CC BY
64
Результаты радиохирургического и лекарственного лечения пациентов с метастазами в головной мозг
С.М. Банов1, А.В. Голанов2, С.Р. Ильялов1, Е.Р. Ветлова2, С.А. Маряшев1, Д.Р. Насхлеташвили3, И.К. Осинов1, В.В. Костюченко1, А.А. Дургарян2
1ООО «Центр «Гамма-нож»»; Россия, 125047Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, 13/5; 2ФГАУ«Национальный научно-практический центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России;
Россия, 125047Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, 13/5; 3ФГБУ«НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Сергей Михайлович Банов [email protected]
Цель исследования — изучение показателей общей выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг и частоты интра-краниальныхрецидивов у них после проведения радиохирургии в самостоятельном варианте лечения.
Материалы и методы. Проведен анализ результатов радиохирургического лечения 579пациентов с метастазами в головной мозг (248мужчин и 331 женщина). Источниками метастазирования в головной мозг были: рак молочной железы (164 пациента), не-мелкоклеточный рак легкого (162), меланома (123), рак почки (87), колоректальный рак (43). Медианы суммарного объема метастазов, объема максимального очага, количество метастазов в головной мозг в исследуемой группе пациентов составили соответственно 5,4; 3,6 и 4 см3. Средняя краевая доза ионизирующего облучения равнялась 22 Гр (15—24 Гр). Среднее время клинического наблюдения составило 13,4 мес.
Результаты. Общая выживаемость пациентов на сроке 12 и 24 мес была соответственно 42,8 и 24,8 %, с медианой общей выживаемости после проведения радиохирургии 9,8мес (95 % доверительный интервал 8,5—11,3). Локальный контроль метастатических очагов достигнут у 81,3 % пациентов. Выживаемость без развития локального рецидива на сроке 12 мес равнялась 66,7 %. Дистантные метастазы развились у 235 (52,4 %) из 449 пациентов, у которых были доступны данные радиологического наблюдения. Выживаемость без развития дистантного метастазирования на сроке 12 и 24 мес составила 41,5 и 20,9 % соответственно. По результатам многофакторного анализа, факторами прогноза более длительной общей выживаемости пациентов с метастатическим поражением головного мозга были наличие метастазов рака молочной железы в головной мозг, ограниченное (4 очага и менее) метастатическое поражение головного мозга, высокий функциональный статус и отсутствие экстракраниальных метастазов. С увеличением срока выживаемости пациентов ассоциировалось проведение таргетной терапии (р = 0,0412) и повторной радиохирургии при возникновении интракраниальныхрецидивов (р <0,0001).
Заключение. Проведение радиохирургического лечения у пациентов с метастазами в головной мозг обеспечивает более высокую медиану общей выживаемости (до 9,8 мес), чем аналогичный показатель (7,1 мес) у больных 1-го класса (по шкале рекурсивного парциального анализа), которые получили облучение всего головного мозга в самостоятельном варианте лечения. Повторное проведение радиохирургии в случае развития интракраниальных рецидивов и таргетная терапия обеспечивают увеличение общей выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг.
Ключевые слова: метастазы в головной мозг, радиохирургия, облучение всего головного мозга
DOI: 10.17650/2222-1468-2017-7-3-19-30
Results of radiosurgical and drug treatment of patients with brain metastases
S.M. Banov1, A. V. Golanov2, S.R. Ilyalov1, E.R. Vetlova2, S.A. Maryashev1, D.R. Naskhletashvili3,1.K. Osinov1,
V. V. Kostuchenko1, A.A. Durgaryan2
'Gamma Knife Center; 13/5 4'h Tverskaya-Yamskaya St., Moscow 125047, Russia;
2N.N. Burdenko National Scientific and Practical Neurosurgery Center, Ministry of Health of Russia; 13/5 4th Tverskaya-Yamskaya St., Moscow 125047, Russia;
3N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center at the Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia
The study objective is to study overall survival and the rate of intracranial recurrences in patients with brain metastases after radiosurgery as single treatment.
Materials and methods. The results of radiosurgical treatment of579patients with brain metastases (248 men and 331 women) were analyzed. The sources of brain metastases were breast cancer (164 patients), non-small-cell lung carcinoma (162), melanoma (123), kidney cancer (87), colorectal cancer (43). Median cumulative tumor volume, maximal lesion volume, number of brain metastases in the studied patient group were 5.4 cm3, 3.6 cm3, and 4, respectively. Mean marginal dose of ionizing radiation was 22 Gy (15—24 Gy). Mean follow-up duration was 13.4 months.
Results. Overall survival of patients at 12 and 24 months was 42.8 and 24.8 %, respectively, with median overall survival after radiosurgery of 9.8 months (95 % confidence interval: 8.5—11.3). Local control of metastatic lesions was achieved in 81.3 % patients. Survival without local recurrence at 12 months was 66.7 %. Distant metastases developed in 235 (52.4 %) of 449patients for whom radiological data was available. Survival without distant metastases at 12 and 24 months was 41.5 and 20.9 %, respectively. Multifactor analysis has shown that prognostic factors for long-term survival in patients with brain metastases were presence of breast cancer metastases in the brain, limited (4 lesions or less) number of brain metastases, high functional status, and absence of extracranial metastases. Increased survival duration was also associated with targeted therapy (p = 0.0412) and repeated radiosurgery to treat intracranial recurrences (p <0.0001).
Conclusion. Radiosurgical treatment of patients with brain metastases confers higher median overall survival (up to 9.8 months) than the same criterion (7.1 months) in the 1st class patients (per the recursive partitioning analysis scale) who received irradiation of the whole brain as single treatment. Repeated radiosurgery in cases of intracranial recurrences and targeted therapy confer increased overall survival of patients with brain metastases.
Key words: brain metastases, radiosurgery, irradiation of the whole brain
Введение
Симптоматические метастазы в головной мозг (МГМ) обнаруживаются у 8—10 % онкологических больных. Частота регистрации МГМ возрастает, поскольку общая выживаемость (ОВ) онкологических пациентов увеличивается в связи с совершенствованием методов диагностики и повышением качества лекарственного лечения [1]. Течение заболевания у пациентов с МГМ в большинстве случаев носит агрессивный характер. Почти у 80 % пациентов имеются множественные (5 и более) МГМ на момент постановки диагноза, и приблизительно у 10—15 % пациентов очаги локализуются в глубинных отделах головного мозга. В клинической картине этих пациентов часто присутствуют неврологическая и когнитивная дисфункции, поэтому улучшение функционального статуса и качества жизни так же важно, как и увеличение ОВ. Прогноз у пациентов с МГМ остается плохим: медиана ОВ без лечения не превышает месяца [2]. Химиотерапия имеет недостаточную эффективность из-за ограниченного проникновения большинства лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер. Хирургическое лечение, радиохирургия и облучение всего головного мозга (ОВГМ) до сих пор остаются основными методами лечения пациентов с МГМ [3, 4].
Проведение хирургического лечения быстро снижает клинические проявления масс-эффекта и обеспечивает возможность гистологического и иммуногистохими-ческого исследований опухоли. Однако хирургическое вмешательство не всегда возможно, особенно у пациентов с низким функциональным статусом (индекс 70 и меньше по шкале Карновского) или в случае локализации МГМ в функциональных зонах мозга [5]. Стерео-таксическая радиохирургия позволяет селективно облучать небольшие по объему интракраниальные очаги с минимизацией облучения окружающих нормальных тканей мозга [2, 4]. Радиохирургия становится методом выбора для лечения как одиночных, так и множественных МГМ из-за хорошего локального контроля опухо-
ли и низкого процента осложнений [6]. В сравнении с хирургическим вмешательством и ОВГМ радиохирургия обеспечивает возможность лечения пациентов с локализацией МГМ в функциональных зонах и глубинных отделах, а также при наличии множественных МГМ [7, 8].
В настоящем исследовании проведен анализ результатов радиохирургического лечения пациентов с МГМ на аппарате «Гамма-нож» в самостоятельном варианте лечения.
Материалы и методы
Характеристика пациентов
Всего для ретроспективного анализа были отобраны пациенты с первично выявленными МГМ, получившие только радиохирургическое лечение с 2005 по 2014 г. в ООО «Центр «Гамма-нож»». С учетом целей данного исследования в анализ не вошли пациенты, которым провели ОВГМ и/или хирургическое лечение до или после радиохирургии. В общей сложности 579 пациентов (248 мужчин и 331 женщина) были включены в анализируемую группу (табл. 1). В исследуемой популяции пациентов незначительно преобладали больные с МГМ рака молочной железы (РМЖ) и немелкокле-точного рака легкого (НМРЛ) — 326 (56,3 %) пациентов. На момент проведения радиохирургии у 184 (31,8 %) пациентов был низкий функциональный статус (индекс не более 70 по шкале Карновского).
При топометрической магнитно-резонансной томографии (МРТ) у 122 (21 %) пациентов визуализировался 1 МГМ, а у 251 (43,3 %) - 5 и более МГМ. В исследуемой группе у 140 пациентов проведено повторное радиохирургическое лечение в связи с развитием интракраниальных рецидивов.
На этапе радиохирургии 284 пациента получили лечение по различным схемам химио- или иммунотерапии в соответствии с биологическими характеристиками первичной опухоли. Таргетная терапия назначена 101 пациенту согласно результатам генетического ис-
Таблица 1. Характеристика включенных в анализ пациентов с метастазами в головной мозг (МГМ), N = 579 Table 1. Characteristics of patients with brain metastases included in the study, N = 579
Клинический критерий Число пациентов, абс. (%) Клинический критерий Число пациентов, абс. (%)
Clinical criterion Number of patients, abs. (%) ■ Clinical criterion Number of patients, abs. (%)
Мужчины Men 248 (42,8) Рак почки Kidney cancer 87 (15,0)
Женщины Women 331(57,2) Колоректальный рак Colorectal cancer 43 (7,4)
Возраст, в среднем (диапазон), лет: Age, average (range), years:
56 (22-89) Число сеансов радиохирургического лечения*
>60 234 (40,4) 1 435 (75,1)
<60 345 (59,6) 2 109 (18,8)
Количество МГМ: 3 20 (3,4)
4 10 (1,7)
1 122 (21,1)
2-4 206 (35,6) 5 1 (0,2)
>5 251 (43,3) Лекарственная противоопухолевая терапия на этапе проведения радиохирургии
Облученные МГМ Irradiated brain metastases 3233
Химиотерапия/иммунотерапия Chemotherapy/immunotherapy
Суммарный объем МГМ (медиана 5,9 см3), см3 284 (49,0)
<4 280 (48,3) Таргетная терапия: Targeted therapy: 101 (17,4)
>4 299 (51,7)
трастузумаб/лапатиниб trastuzumab/lapatinib 43
Функциональный статус по шкале Карновского:
lce siaius scale- гефитиниб / эрлотиниб gefitinib/erlotinib
<70 184 (31,8) 15
>80 395 (68,2) кризотиниб 1
Объем максимального очага, см3 crizotinib
ralume, cm3 ниволумаб (при немелко-клеточном раке легкого) nivolumab (for non-small-cell lung carcinoma)
<5 306 (52,8) 1
>5 273 (47,2)
Экстракраниальные метастазы вемурафениб/дабрафениб vemurafenib/dabrafenib 12
Нет Absent 42 (7,2) ипилимумаб ipilimumab 2
Есть Present
329 (56,8) пазопаниб/сорафениб/ сунитиниб pazopanib/sorafenib/sunitinib 24
Нет данных No data 208 (35,9)
панитумумаб/цетуксимаб / бевацизумаб panitumumab/cetuximab/
Морфологический диагноз 3
Рак молочной железы 164 (28,3) bevacizumab
Breast cancer Без противоопухолевой лекарственной терапии Without anti-tumor drug therapy * Медиана краевой дозы 22 (15—24) I *Median marginal dose was 22 (15—24■
Немелкоклеточный рак легкого Non-small-cell lung carcinoma 162 (27,9) 194 (33,6) Р) Gy.
Меланома Melanoma 123 (21,2)
следования опухоли (см. табл. 1). Всем пациентам после радиохирургического лечения проводили МРТ с контрастным усилением каждые 3 мес.
Статистические методы
Исследуемыми клиническими факторами, возможно, влияющими на основные клинические события, были:
— онкологический диагноз (РМЖ/НМРЛ/мелано-ма/рак почки (РП)/колоректальный рак (КРР);
— возраст (<60/>60 лет),
— функциональный статус (индекс <70/>80 по шкале Карновского),
— число МГМ (1/2—4/>5),
— суммарный объем МГМ (<5/>5 см3),
— объем максимального очага (<4/>4 см3),
— экстракраниальные метастазы (есть/нет).
Анализируемыми клиническим событиями являлись:
1) общая выживаемость — время от проведения радиохирургии до даты последнего наблюдения или смерти;
2) выживаемость без локального рецидива — время от даты проведения радиохирургии до даты развития рецидива в ранее облученном очаге;
3) выживаемость без дистантного метастазирова-ния — время от проведения радиохирургии до даты регистрации новых (дистантных) очагов вне зоны ранее облученных МГМ.
Анализ ОВ был проведен по методу Каплана—Май-ера, а различия между группами рассчитывались с помощью логрангового критерия. Данные для пациентов, которые были живы на момент последнего наблюде-
ния, рассматривались как цензурированные. Регрессионная модель пропорциональных рисков применялась для определения отношения рисков (ОР) наступления клинических событий в зависимости от изучаемых клинических факторов. Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения МеёСа1е (версия 17), значенияр <0,05 считались статистически значимыми.
Результаты
Анализ клинических факторов, влияющих
на общую выживаемость
На момент проведения статистического анализа продолжали наблюдаться 115 (19,8 %) пациентов, а 321 (55,9 %) умер на разных сроках клинического наблюдения. Из исследования выбыли 143 (24,7 %) пациента, и данные об их выживаемости отсутствовали. Медиана ОВ составила 9,8 мес (95 % ДИ 8,5-11,3), ОВ на сроках 12 и 24 мес — 42,8 и 24,8 % соответственно. Показатели ОВ пациентов с МГМ после радиохирургического лечения зависели от онкологического диагноза (рис. 1, табл. 2).
По результатам однофакторного анализа показатели ОВ пациентов с МГМ КРР и меланомы были эквивалентны (р = 0,2764) в сравнении аналогичными показателями у пациентов с МГМ РМЖ (р <0,0001), НМРЛ (р = 0,009) и РП (р = 0,0103). Однако после проведения многофакторного анализа преимущество по ОВ имели только пациенты с МГМ РМЖ (табл. 3).
У 395 (68,2 %) пациентов на этапе проведения радиохирургии был высокий функциональный статус.
-о а -о
о ü ш
100 -
80 ■
60 ■
40 ■
20 ■
Диагноз: / Diagnosis:
- КРР / CRC
— меланома / melanoma
- НМРЛ / NSCLC
- РМЖ / BC
- РП / KC
1—1—I—1—I—1—I—1—I—1—I—1—I—1—I—1—I—1—I—1—Г~
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Время наблюдения, мес / Follow-up duration, months
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с метастазами в головной мозг после радиохирургического лечения в зависимости от онкологического диагноза, p < 0,0001. КРР — колоректальныйрак, НМРЛ — немелкоклеточныйрак легкого, РМЖ — рак молочной железы, РП — рак почки Fig. 1. Overall survival of patients with brain metastases after radiosurgical treatment depending on oncological diagnosis, p < 0.0001. CRC stands for colorectal cancer, NSCLC — non-small-cell lung carcinoma, BC — breast cancer, KC — kidney cancer
0
Таблица 2. Общая выживаемость пациентов с метастазами в головной мозг в зависимости от онкологического диагноза
Table 2. Overall survival ofpatients with brain metastases depending on oncological diagnosis
Диагноз Медиана общей выживаемости, мес 95 % доверительный интервал Общая выжи
Median overall survival, months 95 % confidence interval на сроке 12 мес на сроке 24 мес at 24 months
Рак молочной железы Breast cancer 17,8 10,3-24,8 57,7 41,5
Немелкоклеточный рак легкого Non-small-cell carcinoma 10,5 7,7-16,1 46,0 27,2
Меланома melanoma 7,2 5,3-9,1 22,9 13,5
Рак почки Kidney cancer 10,5 8,3-13,6 46,6 21,7
Колоректальный рак Colorectal cancer 7,3 4,5-9,2 21,4 3,6
В группах пациентов с высоким и низким функциональным статусом медиана выживаемости равнялась 14,8 и 4,5 мес соответственно (р <0,0001). ОВ составляла 54,6 и 20,0 % на сроке 12 мес и 33,1 и 8,0 % на сроке 24 мес соответственно. Функциональный статус пациентов на этапе проведения радиохирургии является статистически значимым фактором прогноза ОВ как в однофакторном, так и в многофакторном анализе (см. табл. 3).
У 259 (44,7 %) пациентов были множественные МГМ. Медиана ОВ пациентов в группах с одиночным, ограниченным (2—4 очага) и множественными (5 и более очагов) МГМ составила 16,9; 10,5 и 6,6 мес соответственно (р <0,0001). ОВ пациентов на сроках 12 и 24 мес равнялась 57,4 и 37,8 % соответственно в группе с одиночным МГМ, 46,5 и 29,0 % в группе с ограниченными МГМ и 32,4 и 15,2 % в группе с множественным метастатическим поражением головного мозга. Число МГМ является статистически значимым фактором прогноза ОВ как в однофакторном, так и в многофакторном анализе (рис. 2, см. табл. 3).
На момент проведения радиохирургии у 329 пациентов были экстракраниальные метастазы. ОВ пациентов в группах с экстракраниальными метастазами и без них на сроке 12 мес составляла 39,6 и 77,3 % соответственно (р = 0,0005). Наличие экстракраниальных метастазов считается статистически значимым фактором прогноза ОВ как в однофакторном, так и в многофакторном анализе (рис. 3, см. табл. 3).
По результатам многофакторного анализа МГМ РМЖ, ограниченное метастатическое поражение головного мозга, хороший функциональный статус и отсутствие экстракраниальных метастазов являются факторами прогноза более длительной ОВ пациентов с МГМ.
Анализ клинических факторов, влияющих
на развитие интракраниальных рецидивов
Данные радиологического наблюдения были доступны у 449 пациентов. Развитие новых (дистантных) метастазов зарегистрировано у 183 (40,8 %) из них, локальных рецидивов — у 32 (7,1 %), одновременно локальных рецидивов и дистантных метастазов — у 52 (11,6 %) пациентов. Интракраниальные рецидивы отсутствовали у 182 (40,6 %) больных в течение всего периода клинического наблюдения.
Медиана развития дистантного метастазирования составила 9,1 мес (95 % ДИ 7,7—10,5), выживаемость без развития дистантного метастазирования на сроке 12 и 24 мес — 41,5 и 20,9 % соответственно. В многофакторном анализе статистически значимыми факторами прогноза низкого риска развития дистантных метастазов являются:
- наличие одиночного МГМ в сравнении с ограниченным (ОР 3,15; 95 % ДИ 1,81-5,46; р <0,0001) или множественным поражением головного мозга (ОР 5,66; 95 % ДИ 3,23-9,92;р <0,0001);
- наличие у пациентов высокого функционального статуса (ОР 0,58; 95 % ДИ 0,38-0,89; р = 0,012).
Выживаемость без развития локального рецидива на сроке 12 мес составила 66,7 %. Медиана развития локальных рецидивов не достигнута. В многофакторном анализе с более низкой частотой развития локальных рецидивов ассоциировались следующие факторы:
- объем максимального очага менее 4 см3 (ОР 0,34; 95 % ДИ 0,19-0,63;р <0,0005),
- наличие МГМ РМЖ (ОР 0,22; 95 % ДИ 0,09-0,58; р = 0,0022) и НМРЛ (ОР 0,28; 95 % ДИ 0,09-0,87; р <0,0275),
- наличие одиночного метастаза в головной мозг в сравнении с ограниченными (ОР 2,73; 95 % ДИ
Таблица 3. Результаты регрессионного анализа клинических факторов, влияющих на общую выживаемость больных с метастазами в головной мозг (МГМ)
Table 3. Results of regression analysis of clinical factors affecting overall survival ofpatients with brain metastases
Фактор Factor Однофакторный анализ Многофакторный ан Multivariate analysi ализ s
ОР смерти (95 % ДИ) Р ОР смерти (95 % ДИ) Р
Возраст: Age: <60/>60*: 0,85 (0,68-1,05) 0,1333 0,77 (0,57-1,0) 0,0830
Индекс по шкале Карновского: Karnofsky scale score: >80/70* 0,40 (0,31-0,52) <0,0001 0,49 (0,36-0,67) <0,0001
Число МГМ: Number of brain metastases: >5/1* 2-4/1* 1,99 (1,49-2,64) 1,37 (1,04-1,82) <0,0001 <0,0001 2,12 (1,38-3,27) 1,62 (1,07-2,47) 0,0006 0,0220
Суммарный объем МГМ: sumulative brain metastases volume: <5 см3/>5 см3* 0,57 (0,46-0,72) <0,0001 0,77 (0,48-1,24) 0,2838
Объем максимального очага Maximal lesion volume <4/>4 см3* 0,65 (0,52-0,81) 0,0001 0,92 (0,58-1,48) 0,7447
Экстракраниальные метастазы (есть/нет*) Extracranial metastases (presence/ absence*) 2,37 (1,64-3,43) 0,0005 1,91 (1,13-3,23) 0,0158
Морфология МГМ: Brain metastases morphology: РМЖ/КРР* BC/CRC* 0,38 (0,25-0,58) <0,0001 0,52 (0,31-0,87) 0,0126
НМРЛ/КРР* NSCLC/CRC* 0,50 (0,34-0,75) 0,0009 0,68 (0,39-1,20) 0,1876
Меланома/КРР* Melanoma/CRC* 0,79 (0,53-1,20) 0,2764 0,90 (0,53-1,52) 0,6938
РП/КРР* KC/CRC* 0,57 (0,38-0,88) 0,0103 0,72 (0,42-1,22) 0,2224
*Референсное значение.
Примечание. ДИ — доверительный интервал, КРР — колоректальный рак, НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого, ОР — отношение риска, РМЖ — рак молочной железы, РП — рак почки;р — статистическая значимость. *Reference value.
Note. CI stands for confidence interval, CRC — colorectal cancer, NSCLC — non-small-cell lung carcinoma, RR — risk ratio, BC — breast cancer, KC — kidney cancer, p — statistical significance.
I
■
1,27-5,86; р = 0,0097) и множественными (ОР 3,73; 95 % ДИ 1,81-7,67; р = 0,0003) МГМ.
Анализ результатов лекарственной терапии и повторной радиохирургии у пациентов с метастазами в головной мозг Интракраниальные рецидивы в целом по группе выявлены у 267 (59,5 %) пациентов. Из всей группы пациентов с первичным интракраниальным рецидивом 140 пациентам проведено повторное радиохирургиче-
ское лечение, а 127 — симптоматическое лечение или любое другое лечение, исключающее радиохирургию.
После проведения пациентам с МГМ однократной радиохирургии на сроке 24 мес ОВ составила 15,9 %, после 2 сеансов радиохирургии — 43,3 %, после 3 и более — 66,8 % (р <0,0001). Таким образом, по данным однофакторного анализа, в группе проведения повторной радиохирургии в случае развития интракраниаль-ных рецидивов отмечались увеличение выживаемости и снижение риска смерти в группе пациентов после
100—1
о d ш
80-
60-
40-
20-
0-
Число МГМ: / Number of brain metastases — 1
— >5 - 2-4
1—I—1—Г
12 24
1—г
36
1—I—1—г
48 60
1—г
72
1—I—1—Г
84 96
1-1-1-1108 120
Время наблюдения, мес / Follow-up duration, months
Рис. 2. Общая выживаемость больных с метастазами в головной мозг (МГМ) в зависимости от числа метастазов, p <0,0001 Fig. 2. Overall survival ofpatients with brain metastases depending on the number of metastases, p <0.0001
100-
-Q a -Q
a %
я
90-
80-
70-
60-
50-
40-
30-
20-
10-
Экстракраниальные метастазы: / Extracranial metastases:
есть / present - нет / absent
~Г
12
~г
24
~г
36
~г
48
~г
60
~г
72
~г
84
~г
96
Т
т
т
108 120
Время наблюдения, мес / Follow-up duration, months
Рис. 3. Общая выживаемость больных с метастазами в головной мозг (МГМ) в зависимости от статуса экстракраниальной болезни, p = 0,0005 Fig. 3. Overall survival of patients with brain metastases depending on the status of extracranial disease, p = 0.0005
0
0
проведения 2 сеансов (ОР 0,42, 95 % ДИ 0,32-0,53, р <0,0001) и 3 и более сеансов (ОР 0,23 95 % ДИ 0,160,32, р <0,0001).
Медиана ОВ пациентов с МГМ в группах с химио-и таргетной терапией и без лекарственной терапии составила 9,4; 19,1 и 5,8 мес соответственно (р <0,0006) (табл. 4).
Имелось преимущество по ОВ пациентов с РМЖ, РП и меланомой в группе с таргетной терапией по сравнению с группой химиотерапевтического лече-
ния. Риск смерти снижается на 46 % в случае проведения таргетной терапии (ОР 0,54; 95 % ДИ 0,30-0,98; р = 0,0412) в сравнении с аналогичным риском у пациентов без лекарственного лечения. Несмотря на снижение риска смерти на 13 % у пациентов после проведения химиотерапии, статистического различия в сравнении с пациентами группы без лекарственного лечения не достигнуто (ОР 0,87; 95 % ДИ 0,52-1,47; р = 0,6156).
Таблица 4. Общая выживаемость (ОВ)пациентов с метастазами в головной мозг в группах химио- и таргетной терапии в зависимости от онкологического диагноза
Table 4. Overall survival (OS) of patients with brain metastases in the chemo- and targeted therapy groups depending on oncological diagnosis
Диагноз Diagnosis Химиотерапия Chemotherapy Таргетная терапия Targeted therapy
Число пациентов Медиана ОВ, мес ОВ, % / OS, % Число пациентов Медиана ОВ, мес ОВ, % / OS, %
12 мес 12 months 24 мес 6 мес 12 мес 12 months 24 мес
Number of patients Median OS, months Number of patients Median OS, months
Рак молочной железы Breast cancer 67 17,8 58,4 40,1 31 24,8 - 60,2 52,4
Немелкоклеточный рак легкого Non-small-cell lung carcinoma 61 12,5 50,3 28,8 11 - 62,3 - -
Меланома Melanoma 43 6,8 18,7 10,7 11 11,8 - 37,5 18,8
Рак почки Kidney cancer 15 5,7 20,0 6,7 23 19,1 - 76,0 35,1
Колоректальный рак Colorectal cancer 22 6,0 11,3 0,0 3 4,0 33,0 - -
Обсуждение
Проведенное ретроспективное исследование подтверждает данные об эффективности радиохирургического лечения пациентов с МГМ [6, 9]. Медиана ОВ пациентов после радиохирургии составляет 9,8 мес, что превосходит медиану ОВ пациентов 1-го класса по шкале рекурсивного парциального анализа (ЯРА) после проведения ОВГМ в самостоятельном варианте, и приближается по величине к медиане выживаемости пациентов после современных хирургических методов лечения и ОВГМ у пациентов с одиночным МГМ [10, 11].
Многие потенциальные прогностические факторы ОВ пациентов с МГМ достаточно хорошо исследованы. Набор прогностических факторов значительно варьирует в различных публикациях. Основными факторами прогноза лучшей выживаемости являются молодой возраст пациента, высокий функциональный статус, контроль первичного очага и отсутствие экстракраниальных метастазов. В противоположность этому число и/или суммарный объем МГМ, возможно, имеют меньшее значение для ОВ.
Результаты представленного исследования согласуются с имеющимися литературными данными об отсутствии влияния возраста на результаты радиохирургического лечения [12]. Однако отдельные авторы нашли различие в выживаемости между группами пациентов разного возраста [13, 14].
Данные проведенного нами исследования не подтверждают положения о лучшей выживаемости женщин после радиохирургии, описанного в исследовании
Т. Бег12аша и соавт. [9], и частично согласуются с данными Е Lagerwaard и соавт. [15], который сообщил, что на основе 3 клинических факторов (функциональный статус, ответ на проведение стероидной терапии и статус экстракраниальной болезни) можно идентифицировать благоприятные и неблагоприятные в отношении ОВ подгруппы пациентов. Результаты проведенного исследования подтверждают данные о лучшей ОВ пациентов с одиночным или ограниченным (2-4 очага) метастатическим поражением головного мозга в сравнении с пациентами с множественными МГМ [14].
Во многих сообщениях показано, что множественные МГМ ассоциируются с более короткой ОВ пациентов [13, 16]. Однако накапливаются данные об эффективности применения радиохирургии у пациентов со множественными МГМ. Ретроспективный мульти-центровой анализ, проведенный Т. Serizawa и соавт. [9], показал, что медиана ОВ пациентов идентична в группах с 3-4 и 4-10 МГМ. С учетом накопленных ретроспективных данных М. Yamamoto и соавт. [6] инициировали многоцентровое когортное исследование (.^ОК 0901) оценки эффективности только радиохирургии у пациентов с впервые выявленными МГМ (от 1 до 10). Результаты этого исследования показали преимущество медианы ОВ у пациентов с 1 МГМ (13,9 мес), отсутствие различий медиан ОВ у пациентов с 2-4 МГМ (10,8 мес) и 5-10 МГМ (10,8 мес). Однако в проведенном нами анализе число МГМ является важным прогностическим фактором: медиана ОВ составила 16,9; 10,5 и 6,6 мес в группах пациентов с одиночным, огра-
ниченными и множественными МГМ соответственно (p <0,0001). Результаты проведенного регрессионного анализа (Cox) в настоящем исследовании подтверждают, что хороший функциональный статус, ограниченное метастатическое поражение головного мозга, наличие РМЖ как первичного источника метастазирования в головной мозг и отсутствие экстракраниальных метастазов являются значимыми факторами прогноза увеличения ОВ (см. табл. 3).
Ниже представлены результаты основных серий исследований радиохирургического лечения пациентов с МГМ (табл. 5). Практически все они проведены у пациентов с ограниченным метастатическим поражением головного мозга. В этой группе больных результаты радиохирургического лечения в представленном нами исследовании практически идентичны результатам, опубликованным H. Aoyama и соавт. [17] и М. Kocher и соавт. [18]. Следует отметить относительно высокую частоту развития дистантных метастазов в нашем исследовании, особенно в сравнении с аналогичными данными, опубликованными M. Yamamoto и соавт. [6]. Это объясняется проспективным характером исследования M. Yamamoto и соавт. [6], ограничением включения в него пациентов с низким функциональным статусом и прогрессирующим системным заболеванием, что вероятно, снижает прогностическое значение числа МГМ в отношении как ОВ, так и развития дистантных метастазов.
По своей структуре представленное нами исследование является ретроспективным и включает пациентов с низким функциональным статусом и распространенным экстракраниальным поражением. В этих условиях число МГМ считается важным прогностическим фактором как ОВ, так и развития дистантных метастазов в исследуемой группе больных. Однако это положение требует проверки в проспективных исследованиях.
Предварительные данные проведения радиохирургии локальных рецидивов после радиохирургии или ОВГМ показывают эффективность и безопасность метода, хотя имеется теоретическая опасность увеличения риска радионекрозов. В исследовании K. Kwon и соавт. [19] 43 (21 %) из 204 пациентов получили повторную радиохирургию по поводу локальных рецидивов после ранее проведенной радиохирургии. Медиана выживаемости после радиохирургии для всех 204 пациентов равнялась 9 мес. Медиана ОВ пациентов, получавших повторную радиохирургию, составила 17 и 8 мес после 1-й и 2-й сессий соответственно с 6-месячным локальным контролем у 90,7 % пациентов. Прогностическое значение RPA сохранялось для пациентов после проведения повторной радиохирургии.
Результаты исследования А. В. Голанова с соавт. [20] показали отсутствие увеличения медианы ОВ в группе применения радиохирургии и ОВГМ (12 мес) в срав-
нении с проведенным только радиохирургическим лечением (8,6 мес, р = 0,3262). С учетом риска развития нейрокогнитивных расстройств после ОВГМ стратегия радиохирургического лечения с последующим МРТ-мониторингом головного мозга и повторной радиохирургией в случае развития интракраниальных рецидивов представляется оптимальной. По данным этого исследования повторная радиохирургия интракраниаль-ных рецидивов в сравнении однократной увеличивает медиану ОВ соответственно с 9,2 до 24,8 мес. (р < 0,0001) в группе пациентов с ограниченными МГМ и с 4,7 до 18,6 мес (р < 0,0001) в группе пациентов с множественными МГМ.
Тем не менее присущее ретроспективному анализу смещение выборки всех представленных исследований не позволяет сделать однозначный вывод о том, что повторная радиохирургия является причиной увеличения ОВ. Вполне возможно, что относительно хорошие показатели выживаемости обусловлены преобладанием пациентов с благоприятными факторами прогноза ОВ и результатами улучшения системной терапии. По данным С. БИеп и соавт. [21], 44 % пациентов с повторной радиохирургией получили таргетную терапию, в то время как в группе однократной радиохирургии таргетную терапию получали только 36 % пациентов.
В целом эти данные свидетельствуют о том, что увеличение ОВ пациентов с МГМ сопровождается увеличением частоты интракраниальных рецидивов, и проведение повторного локального лечения, возможно, увеличивает их ОВ.
Комбинация таргетной терапии / иммунотерапии и радиохирургии — относительно новая лечебная стратегия для пациентов с МГМ. Имеются клинические данные:
— о безопасности и эффективности применения комбинации трастузумаба или лапатиниба с радиохирургией у пациентов с МГМ РМЖ [22],
— более высокой радиочувствительности у пациентов с метастазами НМРЛ и наличием БОРЯ-мутации или ЛЬК-транслокации [23],
— увеличении ОВ пациентов с МГМ меланомы при комбинации радиохирургии с вемурафенибом [24] или ипилимумабом [25].
Результаты проведенного нами исследования показывают преимущество ОВ пациентов в группе с тар-гетной терапией в сравнении с пациентами после выполненной химиотерапии или без лекарственного лечения (р = 0,0006). Увеличение ОВ пациентов с МГМ в группе комбинированного лечения (таргетная терапия и радиохирургия) наблюдается у пациентов с РМЖ, РП и меланомой. Небольшое число пациентов с НМРЛ и КРР и малые сроки их наблюдения не позволяют сделать вывод о преимуществе таргетной терапии в отношении ОВ этой подгруппы больных. Полученные данные показывают эффективность комбинации
Таблица 5. Результаты основных исследований результатов радиохирургического лечения пациентов с метастазами в головной мозг (МГМ) Table 5. Results of the main studies of radiosurgical treatment ofpatients with brain metastases
Исследование Число пациентов Число МГМ Доза лучевого лечения, Гр Локальный контроль на сроке 12 мес, % Local control at 12 months, % Дистантные метастазы на сроке 12 мес, % Медиана общей выживаемости, мес Median overall р
of patients survival, months
D. Andrews [6]
ОВГМ WBRT 164 1-3 37,5 Гр /3 нед* 37,5 Gy / 3 weeks* 71 30 4,9 0,0393**
Радиохирургия + ОВГМ Radiosurgery + WBRT 167 1-3 15-24 82 25 6,5
H. Aoyama [17]
Радиохирургия Radiosurgery 67 1-4 18-25 72,5 76,4 8,0
Радиохирургия + ОВГМ Radiosurgery + WBRT 65 1-4 30 Гр / 10 фр* 30 Gy / 10 fr* 88,7 46,8 7,5 0,42
Muacevic [8]
Операция + ОВГМ Surgery + WBRT 33 <2 см в диаметре 40 Гр /4 нед* 40 Gy /4 weeks* 82 н/д 9,5 0,8
Радиохирургия Radiosurgery 31 <2 cm in diameter 14-27 96,8 н/д 10,3
T. Serizawa и соавт. [9]
Радиохирургия Radiosurgery 778 1-3 13,5-30 77,9-98,4 45,7 26,4 (RPA 1) 8,4 (RPA 2) 3,6 (RPA 3) <0,01
M. Kocher и соавт. [18]
Радиохирургия + ОВГМ Radiosurgery + WBRT 99 1-3 20 81 48 10,9 (с ОВГМ) 10,9 (with
Операция + ОВГМ Surgery + WBRT 81 1-3 30 Гр / 10 фр* 30 Gy / 10 fr* 73 42 WBRT) >0,01
Радиохирургия Radiosurgery 100 1-3 20 69 33 10,7 (без ОВГМ)
Операция Surgery 79 1-3 - 41 23 10,7 (without WBRT)
М. Yamamoto и соавт. [6]
Радиохирургия 548 1-4 10-20 91,5 30,3 7,9 >0,01
Radiosurgery 548 >5 92,6 29,0 7,0
*Режим фракционирования. **Упациентов с 1 МГМ.
Примечание. ОВГМ — облучение всего головного мозга, фр — фракция, RPA — шкала рекурсивного парциального анализа, р — статистическая значимость.
*Fractionation regimen.**Inpatients with 1 brain metastasis.
Note. WBRT stands for whole brain radiotherapy, fr — fraction, RPA — recursive partitioning analysis scale, p — statistical significance.
таргетной терапии и радиохирургии, однако требуется проведение проспективных исследований для оценки ее эффективности и нейротоксичности.
Заключение
Результаты проведенного авторами анализа показали эффективность радиохирургического лечения в целом в группе пациентов с метастазами в головной мозг. Общая выживаемость пациентов в общей группе больных на сроке 12 и 24 мес составила 42,8 и 24,8 % соответственно, с медианой общей выживаемости после проведения только радиохирургического лечения -9,8 мес. В результате многофакторного анализа наличие метастазов в головной мозг у пациентов с раком молочной железы, ограниченного (4 очага и менее)
метастатического поражения головного мозга, высокого функционального статуса и отсутствие экстракраниальных метастазов являются факторами прогноза более длительной общей выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг. Проведение облучения всего головного мозга у больных с хорошим функциональным статусом и ограниченным метастатическим поражением головного мозга представляется сомни -тельным, а в группе больных с множественными метастазами в головной мозг, с учетом появляющихся клинических данных, требует уточнения показаний к его проведению. Повторное радиохирургическое лечение в случае развития интракраниальных рецидивов обеспечивает лучшие показатели выживаемости в сравнении с другими методами лечения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Barnholtz-Sloan J.S., Sloan A.E., Davis F.G. et al. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol 2004;22(14):2865-72. DOI: 10.1200/Jc0. 2004.12.149. PMID: 15254054.
2. Lippitz B., Lindquist C., Paddick I. et al. Stereotactic radiosurgery in the treatment of brain metastases: the current evidence. Canc Treat Rev 2014;40(1):48-59. DOI: 10.1016/j.ctrv.2013.05.002. PMID: 23810288.
3. Lo S.S., Clarke J.W., Grecula J.C. et al. Stereotactic radiosurgery alone for patients with 1—4 radioresistant brain metastases. Med Oncol 2011;28(1):439-44.
DOI: 10.1007/s12032-010-9670-5.
4. Голанов А.В., Банов С.М., Ветлова Е.Р. Метастатическое поражение головного мозга: изменение парадигмы лучевого лечения. Вопросы онкологии 2015;61 (4):530-45. [Golanov A.V., Banov S.M., Vetlova E. R. Metastatic brain lesion paradigm shift in radiation therapy. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2015;61(4):530-45. (In Russ.)].
5. Vogelbaum M.A., Suh J.H. Resectable brain metastases. J Clin Oncol 2006;8(24):1289-1294.
DOI: 10.1200/JTO.2005.04.6235. PMID: 16525184.
6. Yamamoto M., Serizawa T., Shuto T. et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901):
a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol 2014; 15(4):387-95.
DOI: 10.1016/S1470—2045(14)70061—0. PMID: 24621620.
7. Andrews D.W., Scott C.B., Sperduto P.W. et al. Whole Brain Radiation Therapy with or Without Stereotactic Radiosurgery Boost for Patients with One to Three Brain Metastases: Phase III Results of the RTOG 9508 Randomised Trial. Lancet (London, England) 2004;363(9422):1665-72. DOI: 10.1016/S0140-6736 (04)16250-8.
8. Muacevic A., Wowra B., Siefert A. et al. Microsurgery Plus Whole Brain Irradiation Versus Gamma Knife Surgery Alone for Treatment of Single Metastases
to the Brain: a Randomized Controlled Multicentre Phase III Trial. J Neurooncol 2008;87(3):299-307. DOI: 10.1007/s11060-007-9510-4.
9. Serizawa T., Yamamoto M., Sato Y et al. Gamma Knife surgery as sole treatment for multiple brain metastases: 2-center retrospective review of 1508 cases meeting
the inclusion criteria of the JLGK0901 multi-institutional prospective study. J Neurosurg 2010;113:48-52. DOI: 10.3171/2010.8. GKS10838. PMID: 21121787.
10. Tendulkar R.D., Liu S.W., Barnett G.H. et al. RPA classification has prognostic significance for surgically resected single brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66(3):810-7.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.06.003. PMID: 17011454.
11. Patchell R.A., Regine W.F. The rationale for adjuvant whole brain radiation therapy with radiosurgery in the treatment of single brain metastases. Technol Cancer Res
Treat 2003;2(2):111-5.
DOI: 10.1177/153303460300200206.
PMID: 12680791.
12. Yu C.P., Cheung J.Y., Chan J.F. et al. Prolonged survival in a subgroup of patients with brain metastases treated by gamma knife surgery. J Neurosurg 2005;102(Suppl.):262-5.
DOI: 10.3171/jns.2005.102.s_supple-ment.0262. PMID: 28306476.
13. Golden D.W., Lamborn K.R., McDermott M.W. et al. Prognostic factors and grading systems for overall survival
in patients treated with radiosurgery for brain metastases: variation by primary site. J Neurosurg 2008;109:77-86. DOI: 10.3171/JNS/2008/109/12/S13.
14. Karlsson B., Hanssens P., Wolff R. et al. Thirty years» experience with Gamma Knife surgery for metastases to the brain. J Neurosurg 2009;111(3): 449-57. DOI: 10.3171/2008.10.JNS08214. PMID: 19199505.
15. Lagerwaard F.J., Levendag P.C., Nowak P.J. et al. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: a review of 1292 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(4):795-803. PMID: 10098435.
16. Sperduto P.W., Berkey B., Gaspar L.E. et al. A new prognostic index and comparison to three other indices
for patients with brain metastases: an analysis of 1960 patients in the RTOG database. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;2(70):510-4. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.06.074. PMID: 17931798.
17. Aoyama H., Shirato H., Tago M. et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosur-gery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006:21(295):2483-91.
DOI: 10.1001/jama. 295.21.2483. PMID: 16757720.
18. Kocher M., Soffietti R., Abacioglu U.
et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 2295226001 study. J Clin Oncol 2011;2(29):134-41. DOI: 10.1200/JTO. 2010.30.1655. PMID: 21041710.
19. Kwon K.Y., Kong D.S., Lee J.I. et al. Outcome of repeated radiosurgery for recurrent metastatic brain tumors. Clin Neurol Neurosurg 2007;109(2):132-41. DOI: 10.1016/j.clineuro.2006.06.007. PMID: 16930821.
20. Голанов А.В., Банов С.М., Ильялов С.Р. и др. Радиохирургическое лечение
метастазов в головной мозг. Факторы прогноза общей выживаемости и ин-тракраниальных рецидивов. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко 2016;80(2):35-46. [Golanov A.V., Banov S.M., Ilyalov S.R. et al. Overall survival and intracranial relapse in patients with brain metastases after gamma knife radiosurgery alone. Voprosy neyrokhirurgii imeni N.N. Burdenko = Burdenko»s Journal of Neurosurgery 2016;80(2):35-46. (In Russ.)].
21. Shen C.J., Rigamonti D., Redmond K.J. et al. The strategy of repeat stereotactic ra-diosurgery without whole brain radiation treatment for new brain metastases. Pract Radiat Onco 2016;6(6):409-16.
DOI: 10.1016/j.prro.2016.04.004. PMID: 27687187.
22. Yomo S., Hayashi M., Cho N. Impacts of HER2-overexpression and molecular targeting therapy on the efficacy of stereo-tactic radiosurgery for brain metastases from breast cancer. J Neurooncol
2013;112(2):199-207.
DOI: 10.1007/s11060-013-1046-1.
PMID: 23296546.
23. Johung K.L., Yao X., Li F. et al. A clinical model for identifying radiosensitive tumor genotypes in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013;19(19):5523-32. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0836. PMID: 23897899.
24. Patel K.R., Chowdhary M., Switchenko J.M. et al. BRAF inhibitor and stereotactic radiosurgery is associated with an increased risk of radiation necrosis. Melanoma Res 2016;26(4):387-94. DOI: 10.1097/CMR. 0000000000000268. PMID: 27223498.
25. Kiess A.P., Wolchok J.D., Barker C.A. et al. Stereotactic radiosurgery for melanoma brain metastases in patients receiving ipilimumab: safety profile and efficacy of combined treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92(2):368-75.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.01.004. PMID: 25754629.
Статья поступила: 11.06.2017. Принята в печать: 29.08.2017. Article received: 11.06.2017. Accepted for publication: 29.08.2017.
