CC BY
4
DOI: 10.21870/0131 -3878-2022-31 -3-48-56 УДК 616.831-006-033.2-085.849.1
Осложнения после позднего (отсроченного) буста у больных немелкоклеточным раком лёгкого и раком молочной железы
Беликова А.А., Герасимов В.А., Каприн А.Д.1, Даценко П.В.
МНИОИ им. П.А.Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва 1 ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва
Цель работы - оценка функционального состояния и основных осложнений после проведения отсроченного буста в зависимости от уровня используемых доз и количества облучаемых метастазов. У 30 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (п=11) и раком молочной железы (п=19) после облучения всего объёма головного мозга (WBRT) при его метастатическом поражении в отдалённые сроки после окончания WBRT проведён буст (SRS). Предписанная доза при использовании позднего буста колебалась от 10 до 22 Гр с медианой 15 Гр. Облучение за 1 фракцию проведено у 26 пациентов (86,7%), за 2 фракции - у 2 пациентов (6,7%), за 3 фракции - у 2 пациентов (6,7%). На декабрь 2021 г. умерло 26 из 30 пациентов (86,7%), при этом от прогрессирования в ЦНС только 53,3%, от осложнений - 0%. Локальное прогрессирование (рост в зоне буста) отмечено у 7 пациентов (23,3%), дистантное (появление новых очагов или канце-роматоз) - в 56,7%. Нередко больные имели сочетанный характер поражения. Увеличение дозы при отсроченном бусте >15 Гр не влияло на функциональное состояние пациентов через 12 (р=0,767), 24 (р=0,820) и 36 мес. (р=1,0) после WBRT. Поздний буст не приводил к значимому росту когнитивных нарушений (р=0,437), несмотря на большее число радиохирургических мишеней и высокий уровень доз по сравнению со стандартным бустом. Не отмечено достоверных отличий (р=0,935) в частоте радионекрозов в группах с дозой буста >15 Гр и <15 Гр (р=0,935), данное осложнение зафиксировано у 6 из 24 (23,1%) и 1 из 4 (25%) пациентов соответственно. При уровне средней дозы >20 Гр вероятность развития радионекроза была выше (р=0,002). Объём опухолевой массы (Vbust) не влиял на формирование радионекроза в последующем (р=0,213), не отмечено значимости для таких предикторов, как максимальный поперечный размер метастаза (р=0,991), числа метастазов (р=0,224) и проведение таргетной (иммунной) терапии (р=0,289). Медиана общей выживаемости у пациентов со сформировавшимся радионекрозом составила 38,6 мес. (95% С1: 25,5-51,7), при его отсутствии - только 21,5 мес. (р=0,015). Поздний буст может применяться при множественном (от 4 до 10) метастатическом поражении головного мозга или при олигометастазах по размерам, не соответствующим критериям радиохирургического лечения. В целом данная лечебная программа безопасна, функциональный статус пациентов остаётся на достаточно высоком уровне. Даже при развитии радионекроза качество жизни и показатели общей выживаемости не снижаются.
Ключевые слова: метастатическое поражение головного мозга, лучевая терапия, поздний буст, локальное прогрессирование, дистантное прогрессирование, рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, облучение всего объёма головного мозга, стереотаксиче-ская радиохирургия, предписанная доза, факторы риска.
Введение
Группой RTOG в крупном рандомизированном исследовании при наличии олигометастазов в головной мозг (до 3 образований с максимальным диаметром до 4 см) проводили только лучевую терапию на весь объём головного мозга (WBRT) или WBRT с последующим бустом (SRS). С января 1996 г. по июнь 2001 г. пролечен 331 пациент в 55 участвующих учреждениях - 167 с WBRT+SRS и 164 с WBRT. На первом этапе у всех проводилось облучение всего объёма головного мозга с дозой 2,5 Гр за 15 фракций до СОД 37,5 Гр. Радиохирургический буст проведён в течение недели после окончания WBRT. Дозы в соответствии с предписаниями RTOG для метастазов до 2,0 см в диаметре составили 24 Гр; метастазов от 2 до 3 см - 18 Гр; от 3 см до 4 см -
Беликова А.А. - врач; Герасимов В.А. - зав. отдел.; Даценко П.В.* - зав. отдел., д.м.н. МНИОИ им. П.А. Герцена. Каприн А.Д. - ген. директор, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
•Контакты: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, 3. Тел.: 8-903-187-60-58; e-mail pdacenko@rambler.ru.
15 Гр. Ранняя и поздняя токсичность сильно не различались в исследуемых группах, даже после поправки на возраст. Более высокие дозы SRS не приводили к росту осложнений. Не было выявлено различий в летальности, связанной с нарастанием неврологического дефицита, между двумя группами. Отмечено статистически значимое улучшение функционального статуса (р=0,0331) и снижение использования стероидов через 6 мес. (р=0,0158) в группе лечения с применением стереотаксической радиохирургии, не отмечено различий в психическом состоянии у пациентов. Частота радионекрозов не приведена в данном исследовании [1].
Е1 Gantery М.М. (2014) сравнил результаты WBRT+SRS (п=21) с WBRT (п=21) и SRS (п=18) соответственно. У пациентов с разными нозологическими формами рака с одним-тремя метастазами в мозг менее 4 см облучение всего объёма головного мозга проводилось с дозой 3 Гр, подведённой за 10 фракций до СОД 30 Гр. В группе с бустом доза варьировалась от 14 до 20 Гр (медиана - 14 Гр). В группе только SRS - от 18 до 20 Гр (медиана - 20 Гр). Выбор дозы зависел от размера, количества метастазов и их близости к критическим структурам. Острая токсичность (событие, возникшее в течение 90 дней после начала лучевой терапии) и поздняя токсичность (событие, произошедшее через 3 мес. после начала лучевой терапии и впоследствии) существенно не различались между группами лечения. Неврологическое ухудшение (без прогресси-рования ЦНС) зафиксировано у 9,5% в группе WBRT+SRS, 4,8% в группе WBRT и 11,1% в группе SRS. Радионекрозы отмечены в 4,8% и 5,5% после WBRT+SRS и SRS соответственно [2].
В двух рандомизированных исследованиях при метастатическом поражении головного мозга немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) было показано, что частота поздних радиационно-токсических эффектов 3 или 4 степени была одинаковой при SRS и WBRT+SRS [3].
Изучение радиохирургических подходов у пациентов с большим объёмом первичной опухолевой массы в веществе головного мозга актуально. Её значимое сокращение после WBRT в отсроченные сроки наблюдения технически позволяет использовать буст с высоким уровнем дозы. Основные осложнения после проведения отсроченного буста рассматриваются в данной работе.
Материал и методы
В отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена с января 2014 г. у 47 пациентов с метастатическим поражением головного мозга после окончания WBRT проведён буст на визуализируемые внутричерепные метастазы или послеоперационную полость, у 30 из них (63,8%) радиохирургическое пособие осуществлено в отдалённые сроки (отсроченный буст).
Рак молочной железы диагностирован у 19 (63,3%), НМРЛ - у 11 (36,7%) больных. Микрохирургическое вмешательство при наличии симптомных метастазов проведено у 7 (23,3%) из 30 пациентов. Химиотерапия одной линии до WBRT осуществлена у 13 (43,3%), 2-х линий -у 8 (26,7%), нескольких линий - у 3 (10%), не проводилась - у 6 (20%) пациентов. После WBRT специальное лекарственное лечение продолжено у 25 (83,3%) пациентов, таргетная терапия на различных этапах использована у 16 (53,3%) больных. Солитарный характер поражения головного мозга отмечен в 3,3%, олигометастазы - в 13,4%, множественные - в 83,3% (от 4 до 10 - в 53,3%, а от 11 до 36 - в 26,7%). Количество метастазов колебалось от 1 до 36 с медианой 6 (95% С1: 4-10). Объём метастатического поражения головного мозга колебался от 2,48 до 60,53 см3 с медианой 13,35 (95% С1: 8,77-22,83), при этом у четверых он был более 40 см3. Факт канцероматоза мозговых оболочек зафиксирован у 6,7% больных, дислокация срединных структур колебалась от 0 до 15 мм со средним значением 1,53 мм (95% С1: 0,5-2,83).
При облучении всего объёма головного мозга у всех пациентов использована предписанная доза 3 Гр, программа лечения за 10 фракций до СОД 30 Гр осуществлена у 80%, за 12 фракций до СОД 36 Гр - у 20%. Из 30 пациентов с поздним (отсроченным) бустом ни в одном случае не отмечено появление новых дистантных метастазов в головном мозге. Предписанная доза рассчитывалась по стандартам радиохирургического лечения и колебалась от 10 до 22 Гр с медианой 15 Гр. Облучение за 1 фракцию проведено у 26 пациентов (86,7%), за 2 фракции - у 2 пациентов (6,7%), за 3 фракции - у 2 пациентов (6,7%).
Для анализа результатов лечения использовались регрессионная модель выживаемости Кокса и метод Каплан-Майера, корреляционный анализ. Изучение результатов выполнялось с помощью пакета программ "IBM SPSS Statistics" (20 версия). Различия между кривыми Каплана-Мейера определялись с использованием лог-рангового критерия (одномерный анализ), прогностические факторы считались значимыми при p<0,05. Многофакторный анализ проводился с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса), в него были включены предикторы, которые оказались значимыми при монофакторном анализе (p<0,05), так и прочие параметрические и непараметрические переменные. В модели пропорциональных рисков Exp(B) отражает изменение отношения шансов (odds ratio, OR или relative risk, RR) при изменении предиктора на единицу измерения, значимость определяется при уровне p<0,05.
Результаты
На декабрь 2021 г. умерло 26 из 30 пациентов (86,7%), при этом от прогрессирования в ЦНС только 53,3%, от осложнений - 0%. Локальное прогрессирование (рост в зоне буста) отмечено у 7 пациентов (23,3%), дистантное (появление новых очагов или канцероматоз) - в 56,7%. Нередко больные имели сочетанный характер поражения.
Под поздним бустом мы подразумеваем радиохирургическое пособие в сроки не менее 2 мес. после ранее проведённой WBRT. Время для позднего буста колебалась от 2,76 до 20,76 мес. после начала WBRT со средним значением 9,37 мес. (95% Cl: 7,2-11,7). Число радиохирургических мишеней составило от 1 до 15 с медианой 4 (95% Cl: 2,5-5,0) против 1-4 зон при стандартном бусте (сразу после окончания WBRT) с медианой 1 (95% Cl: 1-1).
Функциональный статус до и после лучевой терапии
Функциональный статус оценивался с помощью шкалы Карновского (KPS) до начала специального лечения (приёма дексаметазона или операции) и перед началом лучевой терапии; уровней 100% (нет жалоб и клинических доказательств болезни) и 90% (нет жалоб, нормальная деятельность) до начала лечения в нашем исследовании не отмечено. Уровень 80% (нормальная деятельность, нет неврологической симптоматики, возможны незначительные эпизодические симптомы) определён у 3 пациентов (10%).
Наиболее сложно проводить различия между уровнями 70% (неспособность вести нормальную деятельность в том же объёме, которую пациент осуществлял раньше, при этом больной полностью себя обслуживает в домашних условиях) и 60% (требует периодической помощи; не полностью себя обслуживает, выполняет минимальные функции). В диапазоне 60-70% практически всегда присутствует стойкая неврологическая симптоматика. Достаточно часто пациент либо ближе к 60%, либо - к 70%. С нашей точки зрения, если больной проводит до 50% времени в постели и может выполнять только простейшие варианты ухода, его надо относить к 60%
уровню. В нашем исследовании уровень 70% диагностирован у 18 пациентов (60%), 60% -у 8 (26,7%). KPS 40-50% определён у 3,3% (п=1), при данном уровне пациент теряет способность ухода за собой, не встаёт с кровати.
Увеличение дозы при отсроченном бусте >15 Гр не влияло на функциональное состояние пациентов через 12 (р=0,767), 24 (р=0,820) и 36 мес. (р=1,0) после WBRT. Данные представлены на рис. 1. Также не отмечено влияния на функциональное состояние после WBRT через 12 (р=0,855), 24 (р=0,588) и 36 мес. (р=0,388) варианта буста (поздний, стандартный). Данные представлены на рис. 2.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
> 15 Гр < 15 Гр
РТ 2 6 12 18 24 36 48 60 Рис. 1. Функциональный статус в зависимости от доз при позднем бусте.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
поздний стандартный
РТ 2 6 12 18 24 36 48 60
Рис. 2. Функциональный статус в зависимости от варианта буста.
Поздний буст не приводил к значимому росту когнитивных нарушений (р=0,437), несмотря на большее число радиохирургических мишеней и высокий уровень доз. После WBRT со стандартным бустом когнитивные нарушения зафиксированы у 1 из 17 пациентов (5,9%). При отсроченном бусте данная патология отмечена у 4 из 30 пациентов (13,3%).
Радионекрозы
Не отмечено достоверных отличий (р=0,935) в частоте радионекрозов в группах с дозой буста >15 Гр и <15 Гр (р=0,935), данное осложнение зафиксировано у 6 из 24 (23,1%) и 1 из 4 (25%) пациентов соответственно. Однако следует отметить, что единственному пациенту в
группе с бустом <15 Гр (август 2015 г.) по поводу продолженного роста в марте 2017 г. проведён повторный гипофракционный курс лучевой терапии с предписанной дозой 8 Гр за 3 фракции, и только после этого в сентябре 2017 г. диагностирован радионекроз. При уровне средней дозы >20 Гр во время SRS вероятность развития радионекроза была выше (р=0,002).
Объём опухолевой массы (Vbust) не влиял на формирование радионекроза в последующем (р=0,213), не отмечено значимости для таких предикторов, как максимальный поперечный размер метастаза (р=0,991), число метастазов (р=0,224) и проведение таргетной (иммунной) терапии (р=0,289).
Медиана общей выживаемости у пациентов с радионекрозом составила 38,6 мес. (95% С1: 25,5-51,7), умерло 5 из 7 (71,4%), при его отсутствии - только 21,5 мес. (р=0,015). Кривые дожития по Каплан-Мейеру представлены на рис. 3.
20 30
месяцы Рис. 3. Общая выживаемость.
Симптомный радионекроз отмечен у 4 их 7 пациентов (57,1%) с медианой 24,2 мес. (95% 18,7-30,9) после WBRT, у троих в качестве терапии данного осложнения использован бевацизумаб. Не отмечено влияния данного осложнения на функциональное состояние пациентов через 12 (р=0,286), 24 (р=0,82) и 36 мес. (р=1,0). Лишь у одного пациента радионекроз привел к значимому снижению функционального статуса и в последующем на фоне роста опухоли стал одной из причин смерти.
Обсуждение
Радионекроз ткани головного мозга возникает после высокодозной радиотерапии и часто оказывает значительное влияние на качество жизни и функциональный статус пациента [4]. Радионекроз диагностируется до 34% случаев через 24 мес. после проведения стереотаксической радиотерапии. Хирургическое вмешательство часто облегчает симптомы, но связано с риском осложнений. Стандартом лечения, несмотря на ограниченную эффективность и множество побочных эффектов, остаётся использование кортикостероидов. Бевацизумаб представляет собой ещё один интересный вариант терапии, требующий дополнительной проверки [5].
Рабочей группой Американской ассоциации физиков по стереотаксической лучевой терапии для определения дозиметрических и клинических предикторов после радиохирургии (SRS)
или гипофракционной стереотаксической радиотерапии (fSRS) обобщены данные из 51 исследования. Для SRS в дозе 12 Гр ^12) на объёмы ткани головного мозга (включая объём метастаза) 5 см3, 10 см3 или >15 см3 риск симптомного радионекроза составляет примерно 10%, 15% и 20% соответственно. Для курса с мишенью объёмом <20 см3 доза 20 Гр (3-фракции) или 24 Гр (5-фракции) ассоциируется с <10% риском любого некроза (или отека) и <4% риском симптомного радионекроза [6].
Группа RTOG в рандомизированном исследовании 95-08 не привела данных о частоте радионекрозов в группе WBRT+SRS, упомянув лишь о значимом улучшении функционального статуса и снижении использования стероидов через 6 мес. [1]. В более раннем исследовании RTOG 90-05 было показано, что при облучении метастатических очагов с диаметром до 2 см, от 2 до 3 см и 3-4 см максимально переносимая суммарная очаговая доза составляет 24 Гр, 18 Гр и 15 Гр соответственно. Уровень поздней лучевой токсичности 3 степени (тяжёлые неврологические симптомы, требующие лечения) и 4 степени (угрожающие жизни неврологические симптомы) не превышали 6% и 3% соответственно [7].
В нашей работе после отсроченного буста не обнаружено связи радионекроза с объёмом мишени. Однако при уровне дозы >20 Гр вероятность развития данного осложнения была значимо выше. С нашей точки зрения для метастазов до 2,5 см достаточно дозы 18 Гр; от 2,5 см и более - 15 Гр.
Заключение
Большинство пациентов, у которых достигается контроль над метастазами в головной мозг, умирают не от рецидива в ЦНС, а от системного заболевания [8]. При метастатическом поражении головного мозга в терапевтические опции входит микрохирургическое вмешательство, лучевая терапия на весь объём головного мозга, стереотаксическая радиохирургия и лекарственная терапия. Чаще всего используется комбинация этих вариантов, при этом для выработки оптимальной программы необходимо учитывать такие факторы, как возраст, функциональный статус, тип первичной опухоли, степень распространения экстракраниального процесса, предшествующую терапию и количество внутричерепных метастазов [9].
Поздний (отсроченный) буст должен применяться при множественном (от 4 до 10) метастатическом поражении головного мозга или при олигометастазах, не соответствующих критериям радиохирургического лечения. Малое число очагов поражения менее 3 см в максимальном поперечном размере, однозначно, является показанием для SRS без применения WBRT на первом этапе. Максимальная дозовая нагрузка с помощью позднего буста целесообразна только у пациентов с отсутствием экстракраниальных метастазов или, что бывает чаще, с контролируемым на фоне лекарственной терапии метастатическим процессом.
Термин поздний (отсроченный) буст не является общепринятым, работ, посвящённых его использованию при метастазах в головной мозг, мы не встретили. В целом данная лечебная программа безопасна, функциональный статус пациентов остаётся на достаточно высоком уровне. Даже при развитии радионекроза качество жизни и показатели общей выживаемости не снижаются.
Литература
1. Andrews D.W., Scott C.B., Sperduto P.W., Flanders A.E., Gaspar L.E., Schell M.C., Werner-Wasik M., Demas W., Ryu J., Bahary J.-P., Souhami L., Rotman M., Mehta M.P., Curran Jr. W.J. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial //Lancet. 2004. V. 363, N 9422, P. 1665-1672.
2. El Gantery M.M., Abd El Baky H.M., El Hossieny H.A., Mahmoud M., Youssef O. Management of brain metastases with stereotactic radiosurgery alone versus whole brain irradiation alone versus both //Radiat. Oncol. 2014. V. 9. P. 116.
3. Tsao M.N., Xu W., Wong R.K., Lloyd N., Laperriere N., Sahgal A., Rakovitch E., Chow E. Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases //Cochrane Database Syst. Rev. 2018. V. 1. N 1. P. CD003869.
4. Chung C., Bryant A., Brown P.D. Interventions for the treatment of brain radionecrosis after radiotherapy or radiosurgery //Cochrane Database Syst. Rev. 2018. V. 7, N 7. P. CD011492.
5. Rhun E.Le., Dhermain F., Vogin G., Reyns N., Metellus P. Radionecrosis after stereotactic radiotherapy for brain metastases //Expert Rev. Neurother. 2016. V. 16, N 8. P. 903-914.
6. Milano M.T., Grimm J., Niemierko A., Soltys S.G., Moiseenko V., Redmond K.J., Yorke E., Sahgal A., Xue J., Mahadevan A., Muacevic A., Marks L.B., Kleinberg L.R. Single- and multifraction stereotactic radiosurgery dose/volume tolerances of the brain //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2021. V. 110, N. 1. P. 68-86.
7. Shaw E., Scott C., Souhami L., Dinapoli R., Kline R., Loeffler J., Farnan N. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90-05 //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. V. 4, N 2. P 291-298.
8. Peacock K.H., Lesser G.J. Current therapeutic approaches in patients with brain metastases //Curr. Treat. Options Oncol. 2006. V. 7, N 6. P. 479-489.
9. Eichler A.F., Loeffler J.S. Multidisciplinary management of brain metastases //Oncologist. 2007. V. 12, N 7. P. 884-898.
Complications after late (delayed) stereotactic radiosurgery boost in patients with non-small cell lung and breast cancer
Belikova A.A., Gerasimov V.A., Kaprin A.D.1, Datsenko P.V.
P. Hertsen MORI, Moscow;
1 NMRRC, Moscow
The purpose of the work is the assessment of the functional state and the main complications after the delayed boost, depending on the level of doses used and the number of irradiated metastases. In 30 patients with non-small cell lung cancer (n=11) and breast cancer (n=19) with metastatic brain lesion after the end of WBRT, in the long term a boost (SRS) was performed. The prescribed dose for the late boost ranged from 10 to 22 Gy with a median of 15 Gy. Irradiation for single-fraction was performed in 26 patients (86.7%), for 2 fractions - in 2 patients (6.7%), for 3 fractions - in 2 patients (6.7%), respectively. As of December 2021, 26 of 30 patients (86.7%) died, only 53.3% from progression in the central nervous system, from complications 0%. Local progression (growth in the boost zone) was noted in 7 patients (23.3%), distant progression (the appearance of new metastasis or carcinomatosis) - in 56.7%. Often, patients had a combined lesion. Increasing the dose with a delayed boost of >15 Gy did not affect the functional state of patients after 12 (p=0.767), 24 (p=0.820), and 36 months (p=1.0) after WBRT. The late boost did not lead to a significant increase in cognitive impairment (p=0.437), despite the larger number of radiosurgical targets and the high dose level compared to the standard boost. There were no significant differences (p=0.935) in the frequency of radionecrosis in groups with a boost dose of >15 Gy and <15 Gy (p=0.935); this complication was recorded in 6 out of 24 (23.1%) and 1 out of 4 (25%) patients. At an average dose level >20 Gy, the probability of developing radionecrosis was higher (p=0.002). The volume of the tumor mass (Vbust) did not affect the formation of radionecrosis in the future (p=0.213), there was no significance for such predictors as the maximum transverse size of metastasis (p=0.991), the number of metastases (p=0.224) and target (immune) therapy (p=0.289). The median overall survival in patients with developed radionecrosis was 38.6 months (95% Cl: 25.5-51.7), in its absence - only 21.5 months (p=0.015). Late boost can be used for multiple (from 4 to 10) metastatic brain lesions or oligometas-tases that do not meet the criteria for radiosurgical treatment in size. In general, this treatment program is safe, the functional status of patients remains at a fairly high level. Even with the development of radionecrosis, the quality of life and overall survival rates do not decrease.
Keywords: brain metastases, radiotherapy, late boost, local progression, distant progression, breast cancer, non-small cell lung cancer, whole-brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery, prescribed dose, risk factors.
References
1. Andrews D.W., Scott C.B., Sperduto P.W., Flanders A.E., Gaspar L.E., Schell M.C., Werner-Wasik M., Demas W., Ryu J., Bahary J.-P., Souhami L., Rotman M., Mehta M.P., Curran Jr.W.J. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet, 2004, vol. 363, no. 9422, pp. 1665-1672.
2. El Gantery M.M., Abd El Baky H.M., El Hossieny H.A., Mahmoud M., Youssef O. Management of brain metastases with stereotactic radiosurgery alone versus whole brain irradiation alone versus both. Radiat. Oncol., 2014, vol. 9, pp. 116.
3. Tsao M.N., Xu W., Wong R.K., Lloyd N., Laperriere N., Sahgal A., Rakovitch E., Chow E. Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases. Cochrane Database Syst. Rev., 2018, vol. 1, no. 1, pp. CD003869.
4. Chung C., Bryant A., Brown P.D. Interventions for the treatment of brain radionecrosis after radiotherapy or radiosurgery. Cochrane Database Syst. Rev., 2018, vol. 7, no. 7, pp. CD011492.
Belikova A.A. - Physician; Gerasimov V.A. - Head of Dep.; Datsenko P.V.* - Head of Dep., MD. P. Herzen MORI. Kaprin A.D. - General Director, Academician of RAS, MD, Prof. NMRRC.
•Contacts: 3 2nd Botkynski proesd, Moscow, Russia, 125284. Tel: 8-903-187-60-58; e-mail pdacenko@rambler.ru.
5. Rhun E.Le., Dhermain F., Vogin G., Reyns N., Metellus P. Radionecrosis after stereotactic radiotherapy for brain metastases. Expert Rev. Neurother., 2016, vol. 16, no. 8, pp. 903-914.
6. Milano M.T., Grimm J., Niemierko A., Soltys S.G., Moiseenko V., Redmond K.J., Yorke E., Sahga A., Xue J., Mahadevan A., Muacevic A., Marks L.B., Kleinberg L.R. Single- and multifraction stereotactic radiosurgery dose/volume tolerances of the brain. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2021, vol. 110, no. 1, pp. 68-86.
7. Shaw E., Scott C., Souhami L., Dinapoli R., Kline R., Loeffler J., Farnan N. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90-05. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2000, vol. 47, no. 2, pp. 291-298.
8. Peacock K.H., Lesser G.J. Current therapeutic approaches in patients with brain metastases. Curr. Treat. Options Oncol., 2006, vol. 7, no. 6, pp. 479-489.
9. Eichler A.F., Loeffler J.S. Multidisciplinary management of brain metastases. Oncologist, 2007, vol. 12, no. 7, pp. 884-898.
