CC BY
390
зированное моноклональное IgG1 антитело, направленное против CS1. Обнаружен выраженный лизис CD138+опухолевых клеток, полученных от больных с рефрактерной миеломой, под воздействием элотузумаба. В I фазу исследования вошло 28 больных с рецидивом/рефрак-терностью ММ. Больным назначен 21-дневный цикл, включающий элотузумаб (2,5-20 мг/кг с 1 по 11 дни) и бортезомиб (1,3 мг/м2 1, 4, 8 и 11 дни). Согласно опубликованным результатам, ОО (> МИ) составил 60 % (40 % > PR). У 29 больных элотузумаб назначался по 5-20 мг/кг (еженедельно в течение первых двух 28-дневных циклов, затем каждую вторую неделю) в комбинации с леналидомидом (25 мг 1-21 дни). ОО составил 82 % (18 % VGPR; 64 % РЕ). У пациентов, принимавшим препарат в дозе 10 мг/кг, ОО равнялся 92 % (СИ^СИ — 14 % VGPR — 39 %), Ме выживаемости без прогрессирования составила 14 мес., Ме OS — 14,3 мес. Эффективность химерического IgG1к анти-ГЬ-6 антитела силтук-
симаб оценена при назначении его как в монорежиме, так и в комбинированной терапии. В I фазе исследования, включившей 15 больных, РИ удалось достичь у 3 больных, а еще у 2-х — длительную стабилизацию. Во II фазе силтуксимаб использовался в комбинации с бортезомибом. ОО составил 57 % с Ме времени до прогрессии 8,7 мес.
Таким образом, накапливаются и научно обосновываются данные позволяющие рассматривать ММ в более перспективном плане. Разработаны и уже начинают использоваться в лечении этой категории больных различные препараты, обладающие таргетным воздействием на опухолевые клетки. Выбор программы лечения рецидивирующих/рефрактерных форм ММ зависит от эффективности предшествующей терапии, качества ответа на нее, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии, возможной перекрестной резистентности.
Салогуб Г. Н.
Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова
ОСЛОЖНЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ
(Лекция)
Осложнения, часто ассоциированные с ММ, включают неврологические и гематологические нарушения, инфекции, нарушение функции почек и поражение костей. Кроме того, на фоне проводимой противоопухолевой терапии они могут нарастать, а также к ним могут присоединяться осложнения, обусловленные побочными эффектами лекарственных препаратов. Все это надо уметь не только распознать вовремя, но и своевременно лечить, а в некоторых случаях предугадывать их развитие, а значит проводить грамотную профилактику. Наиболее частыми осложнениями ММ являются анемия, нарушение функции почек, полинейропатия и инфекционные осложнения, которые отмечаются в дебюте заболевания и становятся более выраженными, а часто жизнеугрожающими на фоне проводимого лечения.
В исследовании, опубликованном в 2013 году и проанализировавшем смертность, вызванную побочными эффектами у 1435 пациентов с ММ старше 65 лет, получавших лечение по программам MP, MPT, VMP, VTP/VMPT (Bingham et al., 2013) было показано, что из 513 умерших
пациентов (36 %) от прогрессия заболевания погибли 76 %, а от осложнений заболевания и проводимой терапии — 26 %. Из них наиболее частой причиной были инфекционные осложнения и сердечно-сосудистые причины (по 33 %), венозные тромбоэмболии и вторые новообразования (по 8,6 %).
1. Анемический синдром при ММ является частым клиническим проявлением заболевания и может быть первым поводом для обращения к врачу. В одном из ретроспективных исследований с оценкой более тысячи пациентов с ММ было показано, что около 73 % пациентов страдают анемией в момент диагностики заболевания со снижением уровня гемоглобина менее 120 г/л и более 95 % пациентов страдают от анемии в различной степени в период всей болезни. Чаще анемия носит среднюю тяжесть (80-100 г/л), однако у 10 % пациентов концентрация гемоглобина снижается менее 80 г/л, что сопровождается значительным снижением качества жизни, осложняет проведение специфической терапии и является независимым предиктором продолжительности жизни. Анемия обычно но-
сит нормохромный нормоцитарный характер, гипопролиферативная (ретикулоцитарный индекс < 2,5 %). При исследовании метаболизма железа отмечаются нормальные или сниженные уровни железа сыворотки и повышенный уровень ферритина. При исследовании костного мозга отмечается увеличение гемосидерин-на-груженных макрофагов с нормальными или повышенными запасами железа, что указывает на нарушение мобилизации и высвобождения железа. Почти все пациенты с поражением почек и почечной недостаточностью и 25 % пациентов с нормальным уровнем креатинина имеют аномально низкий уровень сывороточного эритро-поэтина (Musto 1998) или недостаточное его увеличение к уровню гемоглобина (Begum et al. 1992). В основе развития анемического синдрома могут лежать несколько механизмов. С одной стороны — это инфильтрация костного мозга неопластическими плазматическими клетками, что теоретически может привести к снижению функциональной активности эритропоэза. Кроме того, возможно снижение жизни предшественников эритроцитов, имеются сообщения о том, что плазматические клетки за счет повышенной экспрессии на своей поверхности Fas лиганда могут вызывать апоптоз эритроидных предшественников в костном мозге (Vander et a., 2013). Повышение объема циркулирующей крови на фоне гиперпротеинемии приводит к дилю-ционной анемии (Singh et al., 1993). Большинство пациентов страдают так называемой анемией хронического заболевания, которая развивается в результате нарушения реутилизации железа и опосредуется провоспалительными цитоки-нами (ИЛ-1, ФНОа, интерферон-g), которые су-прессируют как синтез эритропоэтина (Faquinet al.,1992), так и пролиферацию эритроидных предшественников (Balkwill et al., 1987; Denz et al., 1990), а также приводят к увеличению синтеза гепатоцитами белка острой фазы гепсидина, который снижает всасывание железа в тонкой кишке и высвобождение железа из запасов. Синтез гепсидина опосредуется ИЛ-6, который, как хорошо известно, является основным фактором роста плазматических клеток при ММ.
Лечение анемии у пациентов с ММ ставит своей целью повышение уровня гемоглобина, уменьшение зависимости от переливаний эритроцитарной массы и улучшение качества жизни, что определяет проведение химиотера-певтического лечения. Безусловно, основным патогенетическим подходом является проведение специфической терапии. Переливание
эритроцитарной массы может использоваться в случае хронической симптоматической анемии, острой кровопотери (гемоглобин ниже 80/ 90 г/л) и определено в методических рекомендациях Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC) только в качестве «экстренной» терапии для нуждающихся (короткая продолжительность лечения для пациентов с уровнем гемоглобина <90 г/л)
(Bokemeyer et al., 2007; Aapro, Link, 2008). Не следует забывать, что переливание эритро-цитарной массы носит непродолжительный эффект, не влияет на патологический процесс развития анемии и может сопровождаться крайне серьезными побочными эффектами (Pronzato, 2006). В настоящее время широкое использование получили эритропоэз-стиму-лирующие агенты (ЭСА). Первые результаты эффективности терапии ЭСА были опубликованы в 1990 году (Ludwig et al., 1990), ответ на ЭСА в виде увеличения уровня гемоглобина на 20 г/л был получен у 85 % пациентов. Эти результаты были впоследствии подтверждены в многочисленных исследованиях с уровнем ответа 60—75 % у больных с впервые выявленной ММ при применении эритропоэтина —а, эритропоэтина -ß и дарбепоэтина (Dammacco et al., 2001, Cazzola et al., 2003, Hedenus et al., 2003). Существуют рекомендации по лечению ЭСА ASCO/ASH (Rizzo et al. 2008), EORTC (Bokemeyer et al. 2007; Aapro and Link 2008), ESMO (Greil et al. 2008) и других групп. Терапия ЭСА ограничена только пациентами, получающими химиотерапевтическое лечение (FDA и EMEA рекомендации). Лечение следует начинать при уровне гемоглобина <100 г/л, а при выраженных симптомах < 110 г/л до целевого уровня 120 г/л. Эритропоэтин -альфа или бета применяется в дозе 10,000 Ед 2 раза в неделю или 30,000-40,000 Ед 1 раз в неделю, а дарбе-поэтин 150 мг еженедельно или 500 мг 1 раз в 3 недели. (Gabrilove et al. 2001). При доказанном дефиците железа показано введение препаратов железа внутривенно, что позволяет снизить потребность в ЭСА у 30-70 % больных.
2. Поражение почек
Поражение почек выявляется у 20-50 % больных к моменту диагностики ММ и включает различные почечные заболевания (Ganeval et al., 1992, Defronso et al., 1975, Sullivan et al., 2913), табл. 1. Для больных ММ с протеинурией Бенс-Джонса или миеломой IgD характерна более высокая частота развития ПН. Несмотря на не-
большую распространенность ММ, почти поло- ММ (Humphreys et al., 2004), ПН является вто-вина страдающих терминальной ПН, связанной рой причиной смерти больных ММ (Dimopoulus с опухолевыми заболеваниями — это больные et al., 2010).
Таблица 1.
Причины поражения почек при ММ
ПРИЧИНЫ ПАТОГЕНЕЗ
Цилиндровая нефропатия Внутриканальцевая преципитация легких цепей (ЛЦ) и белка Тамма-Хорсфалла
AL-амилоидоз Отложение амилоидных фибрилл, составленных из фрагментов ЛЦ (положительные при окраске конго красным)
БДЛЦ Нодулярный гломерулосклероз с гранулярными депозитами (отрицательные при окраске конго красным) ЛЦ вдоль базальной мембраны
Синдром Фанкони и другие тубулярные дисфункции Канальцевая токсичность ЛЦ за счет внутрилизосомного накопления моноклональных ЛЦ, которые агрегируют в кристаллы
Криоглобулинемический гломерулонефрит Описываются приблизительно у 20% больных ММ в момент диагностики, тип I криоглобулинов состоит из моноклональной популяции иммуноглобулинов, главным образом ^ и иногда ^М или ^А
Гломерулонефрит с организованными микротубулярными депозитами моноклональных иммуноглобулинов Необычная форма организованных отложений моноклональных иммуноглобулинов, редко встречается при миеломе
Пролиферативный гломерулонефрит с депозитами моноклональных ^ Гломерулярное отложение моноклонального встречается крайне редко
Сосудистые поражения Отложения ЛЦ обычно в стенке артериол и артериях малого и среднего калибра
Плазмоклеточная инфильтрация почек Частая находка на аутопсии, редкая причина почечной дисфункции
Гиперкальциемическая нефропатия Гиперкальциемия, вызванная костной резорбцией под влиянием остеокластактивирующих факторов
Мочекислая нефропатия Почечная канальцевая преципитация мочевой кислоты как следствие лизиса опухоли
Обструктивная нефропатия Вторична к различным причинам
Синдром гипервязкости Встречается редко
Радиоконтрастная нефропатия Взаимодействие между ЛЦ и радиоконтрастными агентами
Наиболее частой формой патологии почек, ассоциированной с ММ, является цилиндровая нефропатия (cast-nephropathy), выявляемая у 30 % пациентов с ММ (Dimopoulus et al., 2010) и часто рассматривается как «миеломная почка». В основе поражения почек при цилиндровой не-фропатии лежит образование цилиндров, состоящих из моноклональных легких цепей (ЛЦ) и белка Тамма — Хорсфалла, или уромодулина с последующей обструкцией канальцев и толстой части восходящей петли Генле (Huang et al., 2009, Blade and Rosinol., 2007). Это приводит к канальцевой атрофии и тубулоинтерстициаль-ному фиброзу (Herrera., 2004, Cohen et al., 1998).
Присутствие ЛЦ в моче (протеинурия Бенс-Джонса) может быть обусловлено повышенной продукцией ЛЦ, увеличенной фильтрацией или увеличенной проксимальной канальцевой ре-абсорбцией. В зависимости от типа монокло-нального иммуноглобулина и ассоциированной с ним продукцией ЛЦ миеломными клетками может возникать поражение преимущественно проксимальных канальцев, дистальных канальцев или клубочков. Последние могут быть результатом токсического действия ЛЦ на клетки канальцев (Sanders et al., 1991, Vivaldi et al., 1994, Ledingham et al., 1990). При поражении по-
чек у больных ММ отмечается значительная вариабельность в уровне экскреции ЛЦ (Messiaen et al., 2000, Solomon et al., 1991). У некоторых больных даже небольшой уровень протеинурии ЛЦ может приводить к тяжелой нефропатии, в то время как у других протеинурия ЛЦ может достигать 8-9 г в сутки и более, вызывая при этом минимальную почечную дисфункцию или вообще не вызывая таковой.
Клинически миеломная нефропатия проявляется протеинурией и постепенно развивающейся недостаточностью концентрационной, а затем и азотовыделительной функций почек. При этом отсутствуют классические признаки нефроти-ческого синдрома — отеки, гипопротеинемия, гиперлипидемия, ретинопатия. У некоторых больных ММ заболевание впервые проявляется острой олигоурической почечной недостаточностью (ОПН), часто ассоциированной со значительной дегидратацией и с массивными отложениями цилиндров как в дистальных, так и в проксимальных канальцах почек (Defronzo et al., 1995). Часто ОПН наблюдается при введении рентгеноконтрастных препаратов (внутривенная урография, холецистография, коронарография, магнитно-резонансная томография в ангиогра-фическом режиме и пр.) (Lasser et al., 1966).
Следующей причиной поражения почек при ММ является AL-амилоидоз. Субстратом амилоида являются амилоидогенные ЛЦ иммуноглобулинов или их фрагменты (в 3 раза чаще цепи А, особенно А подгруппы VI, А/к = 3:1). Клиническая картина AL-амилоидоза многообразна. Почки вовлекаются в 60-74 % случаев (Sezer е! а1., 2000), что проявляется массивной протеи-нурией, которая примерно в Уз случаев приводит к развитию нефротического синдрома. ПН в дебюте амилоидного поражения почек наблюдается у 20 % больных ММ (МегНш е! а1., 2003), у 5-10 % больных наблюдается хроническая ПН (ХИН) без протеинурии, приводя к развитию конечной стадия болезни почек более чем у 20 % больных ММ в течение 13-14 мес. от момента диагностики. Подавляющее большинство больных до биопсии имеют нормальные размеры почек при радиологической оценке (сцинтиграфия почек, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография).
Болезнь депозитов моноклональных иммуноглобулинов представляет собой редкое неамилоидное поражение почек. Отложение моноклональных иммуноглобулинов может быть классифицировано на 3 категории: БДЛЦ, болезнь депозитов легких и тяжелых цепей и болезнь депозитов тяжелых цепей (БДТЦ). У большинства больных с БДЛЦ обнаруживаются к-цепь (ЛЦ к I и к IV) и депозиты, преимущественно локализованные на базальной мембране клубочков почек (ОЫС е! а1., 2005, ВихЬаит е! а1., 1999). БДЛЦ ассоциируется с ММ примерно в 65 % случаев и приводит к быстрому и тяжелому нарушению функции почек. Характерна значительная потеря белка с мочой, достигающая 3,5 г в сутки у 40 % больных (Pozzi е! а1., 2003). Описано экстраренальное отложение депозитов ЛЦ у больных при БДЛЦ в сердце (21 %), печени (19 %) и периферической нервной системе (8 %). Диагноз подтверждается обнаружением депозитов ЛЦ одного типа вдоль базальной мембраны канальцев, реже — клубочков, мезангия, интер-стиция. Однолетняя выживаемость больных составляет 66 %; независимыми факторами плохого прогноза являются пожилой возраст, связь с ММ и экстраренальное отложение ЛЦ.
БДТЦ встречается значительно реже. До настоящего времени описано только 20 случаев этого заболевания. Чаще встречается отложение тяжелой цепи у, реже — а и ц (Kambham е! а1., 1999). В клинической картине характерен нефро-тический синдром, почти всегда с ПН. Течение заболевания сходно с БДЛЦ. Описаны и случаи
комбинированного отложения легких и тяжелых цепей.
Кристаллаккумулирующий гистиоцитоз (синдром Фанкони взрослых) представляет собой внутрилизосомное накопление моноклональных ЛЦ, которые агрегируют в кристаллы (Jones et al., 1999). В патологический процесс почти всегда вовлечены ЛЦ к-типа и в большинстве случаев kVI подгруппы выяснен. Кристаллы могут формироваться или в гистиоцитах мягких тканей, или в клетках костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, печени, желудка, надпочечников, проксимальных канальцах почек, фолликулах щитовидной железы или поверхностных эпителиальных клетках желчного пузыря (Lebeau et al., 2002). Формирование кристаллов в проксимальных канальцах почек приводит к генерализованному нарушению их функции, ведущее к потере с мочой фосфатов, мочевой кислоты, глюкозы, аминокислот и белков низкой молекулярной массы ф2-микроглобулин, рети-нолсвязывающий белок и а1-микроглобулин), часто ассоциированное с проксимальным (тип II) почечным канальцевым ацидозом и развитием ПН.
Синдром Фанкони часто возникает у больных тлеющей миеломой (Merlini et al., 2007) значительно реже описывается при ММ с большой опухолевой массой и типичной миеломной не-фропатией. Основные лабораторные нарушения включают в себя аминоацидурию, ренальную глюкозурию, гипофосфатемию, гипохлореми-ческий метаболический ацидоз, гипокалиемию, протеинурию канальцевого происхождения и гипоурикемию. Основными клиническими проявлениями являются остеомаляция, полиу-рия, хронический ацидоз, эпизоды дегидратации и развитие ПН.
Почечные поражения при криоглобулинемии описаны у 20 % больных ММ в момент диагностики и более чем у 50 % больных на протяжении всего течения заболевания (Tarantino et al., 1995). Криоглобулинемический гломерулонеф-рит при ММ вызывают криоглобулины типа I, которые состоят из моноклональной популяции иммуноглобулинов, главным образом IgG и иногда IgM или IgA. Поражение почек является индолентным и проявляется изолированной протеинурией и микроскопической гематурией (у 30 % больных), нефротическим синдромом (у 20 %), ХПН (у 20 %) и ОПН (у 10 % больных). Терминальная стадия болезни почек описывается приблизительно у 10-15 % больных. Экстра-ренальные клинические проявления включают
пальпируемую пурпуру, слабость, синдром Рей-но, артралгии, лимфаденопатию, гепатосплено-мегалию и периферическую нейропатию.
Клинически значимая паренхиматозная инфильтрация почек неопластическими плазматическими клетками является очень редкой формой и представлена или как солитарная плаз-моцитома или как манифестация ММ. В некоторых случаях, особенно когда она ассоциируется с АЬ-амилоидозом, почки могут достигать гигантских размеров и становятся пальпируемыми при обследовании живота.
Более чем у 25 % больных имеется гипер-кальциемия от легкой до значительной (выше 3,24 ммоль /л), вторичная к увеличенной резорбции кости (§е^Ш 8., ВаШтап., 2004). Она может нарушать концентрационную способность почек и одновременно оказывать вазо-констрикторное действие на почечные сосуды, являясь причиной снижения скорости клубоч-ковой фильтрации, гиповолемии и пререналь-ной азотемии. У некоторых больных со значительно повышенным сывороточным уровнем патологических иммуноглобулинов общая концентрация сывороточного кальция повышается из-за связывания с глобулинами, но ионизированная фракция остается нормальной. Эта мнимая гиперкальциемия не требует лечения. Описана также мнимая гиперфосфатемия, вызванная связыванием неорганического фосфора с иммуноглобулинами.
Острая мочекислая нефропатия редка у больных ММ и возникает как результат гиперури-кемии из-за увеличения обмена мочевой кислоты спонтанно, или вследствие химиотерапии. Обструктивная нефропатия, непосредственно связанная с миеломатозом, может возникать вторично к АЬ-амилоидозу мочеточников, не-фролитиазу, папиллярному некрозу, массивному формированию белковых цилиндров в почечных лоханках и нейрогенному мочевому пузырю, связанному с повреждением спинальных корд или нервов в результате вертебрального коллапса.
Внедрение в широкую клиническую практику высокочувствительных методов выявления циркулирующих моноклональных иммуноглобулинов и свободных ЛЦ к и к, включающих иммунофиксацию и количественную оценку определения в циркуляции свободных ЛЦ иммуноглобулинов (Bradwell et а1., 2002), обеспечивает требуемую чувствительность и позволяет предположить, что существующая почечная дисфункция связана с моноклональными ЛЦ.
Вместе с тем "золотым стандартом" диагностики поражения почек остается биопсия почки с выявлением методом иммунопероксидазно-го окрашивания с использованием антител к к-и А,-цепям в цилиндрах отложения монотипических ЛЦ в области поражения. Она показана как для исключения других заболеваний почек, так и для оценки степени и особенности поражения.
Лечение. Терапия должна быть направлена, прежде всего, на снижение «опухолевой нагрузки», что приводит к восстановлению функции почек у 50 % больных. На фоне терапии чаще всего обратимы гиперкальциемия, дегидратация, а также нефропатия из цилиндров ЛЦ, особенно если лечение начато незамедлительно. При этом необходимо отменить все нефротоксичные лекарственные препараты. Если ПН персисти-рует, то наиболее вероятными ее причинами являются AL-амилоидоз, БДЛЦ, плазмоклеточная инфильтрация, или иные необратимые формы поражения почек при ММ. Уровень ответа на химиотерапию больных ММ и ПН варьирует от 43 до 50 % (Fleutheraris-Papaiakovou et al., 2007). Важно отметить, что ПН сама по себе не влечет за собой резистентности к терапии, если исключить из статистики больных, умерших в первые 2 мес от начала лечения.
Комбинированная химиотерапия приводит к более быстрому ответу со стойкой редукцией продукции моноклонального протеина, устраняя дальнейшее повреждение почек, что стало особенно заметно в эру применения новых лекарственных препаратов.
Обнадеживающие результаты получены при применении протеосомного ингибитора борте-зомиба. Общий уровень и продолжительность ответа на режимы с включением этого препарата у больных с ПН и диализзависимых больных сравнимы с аналогичными показателями в группе с нормальной функцией почек. Показано, что клиренс бортезомиба не зависит от функции почек и стандартную дозу 1,3 мг/м2 хорошо переносят больные с легкой и сред-нетяжелой степенью почечной дисфункции. В многочисленных исследованиях показана обратимость ПН у 35—41 % пациентов со средним временем ответа 23 дня (Ludwig et al., 2007), при этом доля больных увеличивалась до 56 % при анализе случаев с частичным или (почти) полным ответом.
В исследовании SUMMIT и CREST позволил заключить, что терапия бортезомибом является терапией выбора при нарушенной функции почек, в том числе при проведении диализа.
Обратимость ПН является чрезвычайно важным показателем для последующей терапии, так как уровень сывороточного креатинина выше 0,176 ммоль/л обуславливает значительное снижение выживаемости больных после ВДТ/ТСК. У больных с высоким уровнем креатинина отмечена более высокая 100-дневная летальность, и требуется больше времени для восстановления гематологических показателей, в частности количества тромбоцитов (Gertz et al., 2008). Этим больным приходится уменьшать дозы химиоте-рапевтических препаратов, что снижает эффективность терапии и уровень ответа на лечение.
Талидомид и леналидомид реже используются в составе начальной терапии ПН больных ММ. У больных с высоким уровнем креатинина (более 0,176 ммоль/л) увеличивается выраженность миелосупрессии, особенно тромбоцито-пении 3-4-й степени (San-Miguel et al., 2008). Леналидомид элиминируется, главным образом, через почки и может вызывать выраженную токсичность у больных с нарушением их функции. В связи с этим недавно были разработаны рекомендации по снижению доз леналидомида в зависимости от уровня клубочковой фильтрации (табл. 2).
Таблица 2.
Рекомендации по снижению доз леналидомида в зависимости от уровня клубочковой фильтрации
Клиренс креатинина мл/мин (Cockcroft-Gault) Доза леналидомида
Нарушение функции почек средней степени 30-60 10 мг /24 час
Тяжелое нарушение Менее 30 15 мг/48 час
Конечная стадия болезни почек Менее 30, требуется диализ 5 мг ежедневно. В дни диализа после процедуры
Следует не забывать и об общих мероприятиях обеспечивающих эффективность базисной, терапии. Необходима достаточная гидратация, рекомендуется пить до 2-3 л воды в день, соблюдать низкосолевую диету, избегать применения радиоконтрастных препаратов, нестероидных противовоспалительных средств и диуретиков. Однако вопреки широко распространенному мнению, что рентгеноконтрастные препараты противопоказаны у больных ММ, установлено, что их можно безопасно применять на фоне адекватной гидратации нормальным солевым раствором до, во время и после процедуры контрастирования. Несмотря на то, что петлевые диуретики наравне с солевыми растворами увеличивают экскрецию кальция, фуросемид не следует давать до тех пор, пока у больных клинически сохраняется нормоволемия, так как это может способствовать проявлению нефроток-сичности ЛЦ.
Бисфосфонаты, которые являются необходимым компонентом лечения больных ММ, в то
же время нефротоксичны и должны применяться только после адекватной гидратации. Ответ на бисфосфонаты возникает в течение первых нескольких дней лечения; прерывание терапии показано после нормализации уровня кальция. Эффект этих агентов кратковременный, но часто необходим для предоставления времени для химиотерапии и гидратации с целью предотвращения рецидива гиперкальциемии. Золедроновая кислота чаще, чем памидронат, вызывает почечную дисфункцию. Первым проявлением почечной токсичности при применении памидроната является неспецифическая протеинурия (альбуминурия). Если же протеинурия превышает 1000 мг/сут в отсутствие более 100 мг протеинурии Бенс-Джонса, терапия бисфосфонатами должна быть прервана для оценки обратимости протеинурии. Если она обратима, памидронат должен использоваться в более низкой дозе и с более длительными интервалами между введениями. Рекомендации по применению бисфосфонатов приведены в таблице 3 (Terpos е! а1., 2013).
Таблица 3.
Рекомендации по использованию бисфосфонатов у больных с нарушенной функцией почек
Клиренс креатинина Клодроновая кислота в дозе 1600 мг/сут золедроновая кислота, рекомендуемая доза (мг) рекомендуемое время в/в инфузии памидроной кислоты 90мг/500 мл 0,9 % р-ра NaCl,
>50 100 %
50-80 75 %
12-50 50-75 %
<12 50 % или отмена
>60 4,0
50-60 3,5
40-49 3,3
30-39 3,0
<30 Не рекомендуется Не рекомендуется
>30 2-4 часа
Терапевтический обмен плазмы может быть полезен как профилактическая процедура до начала гемодиализа для профилактики ОПН, прогрессирующей в ХПН, однако его эффективность была установлена только у больных с синдромом гипервязкости (Getz, 2008).
Тяжелая ПН является необратимой у 8-40 % больных ММ, а 1,2-10 % больных нуждаются в гемодиализе. Кроме коррекции водно-электро-
литных нарушений у больных с ПН, гемодиализ направлен на удаление свободных ЛЦ иммуноглобулинов. Для этих целей можно использовать протеинсвязывающий диализатор с большими порами. Этот метод позволяет удалить 90 % свободных ЛЦ за 3 нед. Общее количество ЛЦ, удаленных у 1 больного, может составить 1,7 кг за 6 нед. (Hutchinson et al., 2007).
Таблица 4.
Основные методы лечения подтвержденного биопсией поражения почек при ММ
Лечение основного заболевания
• Стандартная химиотерапия с алкилирующим агентами
• Высокодозная химиотерапия с аутологичной ТГСК
• Бортезомиб с высокими дозами дексаметазона
• Талидомид
• Леналидоид
Поддерживающая терапия
• Коррекция дегидратации/гиперкальциемии
• Остерегаться применения рентгеноконтрастных и нефротоксичных лекарственных препаратов
• Отмена НПВС
• Лечение инфекций
• Форсированный диурез с ощелачиванием мочи
(до 3 л/сут при рН 7, если пациенту не противопоказана нагрузка объемом)
• Раннее применение диализа
3. полинейропатия
С бортезомибиндуцированной нейропатией гематологи столкнулись в последние годы, в то время как полинейропатия при парапротеине-мии давно и хорошо известна клиницистам. Частота ПНП при ММ значительно выше, чем в общей популяции, где она выявляется в 2,4-8 % случаев (Таптап et а1., 2008). Моноклональный иммуноглобулин, секретируемый плазматическими клетками, может обладать свойством антитела, направленного к компонентам миелина или аксолеммы. ^М в роли антитела выступает
гораздо чаще, чем IgG и ^А. Обычно нейропа-тия возникает в результате воздействия антител против миелинассоциированного гликопротеина (МАГ) — белкового компонента нерва, играющего ключевую роль в генезе парапротеинеми-ческой нейропатии. Таким образом, основным звеном нейропатии при множественной миело-ме является демиелинизация, а дегенерация аксонов проявляется в меньшей степени.
В момент диагностики множественной миело-мы клинически значимая сенсомоторная полинейропатия встречается достаточно редко в 5-15 %
случаев заболевания (Riccardi et al, 1991; Рукави-цын 2006, Borrello et al., 2006). В то же время использование электрофизиологических тестов позволяет выявить её у 50-60 % больных (Durie et al., 2003), данные по исходной нейропатии до терапии бортезомибом крайне вариабельны и колеблются от 15 % до 80 % (Richardson et al., 2006). Симптомы нейропатии при миеломной болезни прогрессируют медленно, отмечается онемение дисталь-ных отделов конечностей, парестезии, слабость в мышцах и выпадение ахиллова рефлекса.
Бортезомибиндуцированная периферическая нейропатия (БИПН) по одним данным возникает у 34 % больных, по другим её частота достигает почти 100 % (Palumbo et al., 2008). Недавние исследования показали, что повреждение периферических нервов — значимое негематологическое осложнение терапии бортезомибом, требующее модификации дозы, а в определённых случаях приводящее к остановке терапии.
Анализ исследований SUMMIT и CREST показал, что что бортезомибассоциированная периферическая нейропатия — кумулятивна (чаще на 3-5 курсе химиотерапии, чаще на дозе 30 мг/ м2), дозозависима и обратима при снижении
Изучение БИПН основывается на исследовании неврологического статуса пациента и результатов нейрофизиологических методов, таких как скорость проведения по нервам и количественные сенсорные тесты. При оценке периферической нейропатии могут использоваться различные системы стадирования, такие как NCI-CTC, ECO (Oken et al., 1982), WHO (Ajani et al., 1990). В основном используется шкала National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria (NCI CTC). Стадирование по NCI CTCAE основывается на субъективных ощущениях пациента и на оценке повседневной активности. В последнее время используется шкала Total Neuropathy Score (TNS), в которой дополнительно используется электрофизиологический метод (Postma et al., 1998). Целесообразно также использование «шкалы боли» для полноты оценки БИПН.
дозы или прерывания терапии (среднее время до наступления клинического улучшения составило 47 дней (от 1 до 529 дней)). В то же время показано, что существует определенная генетическая предрасположенность, отвечающая за раннее и позднее развитие ПНП.
Предикторами развития БИПН являются: исходная нейропатия, сахарный диабет, возраст старше 75 лет, повторное применение бортезо-миба, предшествующая терапия талидомидом (Badros А е! а1, 2007).
Симптомы БИПН проявляются нейропати-ческой болью, снижением чувствительности в нижних конечностях, снижением глубоких рефлексов и изменением проприоцепции. Боль, локализованная в стопах и пальцах стоп, варьирует от умеренной до очень тяжелой. Клинические проявления обычно не уменьшаются в перерывах между курсами терапии и могут сказываться на повседневной активности больного. 1-3 степень моторной нейропатии, представленная от легкой до тяжелой степени дистальной слабости в нижних конечностях, встречается у 10 % пациентов, описаны случаи жизнеугрожающей моторной нейропатии 4 степени и автономной нейротоксичности.
Таблица 5.
Необходим тщательный контроль за состоянием пациента и внимание, направленное на появление даже незначительных проявлений нейропатии, для принятия экстренных мер. При появлении связанной с применением бортезо-миба нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 6. Иными мерами, используемыми для профилактики возникновения БИПНП, являются уменьшение частоты введения бортезомиба 1 раз в неделю, что позволяет снизить частоту развития ПНП с 14 до 5 %, и подкожное введение препарата. В проспективном рандомизированном международном исследовании III фазы сравнения подкожного и внутривенного путей введения бортезомиба у пациентов с рецидивирующей множествен-
Клинические проявления автономной полинейропатии
система проявления Симптомы
Сердечно-сосудистая Ортостатическая гипотензия Нарушение толерантности к физическим нагрузкам Головокружения, обморочные состояния
Желудочно-кишечная Снижение перистальтики Дисфагия, тошнота, рвота, запоры, парез ЖКТ
Усиление перистальтики Диарея, ночное недержание стула
Моче-половая Дисфункция мочевого пузыря Никтурия, остаточная моча в мочевом пузыре
ной миеломой были продемонстрированы сопоставимые результаты лечения при снижении частоты развития ПНП с 53 при в/в до 38 % при п/к введении, при этом ПНП 3 ст и выше отмечалась у 16 и 6 % пациентов соответственно
(Могеаи, 2011). Кроме того, применение декса-метазона в стандартных дозах в 1й и последующий день введения бортезомиба также может приводить к менее тяжелой бортезомиб-инду-цированной ПНП.
Таблица 6.
Рекомендации по модификации дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
ТЯЖЕСТЬ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ ИЗМЕНЕНИЕ ДОЗЫ И ЧАСТОТЫ ВВЕДЕНИЯ БОРТЕЗОМИБА
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции Снижение дозы бортезомиба на 1 уровень (1,3-1,0-0,7 мг/м2) или для больных, получающих бортезомиб дважды в неделю, изменение режима на введение препарата 1 раз в неделю в той же дозе. У больных с исходной нейропатией назначение бортезомиба в дозе 1,3 мг/м2 1 раз в неделю
1-я степень с болью или 2-я степень (без боли, нарушение функции, но не повседневной активности) Для больных, получающих бортезомиб дважды в неделю, снижение дозы бортезомиба на 1 уровень или изменение режима на введение препарата 1 раз в неделю в той же дозе. Для больных, получающих бортезомиб 1 раз неделю, снижение дозы на 1 уровень или временное прекращение приема препарата; после снижения токсичности (степень <1) возобновление лечения бортезомибом 1 раз в неделю в дозе, сниженной на 1 уровень
2-я степень с болью, 3-я степень (нарушение повседневной активности) или 4 -я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) Прекращение лечения бортезомибом
Лечение периферической нейропатии симптоматическое и включает классы препаратов, приведенные в таблице 7, 8. К настоящему вре-
мени эффективного профилактического лечения БИПН не существуют, а лечение возникшей БИПН лишь симптоматическое.
Таблица 7.
Медикаменты, используемые для симптоматического лечения болевой периферической нейропатии, в т.ч. бортезомибиндуцированной
ОПИОИДЫ ТРАМАДОЛ, МОРФИН, ФЕНТАНИЛ
Трициклические антидепрессанты Амитриптилин
Антиконвульсанты Габапентин, прегабалин
Ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина Дулоксетин
Нестероидные противовоспалительные средства Целецоксиб, ибупрофен, ацетоминофен
Витамины Витамин В6, витамин С
Нутритивная поддержка а-липоевая кислота, глутамин, L-карнитин
Таблица 8.
Препараты, используемые для симптоматического лечения нейропатических болей
КЛАСС ПРЕПАРАТА НАЗВАНИЕ СУТОЧНАЯ ДОЗА, МГ
Трициклические антидепрессанты Амитриптилин Имипрамин 25-150 25-150
Ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина Дулоксетин Циталопрам 30-60 40
Противосудорожные препараты Габапентин 900-1800
Антиаритмики Мексилентин До 450
Опиоиды Трамадол 50-400
Для уменьшения невропатических болей местно используют препараты капсаицина. Для уменьшения ортостатической гипотензии реко-
мендуют увеличить потребление поваренной соли, назначают глюкокортикоиды, усиливают инфузионную терапию.
Фармакологическая коррекция вызванной бортезомибом полинейропатии (со второй степени тяжести) или нейропатической боли:
Шаг 1. Комплекс витаминов группы В (Ней-ромультивит (В1 100 мг, В6 100 мг, 200 мкг В12), Мильгамма (бенфотиамин 100 мг, 100 мг пири-доксина)) 2 мес. и более), альфа-липоевая кислота (Берлитион, Тиогамма, Эспа-липон, Тиок-тацид) 600 мг в/в кап. до 3х недель с переходом на прием в рот 600 мг/сут, фолиевая кислота, магний, калий, витамин Е, L- карнитин (в/в 5001000 мг/сут до 14 дн с переводом в рот до 2 г/сут до 2 мес), глютамин 10-30 мг/сут,
Шаг 2. Добавить противосудорожные препараты: габапентин 900-1800 мг/сут, Прегабалин 160-600 мг/сут, Ламотриджин 200-400 мг /сут, Карбамазепин 200-400 мг/сут
Шаг 3. Добавить антидепрессанты: трицикли-ческие (амитриптилин 25-150 мг/сут, имипра-мин 25-150 мг/сут) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (Циталопрам (Ципрамил) 40 мг/сут, Парокси-
Иммунодефицит при ММ вовлекает различные звенья иммунной системы и включает дисфункцию В-клеток, что проявляется гипо-гаммаглобулинемией, количественной и функциональной патологией дендритных и Т-клеток (нарушение соотношения CD4/CD8 клеток), нарушение соотношения Th1/Th2 CD4+, а также дисфункцию натуральных киллеров (Abbas et al., 2007). Поликлональная гипогаммаглобули-немия, как правило, ассоциируется с капсулоо-бразующими микроорганизмами, такими как Str. pneumonia и Haemophilus influenze. Связанные с лечением миеломы органные дисфункции наряду с сопутствующей патологией, обусловленной возрастом (в том числе когнитивные дисфункции, социальная изоляция, гериатрические синдромы), также увеличивают риск инфекций. Они включают нарушение функции почек, респираторные нарушения, обусловленные вер-тебральным коллапсом и терапией опиатны-
тен (Паксил) 40 мг/сут, Дулоксетин (Симбалта) 60-120 мг/сут)
4. Инфекционные осложнения у больных ММ
Инфекционные осложнения являются одним из клинических проявлений заболевания и осложнениями противоопухолевой терапии, сопровождаются высокой заболеваемостью и смертностью. В дополнение к иммунодефициту, обусловленному ММ и ее осложнениями, в развитии инфекционных осложнений играет роль и противомиеломная терапия новыми агентами. Так, терапия бортезомибом увеличивает риск реактивации инфекции, вызванной вирусом простого герпеса и вируса Herpes Zoster, в то время как применение трансплантации гемопоэ-тических стволовых клеток (ТГСК) ассоциируется с широким спектром инфекций, включая Clostridium difficile. Наиболее часты возбудители инфекций при ММ представлены в табл. 8 (Nucci et al., 2008, Ludwig et al., 2007).
Таблица 9.
ми аналгетиками, повреждением слизистых на фоне химиотерапии, РТПХ, гипергликемией на фоне применения глюкокортикостероидов, перегрузкой организма железом на фоне гемо-трансфузий и поражением внутренних органов отложением легких цепей или их продуктов (амилоидоз, БДЛЦ). Показано, что по мере увеличения циклов химиотерапии и снижения уровня CD4+лимфоцитов увеличивается риск оппортунистических инфекций. Было показано, что риск инфекций увеличивается в первые 3-4 месяца от начала терапии высокими дозами дек-саметазона или комбинированной терапии пред-низолона с мелфаланом, при этом уменьшение кумулятивной дозы дексаметазона значительно снижает риск инфекций тяжелой степени. Борте-зомиб обладает иммуносупрессивным эффектом на Т-клетки, что приводит к 13 % частоте герпетической инфекции среди больных с впервые установленной миеломой, однако, не увеличи-
Наиболее частые возбудители инфекций у больных ММ
Грам-позитивные микроорганизмы
Коагулаза-негаивный стрептококк Анаэробные бактерии
Золотистый стрептококк Clostridium difficile
Streptococcus species Вирусы
Enterococcus faecalis Varicella Zoster
Corynebacteria Herpes simplex
Грамм-позитивные бактерии Cytomegalovirus
Escherichia coli Грибы
Haemophilus influenzae Candida
Klebsiella Aspergillus
Pseudomonas aeruginosa
вает риска других инфекций. На фоне терапии леналидомидом инфекции чаще всего обусловлены нейтропенией, причем частота этих осложнений составляет 9-12 % и повышается на фоне
использования высоких доз дексаметазона. Необходимые профилактические и лечебные мероприятия представлены ниже в таблицах.
Таблица 10.
Рекомендации по профилактике и лечению бактериальных и грибковых инфекций при ММ
ИНФЕКЦИЯ ПРОФИЛАКТИКА ЛЕЧЕНИЕ
Нейтропения Фторхинолоны (ФХ) Карбапенем (меронем или имипенем-циластатин) Анти-псевдомонадные: в-лактамы (цефепим, цефтазидим), пиперациллин/тазобактам Пневмония: фторохинолоны, ванкомицин, если резистентность вероятна, аминогликозиды, если сепсис, гипотензия
Не-нейтропения ФХ, ТМП-СМЗ или амоксициллин Антибиотики широкого действия (ФХ, в-лактамы и др.), если ФХ не использовались в профилактике, добавить ФХ или макролиды, если имеется пневмония
Clostridium difficile Предполагать профилактику только метронидазолом, если имеется клистридиальный колит в анамнезе метранидозол 500 мг р/дн в рот или ванкомицин 125 мг 4 р/дн в рот; лечить 2-4 нед.
Туберкулез Изониазид Различные режимы
Кандидоз полости рта и пищевода Клотримазол (10 мг/дн) или флюконазол 100-200 мг/дн в рот Флюконазол 200-400 мг/дн в рот 7-10 дн
Пневмония Pneumocysta jirovecii ТМП-СМЗ 800 мг/160 мг /дн в рот или 2раза/нед, пентамидин 300 мг в месяц в ингаляциях, дапсон 100 мг/дн в рот, атоваквин (Мепрон) 1500 мг/дн в рот ТМП-СМЗ 15-20 мг/кг или ТПМ в/в ежедневно или пентаминдин- 4 мг/кг в/в ежедневно; лечить 3 недели и проводить вторичную профилактику
Таблица 11.
Рекомендации по профилактике и лечению вирусных инфекций при ММ
ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ ПРОФИЛАКТИКА ЛЕЧЕНИЕ
Herpes simplex Ацикловир 200-400 мг 2-3 р/дн, валацикловир 500 мг р/ дн, фамцикловир 500 мг 3 р/дн в рот 7-14 дн ацикловир 250 мг/м2 в/в 3р/дн, или валацикловир 1г в рот 3 р/дн или фамцикловир 500 мг в рот 2 р/дн
Herpes Zoster Ацикловир 400 мг в рот 2-3 р/дн, валацикловир 500 мг в рот 3 р/дн или фамцикловир 500 мг в рот 3р/дн 7-14 дн ацикловир 500 мг/м2 в/в 3р/дн, валацикловир 1 г в рот 3 р/дн или фамцикловир 500 мг в рот 2 р/дн
Цитомегаловирус Ганцикловир 5 мг/кг в/в 2 р/дн IV или валганцикловир 900 мг/дн в рот или фоскарнет 60 мг/кг в/в 2 р/дн 14-21 дней генцикловир в/в 5 мг/ 2 р/дн, валацикловир 900 мг/дн в рот 2 р/дн или фоскарнет 90 мг/кг в/в 2 р/дн
Грипп Осельтамивир (Тамифлю) 75 мг в рот ежедневно на сезон гриппа (резистентен к гриппу А подтипу Н^1) осельтамивир 75 мг в рот 2 р/дн 5-7 дн
RSV нет Рибавирин 200 мг в рот 3 р/дн 2 недели
Таблица 12.
Противоинфекционные агенты, которые следует использовать с осторожностью у больных ММ.
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ АГЕНТЫ КОММЕНТАРИИ
Индукторы CYP2C19 и CYP3A4 (нафциллин и рифампин) Могут увеличивать метаболизм бортезомиба, контроль терапии
Ингибиторы CYP2C19 и CYP3A4 (флюконазол, эритромицин, доксициклин, метранидозол, норфлоксацин, изониазид, тетрациклин) Могут снижать метаболизм бортезомиба; предполагать модификацию терапии
Препараты, удлиняющие интервал ЦТ (макролиды [эритромицин, кларитромицин, телитромицин, азитромицин], внутривенный пентамидин, хинолоны [левофлоксацин, моксифлоксацин] и азолы [флюконазол, интраконазол, вориконазол, позаконозол]) Контролировать интервал QT и использовать с острожностью у пациентов с сердечным амилоидозом и болезнью депозитов легких цепей
Продолжение таблицы
противоинфекционные агенты комментарии
Нефротоксичные препараты (аминогликозиды, гликопептиды, Амфотнрицин B, фоскарнет, иммуномодуляторы [циклоспорин А, такролимус]) У больных с нарушенной функцией почек использовать альтернативную терапию
Препараты. Обладающие миелосупрессивным эффектом (линезолид, пириметамин, ТМП-СМз) Если возможно избегать их применения у больных с низким костномозговым резервом, особенно после иммуносупрессивной терапии (включая миелоаблативное кондиционирование для ТГСК)
Таблица 13.
Общие рекомендации по профилактике инфекций у пациентов с ММ
Поддержание правил личной гигиены
• Мытье рук, частое, предпочтительно с жидким мылом, перед едой и после контакта с зараженными материалами
• Поддержание гигиены полости рта: чистить зубы с мягкой зубной щеткой после еды, и зубной нитью ежедневно; менять зубную щетку раз в три месяца, особенно у пациентов, получавших бисфосфонаты
• Избегать незащищенного полового контакта (ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус простого герпеса, вирус гепатита В и другие)
Избегать отрицательного воздействия со стороны окружающей среды
• Ограничить контакт (посетителей, членов домохозяйств / воспитателей и медицинских работников)
• Избегать контакта инфицированными лицами (с признаками и симптомами инфекции,
включая инфекции дыхательных путей (лихорадка, кашель и т.д.), с поражением кожи (герпес простой, ветряная оспа и пр.), с инфекционным конъюнктивитом, после вакцинации пероральной полиомиелитной вакцины (3-6 недель)
• В эндемичных районах: больных туберкулезом, гепатитом А, корью и пр.
Поощрение вакцинации против гриппа для лиц, находящихся в тесном контакте с пациентом, до сезона гриппа
Избегать людных мест Пища и вода
Пища должна быть тщательно приготовлена, а фрукты и овощи тщательно вымыты Избежать употребления в пищу зараженной воды Развлекательные мероприятия Избегать плавания в общественных местах, особенно в стоячей воде
Избегать мероприятий на свежем воздухе с риском инфекций (например, исследование пещер) Профессиональные рекомендации Избегать работы в тюрьмах, приютах для бездомных и других учреждениях здравоохранения, где может происходить воздействие патогенов (предварительные консультация с инфекционистом) Домашние животные
Путешествия (предварительная консультация с инфекционистом) Консультации до поездки с инфекционистом / или получение информации на веб-сайте для конкретных рекомендаций, в том числе профилактических средствах, вакцинациях, необходимых перед поездкой за границу
Пациентам, получающим терапию высокими дозами кортикостероидов, показана терапия триметоприма-сульфометокзазолом (ТМП-СМЗ) для профилактики пневмонии, вызванной P. Jirovecii, тем более что данный препарат также предотвращает возникновение бактериальных инфекций. В том случае, когда нет необходимости в профилактике P. Jirovecii, могут использоваться фторхинолоны. В связи с увеличением частоты и тяжести C. Difficile-ассоциированной диареи, показана профилактическая терапия ме-тронидазолом у пациентов, перенесших данную инфекцию. Профилактика герпес-вирусной инфекции показана всем пациентам, перенесшим ее ранее, серопозитивным пациентам, особенно при снижении количества CD4+ лимфоцитов менее 50 клеток/ммЗ, а также всем пациентам с ММ, получающим терапию бортезомибом. Профилактическая терапия цитомегаловирусной инфекции должна обсуждаться на основе еженедельного контроля (определение сверхраннего антигена рр65 в лейкоцитах и ПЦР) у серопози-тивных пациентов с высоким риском реинфек-
ции (тяжело предлеченые пациенты, пациенты после ТГСК). Не следует забывать и о возможности развития грибковых инфекций.
Показана вакцинация больных ММ против гриппа А и В, пневмококка и гемофильной палочки, однако следует избегать использования живых вакцин. При недостаточном ответе проводится ревакцинация (Robertson et al., 2001). Целесообразна вакцинация лиц, находящихся в контакте с больным. Нет убедительных доказательств целесообразности профилактического использования иммуноглобулинов (400 мг/кг каждые 4 недели), однако ряд исследований говорит о том, что оно позволяет предотвратить развитие серьезных инфекций у больных ММ, находящихся в фазе плато. Учитывая высокую стоимость данного вида лечения и широкие возможности проведения эффективной антимикробной профилактики, терапия внутривенными иммуноглобулинами считается показанной при снижении уровня IgG менее 5 г/л у пациентов, страдающих от рецидивирующих инфекций несмотря на адекватную антимикробную профи-
лактику (Chapel et al., 1994). К дополнительным мерам профилактики инфекционных осложнений при ММ относятся общие мероприятия (табл. 12), лечение почечной недостаточности, перегрузки железом у пациентов, которым планируется ТГСК, ограничение переливаний крови и широкое использование эритропоэз-стиму-лирующих агентов.
Несмотря на то, что лихорадка может быть проявлением ММ, ее инфекционная причина должна быть обязательно исключена. Выявление и типирование инфекции, а также оценка общего состояния пациента и сопутствующей патологии позволяют начать немедленное патогенетическое лечение.
Шмидт А. В.
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России»
СОЛИТАРНАя пЛАзМОцИТОМА (Лекция)
Постановка диагноза «солитарная плазмо-цитома» требует очень тщательной оценки для исключения активной системной болезни, поскольку у многих пациентов с предполагаемой изолированной плазмоцитомой при детальном обследовании выявляется множественная мие-лома.
Солитарная плазмоцитома (СП) представляет собой клиническое состояние, характеризующееся локальной пролиферацией клональных плазматических клеток. Современное определение СП является результатом достижений в области визуализирующих технологий, а также доступностью более чувствительных методов, позволяющих выявлять небольшие популяции плазматических клеток в костном мозге (КМ). У больных с СП отсутствуют иные литические, склеротические очаги в костной ткани и патоло-
гические (опухолевые) массы в мягких тканях, гиперкальциемия, признаки почечной недостаточности или анемия, кроме того, отсутствуют признаки поражения КМ клональными плазматическими клетками (табл. 1). Важно отметить, что наличие моноклонального протеина в сыворотке или моче, а также выявление повышенного содержания свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулина не исключают диагноз соли-тарной плазмоцитомы. С другой стороны, данные биохимические маркеры обеспечивают дополнительную прогностическую информацию и помогают в определении тактики лечения. СП подразделяются на две основные диагностические категории: солитарную плазмоцитому кости (СПК) и экстрамедуллярную плазмоцитому (ЭМП).
Таблица 1.
Диагностические критерии солитарнои плазмоцитомы
СОЛИТАРНАЯ ПЛАЗМОЦИТОМА КОСТИ ЭКСТРАМЕДУЛЛЯРНАЯ ПЛАЗМОЦИТОМА
Единичный участок деструкции кости Экстрамедуллярная опухоль, состоящая из плазматических клеток
Отсутствие клональных плазматических клеток в КМ Отсутствие клональных плазматических клеток в КМ
Отсутствие изменений при рутинной рентгенографии костей скелета и МРТ 1 Отсутствие изменений при рутинной рентгенографии костей скелета и МРТ
Отсутствие М-протеина в сыворотке и/или моче 2 Отсутствие М-протеина в сыворотке и/или моче 2
Отсутствие признаков поражения органов и тканей (критерии CRAB) Отсутствие признаков поражения органов и тканей (критерии CRAB)
Примечание. 1 — за исключением единичного очага поражения, 2 — в сыворотке и/или моче могут определяться небольшие количества М-протеина.
СП является достаточно редким патологическим состоянием, составляя менее 5 % всех неоплазий, развивающихся из плазматических клеток. При проведении ретроспективного ана-
лиза за период с 1960 по 2011 годы в клинике Mayo (Rochester, MN) оказалось, что СП была диагностирована у 883 из 45336 (2 %) пациентов с различными плазмоклеточными пролифера-
