: http:// exac.broadinstitute.org.

11. CFTR2, available at: https://cftr2.org.

12. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2011 Annual Report, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Md, USA, 2012, available at: www.cff.org.

13. Cystic Fibrosis Mutation Database, available at: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr.

14. DECIPHER v9.31, available at https://de-cipher5an-ger.ac.uk

15. Exome Variant Server, available at: http://evs.gs.washington.edu/EVS.

16. Genetics in Medicine, available at: http://www.hgvs.org/dblist/dblist.html.

17. GnomAD, available at: http://gnomad. broadinstitute.org.

18. National Center for Biotechnology Information, available at: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/snp.

19. OMIM, available at: http//ww.omimorg.

20. Submitters - ClinVar - NCBI, available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clin-var.

21. The Association of Commonwealth Universities, available at: http://www.hgmd. cf.ac.uk/ac/in-dex.php.

22. The ECFS Patient Registry, available at: https://www.ecfs.eu/projects/ecfs-patient-regis-try/project.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Материал поступил в редакцию 18.11.2019