МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА (Лекция) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Бессмельцев С. С.

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России»

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА (Лекция)

Множественная миелома (ММ) — опухолевое заболевание, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией клональных клеток, обусловленной хромосомными нарушениями и патологией стромального микроокружения и присутствием моноклонального протеина в крови и/или моче. ММ составляет 1 % среди всех онкологических заболеваний, но 10-13 % — среди гематологических опухолей. Заболевание встречается во всех странах мира у людей всех рас. В западных странах и США заболеваемость составляет 5-10, в России — 1,7 случаев на

100000 населения. Медиана возраста больных ~ 70 лет.

Симптоматика ММ определяется инфильтрацией костного мозга клональными плазматическими клетками и органными повреждениями. В 10-20 % случаев болезнь протекает бессимптомно и выявляется случайно при плановых обследованиях, когда обнаруживается высокая СОЭ или белок в моче. Разработаны методические рекомендации, содержащие лабораторные тесты, необходимые при подозрении на ММ (табл. 2).

Таблица 2.

Лабораторные тесты, рекомендуемые при обследовании больных с подозрением на множественную миелому

_Анамнез и осмотр больного_

_Клинический анализ крови_

Биохимический анализ, включая натрий, калий, кальций, креатинин, мочевую кислоту

_Общий белок, фракции, электрофорез, иммунофиксация_

_Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов_

Общий анализ мочи, суточный сбор мочи для электрофореза и иммунофиксации

_Клиренс креатинина_

_Пункция костного мозга и/или трепанобиопсия_

_Цитогенетика (кариотип + FISH)_

Рентгенография костей скелета, включая позвоночник, таз, череп,

_плечевые кости и бедра; магнитно-резонансная томография по показаниям_

_Сывороточный ß^-микроглобулин и лактатдегидрогеназа_

_Определение свободных легких цепе в сыворотке крови_

Типичными клиническими признаками ММ являются анемия, скелетные повреждения, нарушение функции почек и гиперкальциемия. Бо-

лее подробная клиническая симптоматика ММ представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Клинические признаки множественной миеломы

_Костная болезнь_

Боли в костях, переломы костей скелета, компрессия спинного мозга, радикулярные боли

_Гиперкальциемия_

_Полиурия, полидипсия, тошнота, рвота_

_Почечная недостаточность_

_Тошнота, рвота, недомогание, слабость_

_Амилоидоз_

_Периферическая нейропатия, отеки, органомегалия_

_Инфильтрация миеломными клетками костного мозга_

_Анемия, геморрагический синдром_

_Снижение уровня нормальных иммуноглобулинов_

_Частые инфекции, пневмонии_

_Криоглобулинемия_

_Синдром Рейно, акроцианоз_

_Синдром гипервязкости_

Одышка, транзиторные ишемические атаки, тромбоз глубоких вен, кровоизлияния в сетчатку глаза, тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей, носовые кровотечения

Деструктивные процессы развиваются в первую очередь в плоских костях (череп, ребра, грудина, кости таза, позвоночник). У трети больных обнаруживаются явления компрессии спинного мозга («коллапса позвоночника») или поражение конского хвоста, нарушение функции тазовых органов. Реже в патологический процесс вовлекаются трубчатые кости, причем чаще очаги деструкции обнаруживаются в проксимальных отделах (плечевые, бедренные кости), иногда с истончением кортикального слоя и возникновением патологических переломов. Костный лизис приводит к мобилизации кальция из костей, нарушается фосфорно-кальциевый обмен, в крови и моче обнаруживается высокая концентрация кальция и фосфора.

Наиболее распространенный метод диагностики костных повреждений — рентгенография. Обычно проводят рентгенографию черепа (один снимок сбоку), полную рентгенографию позвоночника (спереди и сбоку), рентгенографию грудной клетки с верхней частью плечевой кости, рентгенографию таза с верхней частью бедренной кости. Для оценки степени тяжести остеопороза производят определения минеральной плотности костной ткани, для чего используют сцинтиграфию. В последнее десятилетие для диагностики ММ используют магнитно-резонансную (МРТ) и позитронно-эмиссионную томографию — компьютерную томографию (ПЭТ-КТ). МРТ обеспечивает подробную информацию о поражении костей скелета (фокальные, диффузные или смешанные очаги), позволяет оценить характер и степень вовлечения в опухолевый процесс мягких тканей, выявляет бессимптомные повреждения. Позитронно-эмиссионная томография — методика, сочетающая томографию и изотопный метод. Этот метод позволяет обнаружить миелому высокого риска, полезен для мониторинга несекретирующей ми-еломы, для выявления внекостномозговых мяг-котканных опухолевых масс.

Иногда у больных ММ выявляются признаки нейропатии (нарушение чувствительности, жжение и покалывание в пальцах рук и ног, боли). Полинейропатия может проявиться синдромом запястного канала. Встречаться периферическая сенсомоторная нейропатия типа «чулки-перчатки». Инфильтрация опухолевыми клетками костей черепа может осложниться параличом черепно-мозговых нервов. Локализация миелом-ного очага в костях орбиты вызывает поражение глазодвигательного нерва и последующую офтальмоплегию.

Стернальная пункция при ММ является одним из ведущих диагностических методов. Характерно выявление в костномозговом пунктате больных двух- и трехядерных опухолевых клеток, обилие «пламенеющих» плазматических клеток. Диагноз ММ достоверен при количестве плазматических клеток > 10 %. Нередко наблюдается скопление клеток, субтотальная и тотальная инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками — морфологически атипичными плаз-моцитами, разной степени зрелости. Наряду со зрелыми плазмоцитами могут выявляются плаз-мобласты, проплазмоциты. Трепанобиопсия также является необходимой процедурой. Гистологическое изучение трепанобиоптата обеспечивает, во-первых, более надежную оценку плазмоклеточной инфильтрации костного мозга, а во-вторых, устраняет потребность в повторной аспирации костного мозга, в случае его неинформативности. При морфологическом исследовании выявляется нормо- или гипоклеточный костный мозг. Опухолевые плазмоциты в основном имеют строение зрелых клеток. В цитоплазме и ядрах клеток могут быть обнаружены одиночные или множественные PAS-позитивные шаровидные включения, состоящие из иммуноглобулинов. Иммунофенотипически миелом-ные клетки экспрессируют моноклональные цитоплазматические иммуноглобулины, чаще IgG и одну из легких цепей иммуноглобулинов (к или А). Выявляется экспрессия CD38+, CD79a и CD138+.

У 60-70 % больных ММ при первичном обращении обнаруживается снижение уровня гемоглобина (НЬ < 100 г/л). При исследовании мазка периферической крови могут быть специфические находки — слипание эритроцитов в виде «монетных столбиков» и циркулирующие плазматические клетки. Появление анемии сопровождается жалобами больных на слабость и быструю утомляемость, бледностью кожных покровов, падением артериального давления, тахикардией. Нейтропения и тромбоцитопения выявляются обычно на поздних стадиях заболевания. Наблюдается увеличение СОЭ.

Биохимический скрининг включает определение показателей, характеризующих функцию печени и почек, электролиты, кальций и альбумин. Поражение почек является наиболее частой висцеральной патологией (50-90 %) и одной из основных причин сокращения продолжительности жизни больных ММ. Значимым считается уровень креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл (или > 173 ммоль/л).

Приобретенная иммунная недостаточность, снижение противоинфекционной защиты организма и уровня нормальных иммуноглобулинов у больных ММ открывает ворота рецидивирующим инфекциям. Наиболее распространены инфекции дыхательной системы и мочевыво-дящих путей. Патогенами выступают как грам-положительные (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus), так и грамотрицательные (Klebsiella sp., E. Coli) микроорганизмы. Помимо бактериальных нередко встречаются грибковые и вирусные инфекции.

Гиперпродукция моноклональных иммуноглобулинов часто приводит к отложению белковых молекул в виде амилоида или лёгких цепей в органах и тканях, что вызывает нарушение их функций. Амилоид при ММ может откладываться в любых органах и тканях, располагаясь только периваскулярно и/или диффузно, но, в первую очередь поражаются органы богатые коллагеном (кожа, сухожилия, суставы, мышцы, адвентиций сосудов). Слабость, утомляемость, потеря веса, достигающая 20 кг, различные кожные изменения, синдром запястного туннеля, изменение голоса, макроглоссия, гепатомегалия, одышка, отёки стоп, стеаторея — это наиболее частые клинические проявления амилоидоза легких цепей.

Характерным для ММ является увеличение содержания общего белка в сыворотке крови. При электрофорезе белков сыворотки крови М-градиент определяется у 80 % больных ММ в виде характерного пика, а при иммунофик-

сации — у 93 %. Частота различных классов и типов патологических иммуноглобулинов коррелирует с соотношением нормальных иммуноглобулинов у здоровых людей. IgG выявляется у 60-64 % больных, IgA — 12,4-15 %, IgD — 2 %, IgE — <1 %, только легкие цепи (протеинурия Бенс-Джонса) — 16-18 %. Физические особенности парапротеинов лежат в основе синдрома гипервязкости, вероятность которого возрастает с увеличением содержания парапро-теинов в плазме крови больного. Характерно нарушение периферического кровотока, что может приводить к развитию трофических язв и гангрены конечностей. Парапротеинемия вызывает развитие кровоточивости, в основе которой лежит дисфункция тромбоцитов из-за большого количества патологических антител, фиксирующихся на цитоплазматической мембране этих клеток, и изменения плазменных компонентов гемостаза под влиянием парапротеинов. Синдром гипервязкости может сопровождаться синдромом Рейно.

В 1975 г B.G.M. Durie и S. E. Salmon была предложена классификация ММ, основанная на представлении об опухолевой прогрессии и корреляции между массой опухоли и клиническими проявлениями (табл. 4). На сегодняшний день наиболее признанной и широко используемой в клинической практике является Международная система стадирования ММ (International Staging System, ISS), в основе которой лежит определение двух тестов — уровня Р2-микроглобулина (Р2-м) и альбумина.

Стадирование множественной миеломы

Таблица 4.

Стадии Критерии B.G.M. Durie, S. E. Salmon ISS — критерии

I Гемоглобин >100 г/л и Уровень кальция в сыворотке £ 2,88 ммоль/л (нормальный) и Рентгенологически нормальная структура кости (0) или только 1 солитарный очаг деструкции и Низкая степень продукции моноклонального протеина: Ig G при G-миеломе < 50 г/л Ig A при А- миеломе < 30 г/л Протеинурия Бенс-Джонса < 4 г/24 час ВР2-м < 3,5 мкг/мл, альбумин > 3,5 г/дл

II Показатели, не укладывающиеся ни в I, ни в III стадию Р2-м < 3,5 мкг/мл, альбумин < 3,5 г/дл или Р2-м > 3,5 мкг/мл, но < 5,5 мкг/мл

III Гемоглобин < 85 г/л или Уровень кальция в сыворотке > 2,88 ммоль/л или Множественные очаги деструкции в костях скелета (3) или Высокая степень продукции моноклонального протеина: Ig G при G- миеломе > 70 г/л Ig A при А- миеломе >50 г/л Протеинурия Бенс-Джонса >12 г/24 час Р2-м > 5,5 мкг/мл

Продолжение таблицы

Стадии Критерии B.G.M. Durie, S. E. Salmon ISS — критерии

Подстадии Критерии B.G.M. Durie, S. E. Salmon

А Нормальная функция почек (уровень креатинина в сыворотке < 2 мг/дл или 177 мкмоль/л)

Б Функция почек нарушена (уровень креатинина в сыворотке > 2 мг/дл или 177 мкмоль/л)

Примечание. Костные повреждения оцениваются по шкале B.G.M. Durie и S. E. Salmon (1975): 0 — без изменений, 1 — остеопороз, 2 — умеренные литические повреждения, 3 — выраженные костные деструкции.

Исследования последних лет показали, что группы риска. Генетические аберрации, оказы-анализ хромосомных нарушений позволяет еще вающие отчетливое влияние на прогноз ММ, более надежно стратифицировать больных на представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Частота генетически значимых нарушений у больных с впервые выявленной ММ

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АБЕРРАЦИИ ЧАСТОТА ( %)

del (13) 48

t (11;14) (q13; q32) 21

t (4;14) (p16; q32) 14

Гипердиплоидия 39

MYC транслокация 13

del (17p) 11

С помощью традиционного цитогенетическо-го и FISH исследования пациентов распределя- Стратификация больных с впервы ют на группы стандартного, промежуточного и высокого риска (табл. 6). Таблица 6. е выявленной ММ на группы риска

ВЫСОКИЙ РИСК (25 %) ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ РИСК СТАНДАРТНЫЙ РИСК (75 %)

FISH t (4;14) * Все другие включая:

Del 17p Цитогенетика Гипердиплоидия

t (14;16) del13 t (11;14)

t (14;20) Гиподиплоидия t (6;14)

Экспрессия генов профилирования — ИМПК>3 %

GEP (GEP FGFR3/MMSET, GEP MAF/MAF-B,

GEP PROLIFERATION

Примечание. * — пациенты с t (4;14), /52-т < 4 мг/л и уровнем гемоглобина >100 г/л относятся к группе промежуточного риска, прогноз хуже, если t (4;14) сочетается с высоким уровнем ¡52-т. ИМПК — индекс метки плазматических клеток.

дифференциальная ДИАГНОСТИКА

Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в значительной мере определяются нарушением продукции кроветворных клеток, высоким уровнем циркулирующего М-протеина, склонностью к инфекционным осложнениям, наличием и выраженностью ли-тических изменений костей скелета (главным образом плоских костей) и нарушением функции почек. Следует в первую очередь обратить внимание на наличие трех основных критериев, которые являются ведущими при диагностике ММ (табл. 7). Продуцируемые злокачественными клетками моноклональные иммуногло-

булины идентифицируются при электрофорезе сывороточных белков как острый пик в g- или реже Ь-области. При ^А-миеломе величина М-протеина 20-25 г/л эквивалентна М-протеину 30 г/л IgG-миеломе. Для практических целей используется одно значение, а именно 30 г/л, который обычно наблюдается при ММ. Для определения сывороточных иммуноглобулинов применяется также качественный нефело-метрический метод, который не пригоден при низком содержании моноклонального протеина. В таких ситуациях «золотым стандартом» считается метод иммунофиксации. Метод имму-

нофиксации основан на электрофоретическом разделении белков в агарозном геле, с последующей обработкой геля специфическими антисыворотками. Этот метод позволяет подтвердить моноклональную природу М-градиента, обнаруженного в ходе электрофореза белковых фракций, и типировать его (определить, какие типы тяжелых и легких цепей входят в его состав). Иммунофиксация рекомендуется при гипогам-маглобулинемии и отсутствии М-протеина при электрофорезе сывороточных белков у пациентов с подозрением на ММ. В последнее время для определения свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке крови предлагается метод Фрилайт (ТгееШе), который более чувствителен по сравнению со стандартными методами (электрофорез, иммунофиксация). Метод основан на применении моноклональных антител, высокоспецифичных к свободным лёгким цепям, что достигается взаимодействием антител с эпитопами легких цепей, непосредственно взаимодействующих с тяжёлыми цепями при построении интактного иммуноглобулина. Измерение свободных легких цепей важно у пациентов с низким уровнем моноклонального протеина в сыворотке крови и/или моче, показано пациентам с солитарной плазмоцитомой и тлеющей миеломой. Референсный интервал для к легких цепей составляет 3,3-19,4 мг/л, а для X — 5,7-26,3 г/л. Соотношение к/Х позволяет констатировать клональность. В норме к/Х = 0,26-1,65.

Нередко у больных ММ при электрофорезе мочи выявляется повышенная экскреция легких к- или Х-цепей иммуноглобулинов; эти случаи относят к миеломе Бенс-Джонса. Для скрининга мочевого протеина (необходим сбор мочи в течение 24 часов) также используют электрофорез и иммунофиксацию. Иммунофиксацию необхо-

димо выполнить, если даже при исследовании мочи белок не выявляется, а при электрофорезе мочи нет характерного пика.

Для несекретирующей миеломы характерно выявление в пунктате костного мозга > 10 % плазматических клеток и признаки СЯАВ-синдрома. Моноклонального протеина нет ни в сыворотке крови, ни в моче, что подтверждают результаты иммунофиксации. Почечная недостаточность наблюдается редко. Необходимо определение свободных легких цепей ^ в сыворотке крови (метод Freelite), что позволяет выявить их увеличение у 2/3 больных несекретиру-ющей миеломой.

Наибольшие трудности могут возникнуть при проведении дифференциальной диагностики между ММ и моноклональными гаммапати-ями неясного генеза/неопределенного значения (MGUS). Главный диагностический критерий доброкачественной парапротеинемии — не про-грессирование, сохранение устойчивого уровня моноклонального протеина в течение длительного времени, без развития дополнительных симптомов. Диагностические критерии MGUS представлены в таблице 7. Всем пациентам с MGUS рекомендуется измерение сывороточных свободных легких цепей. В качестве дополнительного исследования используется метод мечения плазматических клеток тимидином (при MGUS индекс метки менее 1 %), метод проточной ци-тометрии, позволяющий провести иммунофено-типирование плазматических клеток костного мозга.

Если у пациента обнаруживается уровень М-протеина > 30 г/л и/или содержание плазматических клеток в костном мозге > 10 %, то следует помнить и о асимптоматической (тлеющей) ММ.

Таблица 7.

Диагностические критерии плазмоклеточных расстройств

РАССТРОЙСТВА КРИТЕРИИ

Моноклональные гаммапатии неопределенного значения (MGUS) (должны быть три критерия) 1. Сывороточный моноклональный протеин < 3 г/дл (30 г/л) 2. Опухолевых плазматических клеток в костном мозге < 10 % 3. Отсутствие органных повреждений (CRAB-синдром: гиперкальциемия, дисфункция почек, анемия, костные деструкции или), в случае IgM MGUS — нет анемии, конституциональных симптомов, гипервязкости, лимфаденопатии или гепатоспленомегалии)

Тлеющая (асимптоматическая) миелома (должны быть 2 критерия) 1. Моноклональный протеин (IgG или IgA) > 30 г/л и/или опухолевых плазматических клеток в костном мозге > 10 % 2. Отсутствие органных повреждений (CRAB)

Продолжение таблицы

расстройства критерии

1. Опухолевых плазматических клеток в костном мозге > 10 %

2 Присутствие в сыворотке и/или моче моноклонального протеина (за исключением больных с несекретирующей миеломой)

Симптоматическая множественная миелома (должны быть три критерия) 3. Органные повреждения (CRAB) • Гиперкальциемия: уровень кальция в сыворотке крови > 11.5 мг/дл (> 2,75 ммоль/л) • Дисфункция почек: уровень креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл (> 173 ммоль/л) • Анемия: нормохромная, нормоцитарная с величиной гемоглобина < 2 г/дл (20 мг/л) меньше нижней границы нормы или величина гемоглобина < 10 г/дл (100 г/л) • Повреждения костей: очаги лизиса, тяжелая остеопения, компрессионные переломы (уточняется МРТ или КТ) Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, частые бактериальные инфекции (> 2 эпизодов в течение 12 мес.)

1. Моноклональный протеин ^М (независимо от размера М протеина)

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) (три критерия) 2. > 10 % лимфоплазмоцитоидной инфильтрации костного мозга мелкими лимфоцитами, которые имеют плазмоцитоидную или плазмоклеточную дифференцировку и типичный иммунофенотип (CyIg+ (IgM), CD38+, CD138+, CD19+, CD20+, CD79a+, CD5+/-, CD10-, CD23-) 3. Органные повреждения (анемия, тромбоцитопения, конституциональные симптомы, гипервязкость, лимфаденопатия или гепатоспленомегалия)

Тлеющая МВ (два критерия) 1. Сывороточный ^М моноклональный протеин > 30 г/л и/или лимфоплазмоцитоидных клеток в костном мозге > 10 % 2. Отсутствие органных повреждений

1. Биопсия солитарного очага в кости или мягкой ткани с выявлением опухолевых плазматических клеток

2. Нормальная картина костного мозга без клональных плазматических клеток

Солитарная плазмоцитома 3. Нет М-протеина в сыворотке крови и/или моче, подтвержденное иммунофиксацией (небольшой М-компонент может иногда присутствовать) 4. Отсутствие изменений в костях скелета при рентгенологическом исследовании и магнитно-резонансной томографии (за исключением одиночного очага при солитарной плазмоцитоме кости). При экстрамедуллярной плазмоцитоме нет изменений в костях скелета, но есть мягкотканая опухоль из клональных плазматических клеток 5. Отсутствие органных повреждений (CRAB)

1. Выявление моноклональных плазмоклеточных расстройств (обычно Л-тип)

2. Периферическая нейропатия

POEMS синдром (4 критерия) 3. Один из 3 больших признаков: склеротические изменения костей, болезнь Кастлемана, высокий уровень сосудистого эндотелиального фактора роста 4. Один из 6 малых признаков: органомегалия, отеки, эндокринопатия (исключая сахарный диабет и гипотиреоидизм), типичные изменения кожи, отек зрительного нерва, тромбоцитоз, полицитемия

У больных с тлеющей миеломой не выявляются признаки СЯАБ-синдрома (табл. 7). Соли-тарные плазмоцитомы кости являются редкими опухолями (3-5 % всех случаев плазмоклеточ-ных неоплазий). Диагноз костной (оссальной) плазмоцитомы устанавливают в тех случаях, когда плазмоцитома исходит из кости без признаков заболевания, характерных для ММ. Солитарные очаги локализуются в основном в позвонках и длинных трубчатых костях. Наблюдаются боли в местах скелетного повреждения. Диагноз солитарной плазмоцитомы должен быть доказан морфологически (биопсия пораженной кости) (см. табл. 7). Больному необхо-

димо проведение всего комплекса исследований с целью выявления возможной генерализации процесса (рентгенография костей скелета, МРТ, ПЭТ-КТ). Внекостная (экстрамедуллярная) плазмоцитома — солитарная плазмоцитома, которая исходит из мягких тканей. В большинстве случаев плазмоцитома мягких тканей, протекающая с поражением верхних дыхательных путей и полости рта, считается локализованной плаз-моклеточной пролиферацией с низким риском трансформации в ММ. Могут поражаться желудочно-кишечный тракт, центральная нервная система, щитовидная железа, молочные железы, яички. Диагноз основывается на выявлении

моноклональных плазматических клеток в экстрамедуллярных очагах и отсутствии данных за ММ (см. табл. 7). Плазмоцитома может быть локальной или метастазировать в региональные лимфатические узлы.

Плазмоклеточная лейкемия (плазмоклеточный лейкоз) составляет 2-5 % среди всех плазмокле-точных неоплазий. Различают две формы плаз-моклеточного лейкоза: первичный и вторичный, когда лейкемизация наступает при прогрессиро-вании ММ. Диагноз плазмоклеточной лейкемии не вызывает сомнений в том случае, если содержание циркулирующих плазматических клеток в крови более 20 %, а абсолютное их количество превышает 2000 в 1 мм3 с высокой экспрессией CD56. Наблюдается гиперлейкоцитоз, анемия, нейтро- и тромбоцитопения. Первичная плазмо-клеточная лейкемия встречается в более молодом возрасте, чаще у женщин, характеризуется болями в костях, психическими нарушениями, кровотечениями, увеличением селезенки, печени, иногда обнаруживается лимфаденопатия и небольшой уровень М-протеина в сыворотке крови. У 56 % больных выявляется почечная недостаточность. Часто наблюдается гиперкальциемия, различные числовые хромосомные аберрации.

Трудности могут возникнуть при дифференциальной диагностике ММ и макроглобулине-мии Вальденстрема (МВ). МВ характеризуется, с одной стороны, лейкемической пролиферацией специфических лимфоидных элементов в костном мозге, селезенке, печени, лимфатических узлах, с другой — присутствием монокло-нального IgM в сыворотке крови (см. табл. 7). В цитологических препаратах костного мозга преобладают крупные лимфоциты с плазматизи-рованной цитоплазмой, в вакуолях которой можно выявить ШИК-позитивные белковые включения моноклонального IgM. Иммунофенотип характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов. Клиническая картина складывается из конституциональных признаков, включающих слабость или усталость от анемии, лихорадку, ночную потливость или потерю массы тела.

POEMS — англоязычная аббревиатура, предложенная в 1980 г. P. A. Bardwick et al. для обозначения редкого паранеопластического синдрома, характеризующегося полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, выявлением М-градиента в протеинограмме и кожными изменениями. Первые жалобы больных — слабость, парестезии, зябкость конечностей. Часто отмечается увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов. Эндокринопатия наиболее

часто проявляется в виде гипогонадизма, могут отмечаться и другие эндокринные расстройства — сахарный диабет и гипотиреоидизм. Кожные симптомы представлены генерализованной пигментацией без специфических изменений на биопсии. Типично выявление легких цепей 1, уровень моноклонального парапротеи-на обычно низкий (либо IgG, либо ^А). Основные критерии для постановки РОЕМS-синдрома представлены в таблице 7.

Поскольку большинство больных — это лица пожилого возраста, то жалобы на боли в спине часто трактуются врачами как проявления по-яснично-крестцового радикулита, остеохондроза с корешковыми синдромом, спондилолистеза. Поражение костей скелета наблюдается при целом ряде заболеваний. Гиперпаратиреоз — заболевание, связанное с патологической продукцией паратиреоидного гормона гиперплазированными или опухолево-измененными околощитовидными железами. Поражение костной системы — один из постоянных симптомов гиперпаратирео-за. На поздних стадиях заболевания доминируют деформация скелета, частые патологические переломы. Рентгенологически выявляется распространенный остеопороз, характеризующийся равномерной зернистностью, мелконоздреватым «милиарным» рисунком. Патогномоничны эпу-лиды верхней и нижней челюстей. Почки в патологический процесс вовлекаются более, чем у 60 % больных ГПТ, однако чаще это поражение протекает в виде мочекаменной болезни. В отличие от ММ при ГПТ нередко наблюдаются язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Информативным методом диагностики является определение в крови уровня паратгормона, который при ГПТ всегда повышен.

Обнаружение увеличенной СОЭ наводит врача на мысль об опухоли неуточненной локализации, а выявление в анализе мочи белка — на патологию почек (хроническом гломерулонеф-рите, пиелонефрите), ведя к необоснованным диагностическим процедурам. В том случае, если пожилой пациент предъявляет жалобы на боли за грудиной, то необходимо выяснение характера болевого синдрома, анамнеза заболевания, тщательный осмотр, включающий аускульта-цию сердца, определение пульса и артериального давления, электрокардиографию. В практике работы врачей-гастроэнтерологов боли за грудиной приходится дифференцировать от болей, связанных с различными заболеваниями пищевода, особенно гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезни.

Множественные поражения костей, сопровождающиеся плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга и парапротеинемией, встречаются при некоторых формах рака в случае метаста-зирования в кости и костный мозг. Для ММ характерно выявление литических очагов. Между тем, например, при раке молочной железы наблюдаются смешанные (mix) остеобластические и остеолитические метастазы в костях скелета, а при раке предстательной железы — остеобла-стические. Различные заболевания печени, в том числе, гепатоцеллюлярная карцинома с метастазами в кости, а также хронический гепатит и цирроз печени, сопровождаются диспротеинемией.

Плазмоцитоз костного мозга обнаруживается у 90 % больных с хроническими заболеваниями печени, а количество плазматических клеток колеблется от 2 до 9,6 %.

Таким образом, при верификации диагноза ММ, в первую очередь, следует ориентироваться на результаты пункции грудины и/или остео-литических дефектов, костных и мягкотканных опухолей, данные электрофореза сыворотки крови и/или мочи с регистрацией моноклонального иммуноглобулина, и признаки СЯАВ-синдрома, что позволяет исключить ряд сходных по клинической картине и лабораторным признакам заболеваний.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОй

В течение многих десятилетий в лечении ММ использовались различные цитостатические препараты. Между тем, в XXI веке основное значение приобрели новые препараты направленного действия (талидомид, бортезомиб, кар-филзомиб, леналидомид, помалидомид и другие). У большинства больных ММ установление диагноза служит показанием к началу лечения. Лишь у больных с тлеющей миеломой тактика должна быть выжидательной. Показаниями для лечения этой формы ММ являются: содержание опухолевых плазматических клеток в пунктате грудины > 60 %, соотношение свободных легких цепей (метод Фрилайт) > 100, выявление в костях скелета с помощью МРТ > 1 очага.

Этапы лечения больных включают: 1) индукцию ремиссии, 2) период консолидации, 3) поддерживающее лечение, 4) лечение рецидива и резистентных форм заболевания. Этапность лечения должна строго соблюдаться, что увеличивает шансы на успех.

Принципы проведения терапии. 1. Дифференцированный выбор программы терапии с учетом стадии заболевания и факто-

ров прогноза, сопутствующей соматической патологии.

2. Структура индукционного периода носит цикловой характер с соблюдением доз препаратов, входящих в программу терапии, и повторением курсов лечения через строго определенные интервалы времени. При высоком риске лечение молодых пациентов начинают с комбинаций, включающих новые препараты, в последующем проводится одиночная или тандемная аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТПСК). Для пожилых пациентов (> 65 лет), которые не являются кандидатами для проведения АТПСК, стандартом лечения являются программы, содержащие мелфалан в сочетании с ингибиторами протеосомы и иммуномодуляторами (IMiDs).

После 3 циклов терапии необходимо оценить предварительные, а 6-8 — окончательные результаты лечения применяемой терапии, для чего используют единые критерии, разработанные ЕВМТ/ЮМТК/АВМТЯ, дополненные экспертами Международной рабочей группы (табл. 8).

Таблица 8.

Критерии оценки ответа на лечение у больных множественной миеломой

ответ критерии оценки ответа

Полный ответ/ремиссия < 5% ПК нормальной морфологии в КМ и отсутствие моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче, в течение 6 недель. Нет увеличения или появления новых очагов лизиса в костях, нет плазмоцитомы.

Близкая к полной ремиссия (nCR) Все критерии, характерные для CR, но М-протеин в сыворотке крови или моче выявляется с помощью метода иммунофиксации.

Строгая полная ремиссия (sCR) CR + нормальное соотношение свободных легких цепей ^С: 0,26-1,65) и отсутствие ПК в КМ, подтвержденное с помощью иммуногистохимии или 2-4 цветной проточной цитометрией.

Примечание. ПК — плазматические клетки, КМ — костный мозг, FLC — соотношение свободных легких цепей (к/А), в норме к/А = 0,26-1,65, EBMT — Европейская группа трансплантации крови и костного мозга (European Group for Blood and Marrow Transplantation).

ОТВЕТ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ОТВЕТА

Очень хорошая частичная ремиссия (VGPR) Более чем 90% снижение парапротеина в сыворотке крови + в суточной моче < 100 мг

Частичная ремиссия > 50% уменьшение сывороточного иммуноглобулина и > 90% в суточной моче или < 200 мг/сут. Если эти показатели невозможно измерить, то > 50% снижение соотношения FLC, если это невозможно, то — > 50% снижение ПК в КМ, тогда как исходно их было более 30%. Дополнительно — > 50% редукция размера мягкотканых плазмоцитом.

Минимальный ответ (MR) (ЕВМТ критерии) 25-49% редукция парапротеина в сыворотке крови и 50-89% редукция М-протеина в суточной моче, но его количество все еще более 200 мг в сутки. В дополнении к этому, 25-49% редукция мягкотканой плазмоцитомы (если она выявлялась исходно). Нет увеличения размеров и числа литических повреждений в костях (появление компрессионных переломов не исключает ответ).

Стабилизация процесса Нет выше представленных критериев и нет прогрессии.

Прогрессирование болезни > 25% увеличение уровня моноклонального иммуноглобулина (в сыворотке > 5 г/л), в моче (> 200 мг/сут), > 25% — ПК, усугубление гиперкальциемии (> 11,5 мг/дл или 2,8 ммоль/л) или 6,3 мг/дл или 1,5 ммоль/л в ионизированной форме (необъяснимое какими либо иными причинами). У больных без возможности измерить М-протеин в сыворотке крови и моче: абсолютное увеличение свободных легких цепей > 10 мг/дл; У больных без возможности измерить М-протеин в сыворотке крови и моче и свободные легкие цепи: абсолютное количество плазматических клеток > 10%

Наряду с этим появились дополнительные критерии оценки (табл. 2) — иммунофеноти-пическая и молекулярная ремиссия, при установлении которых применяется мультипараме-трическая проточная цитометрия и ASO-PCR

3. При достижении ответа больным проводят не менее 2-х циклов консолидации, обычно той же программой, на фоне которой достигнут качественный ответ. Затем назначается поддерживающее лечение.

Для подтверждения ответа на лечение показано повторное обследование: клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, измерение моноклонального белка в сыворотке крови электрофоретическим методом и количественное определение иммуноглобулинов. Больным с миеломой легких цепей рекомендуется 24-часовой сбор мочи с определением общего белка, электрофорез мочи и определение количества белка Бенс-Джонса. При низкосекрети-рующих вариантах и несекретирующей миело-ме следует исследовать содержание свободных легких цепей. Нет необходимости производить повторные пункции грудины и трепанобиопсию, если нет отрицательной динамики моноклональ-

(аллель-специфическая олигонуклеотидная по-лимеразная цепная реакция), что позволяет обнаружить одну клональную клетку среди 10-4 и 10-5 нормальных клеток.

Таблица 9.

ного белка в сыворотке крови и моче. Эти исследования показаны для подтверждения полной ремиссии. Пункция грудины и/или трепанобиоп-сия показаны при подозрении на прогрессию при низкосекретирующих вариантах миеломы или появлении признаков миелодиспластического синдрома (цитопения). Не следует планово производить цитогенетические и FISH исследования, а также повторять проточную цитометрию. Рентгенография костей скелета показана только при появлении симптоматики костной болезни.

Цель лечения молодых пациентов (< 65 без тяжелой сопутствующей патологии) — эрадика-ция или, по крайней мере, максимальная редукция опухолевого клона. Наиболее широко для лечения ММ применяются 5 активных классов лечебных препаратов: алкилирующие (мелфалан и циклофосфамид), кортикостероиды (предни-золон и дексаметазон), ингибиторы протеосомы (бортезомиб и карфилзомиб), иммуномодули-

Дополнительные критерии оценки ответа на лечение у больных множественной миеломой

ОТВЕТ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ОТВЕТА

Иммунофенотипическая полная ремиссия sCR + отсутствие клональных ПК в КМ (анализ с помощью мультипараметрической проточной цитометрии, > 4 цветов)

Молекулярная полная ремиссия CR + отрицательная ASO-PCR, чувствительность 10-5

> 200 мг/день, а у пожилых пациентов или выявлении тяжелой сопутствующей патологии используются более низкие дозы. Положительный ответ на талидомид отмечается уже через 1 месяц, однако максимальная эффективность регистрируется через 2—5 мес. Использование талидомида с дексаметазоном (Thal-Dex) оказалось более предпочтительным, чем высоко-дозовый дексаметазон (Dex) (см. табл. 10). Обнаружены явные преимущества комбинации Thal-Dex перед схемой VAD. В двух рандомизированных трайлах комбинация Thal-Dex была дополнена адриамицином (TAD) или та-лидомид использовался в сочетании с VAD (T-VAD) (см. табл. 10).

Таблица 10.

Результаты использования новых препаратов в индукционной терапии ММ: ответ до и после аутологичной трансплантации стволовых клеток

Схемы лечения Б-ные Результаты индукционной терапии Посттрансплантационные результаты Источник

>PR ( %) CR + nCR ( %) >PR ( %) CR + nCR ( %)

Thal-Dex vs Dex 207 63 vs 41 — — — Rajkumar V. et al. J Clin Oncol. 2006; 24:431-436

Thal-Dex vs Dex 470 63 vs 46 7,7 vs 2,6 — — Rajkumar V. et al. J Clin Oncol. 2008; 26:2171-2177

Thal-Dex vs VAD 200 76 vs 52 10 vs 8 — — Cavo M. et al. Blood. 2005; 106:35-39

Thal-Dex vs VAD 204 65 vs 47 36 vs 13* — 44 vs 42* Macro M. et al. Blood. 2006; 108:57a

TAD vs VAD 400 72 vs 54 4 vs 2 87 vs 79 30 vs 21 Lokhorst H.M. et al. Haematologica. 2008; 93:124-127

T+VAD vs VAD 230 81 vs 66 38 vs 19* — — Zervas K. et al. Ann. Oncol. 2007; 18:1369-1375

CTD vs CVAD 254 87 vs 75 19 vs 9 88 vs 76 51 vs 40 Morgan G. et al. Blood. 2007; 110:3593a

Len-Dex vs Len-Dex 445 81 vs 70 17 vs 14 _** _** Rajkumar V. et al. J Clin Oncol. 2008; 26:8504a

Len-Dex vs Dex 198 85 vs 51 22 vs 4 — — Zonder J. et al. Blood. 2007; 110:77a

Len-Dex-Clarithromycin (BiRD) 72 90 46 Л Л Niesvizky R. et al. Blood. 2008; 111:1101-1109

Len-Cy-Dex 53 83 2 — — Kumar S. et al. Blood. 2008; 112:91a

Bz-Dex 48 66 21 90 33 Harousseau J.L. et al. Haematologica. 2006; 91:1498-1505

Bz-Dex 40 60 13 88 30 Rosinol L. et al. J Clin Oncol. 2007; 25:4452-4458

Bz-Doxil 63 79 28 — — Orlowski R. al. Blood. 2006; 108:797a

Bz-Doxil-Dex 36 89 32 96 54 Jakubowiak A.L. et al. Blood. 2006; 11:3093a

Bz-Adriamycin 21 95 24 95 57 Oakervee H.E. et al. Br J Haematol. 2005; 129:755-762

Bz-Cy-Dex 100 79 11 — — Knopp S. et al. Blood. 2008; 112:2776a

Bz-Cy-Dex 33 100 64 — — Reeder C.B. et al. J Clin Oncol. 2008; 26:8517a

Bz-Dex vs VAD 482 82 vs 65 15 vs 7 91 vs 91 40 vs 22 Harousseau J.L. et al. J Clin Oncol. 2008; 26:8505a

рующие препараты (талидомид, леналидомид, помалидомид) и антрациклины (доксорубицин и липосомальный доксорубицин). Результаты основных рандомизированных исследований по оценке эффективности препаратов в индукционной терапии молодых пациентов с ММ представлены в таблице 10.

Первым препаратом, который стал успешно использоваться в лечении ММ, является талидомид — производное глютаминовой кислоты. Стандартная доза талидомида 100-200 мг/день внутрь ежедневно с постепенным увеличением дозы (на 50-100 мг/день каждые 1-2 недели) до 800 мг. У больных с большими опухолевыми массами и высоким риском, начальная доза

Продолжение таблицы

Схемы лечения Б-ные Результаты индукционной терапии Посттрансплантационные результаты Источник

>PR ( %) CR + nCR ( %) >PR ( %) CR + nCR ( %)

Bz-адриамицин-Dex vs VAD 300 83 vs 59 5 vs 1 93 vs 80 23 vs 9 Sonneveld P. et al. Blood. 2008; 112:653a

Bz-Thal-Dex 38 87 16 — — Wang M. et al. Hematology. 2007; 235-239

Bz-DTPACE 12 83 17 92 58 Bardos A. et al. Clin Lymph Myeloma. 2006; 7:210-216

Bz-Thal-Dex vs Thal-Dex 460 94 vs 79 32 vs 12 — 55 vs 32 Cavo M. et al. Blood. 2008; 112:158a

VBCMP/VBAD-Bz vs Thal-Dex vs Bz-Thal-Dex 183 72 vs 66 vs 80 28 vs 12 vs 41 97 vs 97 vs 97 54 vs 53 vs 64 Rosinol L. et al. Blood. 2008; 112:654a

Bz-Len-Dex 68 100 44 — — Richardson P. et al. Blood. 2008; 112:92a

Bz-Len-Cy-Dex 25 100 36 - - Kumar S. et al. Blood. 2008;112:93a

Примечание. * — включая VGPR; ** — 4-летняя OSпосле 4 циклов терапии 92 % в обеих группах; л — Ме EFS для больных, получавших трансплантацию после Len-Dex-Clarithromycin (кларитроми-цин) — 37мес.; Thal — талидомид; Dex — дексаметазон; Len — леналидомид; Bz — бортезомиб; DTPACE — цис-платина, циклофосфамид, дексаметазон, доксорубицин, этопозид, талидомид; VAD — винкристин, адриамицин, дексаметазон; CTD — циклофосфамид, талидомид, дексаметазон; CVAD — циклофосфамид, винкристин, адриамицин, дексаметазон; VBCMP — викристин, бле-омицин, хлорамбуцил, мелфалан, преднизолон; VBAD — викристин, блеомицин, адриамицин, декса-метазон.

Леналидомид (ревлимид) — структурный аналог талидомида со сходной, но более высокой биологической активностью. Стандартная доза леналидомида 25 мг в день, назначается он с 1 по 21 день каждые 28 дней. Наиболее эффективно использование леналидомида в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в частности с дексаметазоном (см. табл. 10). Юго-Западной Онкологической группой были инициированы исследования по сравнительной эффективности леналидомида и дексаметазона (см. табл. 10). Важными являются результаты использования разных доз дексаметазона — стандартные ^ — 40 мг/день 1-4, 9-12 и 17-20

день каждого цикла) и пониженные ^ — 40 мг 1, 8, 15 и 22 день 28-дневного цикла). Как видно из таблицы 11, в группе больных, получавших высокие дозы дексаметазона, ответ действительно выше. Однако 1-летняя общая выживаемость (OS) в группе Rd лучше, чем RD. Одновременно выявлена выраженная токсичность ЯС (тромбоз глубоких вен, инфекции) и более высокие показатели ранней смерти (см. табл. 11), обусловленной, главным образом, тромбоэмболическими осложнениями (9 % и 2 % соответственно в группе с ЯС и Rd). Эти данные обосновывают необходимость использования леналидомида в сочетании малыми доза дексаметазона.

Таблица 11.

фаза III: ECOG E4A03 результаты

Ответ RD, n = 223 Rd, n = 222 P

> PR после 4 циклов 79 % 68 % = 0,008

> VGPR после 4 циклов 42 % 24 % < 0,008

Токсичность

Негематологическая токсичность (> 3 ст.) 52 % 35 % < 0,001

Ранняя смерть (до 4 мес) 5 % 0,5 % = 0,003

Венозный тромбоэмболизм, 3 ст.— после добавления аспирина 26 % 16 % 12 % 8 % = 0,003

Инфекции (> 3 ст.) 16 % 9 % = 0,04

Слабость 15 % 8 % = 0,08

Гипергликемия 9,7 % 6,6 % < 0,05

Примечание. RD — ревлимид (леналидомид) + высокие дозы дексаметазона, Rd — ревлимид + пониженные дозы дексаметазона.

Как видно из таблицы 10, неплохие результаты достигнуты в группе больных ММ, получавших 3-компонентную терапию, содержащую ле-налидомид (25 мг/день 1-21 дни), дексаметазон (40 мг еженедельно) и циклофосфамид (300 мг/ м2 внутрь 1, 8, 15 дни каждого 28-дневного цикла). В исследовании фазы II комбинация ленали-домида с дексаметазоном была дополнена кла-ритромицином (леналидомид (25 мг 1-21 дни 28-дневного цикла, дексаметазон 40 мг 1 раз в неделю и кларитромицин 500 мг 2 раза в день. Показатели CR и VGPR составили 37 и 33 % соответственно.

Бортезомиб (велкейд) — противоопухолевый препарат, подавляющий активность 26S протеосомы. Рекомендуемая доза бортезомиба 1,3 мг/м2, который вводится внутривенно/подкожно 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни, затем 10-дневный перерыв (с 12 по 21 дни). Этот 3-недель-ный период рассматривают как полный цикл лечения. Наиболее применяемой является комбинация бортезомиба с дексаметазоном (VD: велкейд 1,3 мг/м2 1, 4, 8, 11-й дни + дексаметазон 20 мг внутрь 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни каждого 21-дневного цикла; 6-8 циклов). Общий ответ (ОО), независимо от возраста, стадии болезни и функции почек, составляет 54 %. Чем качественнее ответ, тем длительнее OS больных. В многоцентровых рандомизированных трайлах выявлено преимущество бортезомибсодержащих режимов перед программами ХТ. Так, в исследовании IFM оценивалась эффективность VD и VAD. После 4 циклов лечения ОО в группе VD оказался существенно выше, чем в группе VAD (82 % vs 65 %, включая CR/nCR — 15 % vs 7 %, с увеличением до 40 % и 22 % после АТПСК соответственно).

Лучших результатов можно добиться при использовании 3-компонентной терапии. S. Jagannath et al. в 2004 г. опубликовали данные I—II фазы исследования эффективности режима PAD (бортезомиба + доксорубицин + дексаметазон) — 94 %. Эти данные были подтверждены и другими исследователями, выявившими высокую эффективность PAD при ММ (см. табл. 10).

Нами (С. С. Бессмельцев и соавт., 2009, 2010) сопоставлена эффективность 2 схем — VD и PAD (бортезомиб 1,3 мг/м2 1, 4, 8 и 11 дни, дексаметазон 40 мг 1-4, 8-11 и 15-18 дни 1 цикла и 1-4 дни 2-4 цикла; в течение 1-4 дней больные дополнительно получали 0, 45 или 9 мг/м2 доксорубицина) у больных ММ молодого возраста (< 65 лет). ОО (CR + PR) в группе VD, независимо от возраста, стадии болезни, функции почек и группы риска, составил 56,8 %, а суммарный показатель CR+nCR — 31,8 %. ОО в группе PAD был получен у 73,3 %. При этом количество CR+nCR составило 33,3 %, но еще у 13,3 % больных зарегистрирована очень хорошая частичная ремиссия (CR+VGPR — 46,6 %). Ме OS по Kaplan-Meier в обеих группах больных не достигнута, но Me времени до прогрессии (TTP) в группе больных, получавших VD, составила 14,5 мес, а PAD — 22,7 мес (p=0,04).

Как видно из таблицы 10, в нескольких исследованиях бортезомиб комбинировали с тали-домидом (100-200 мг каждый вечер) и дексаме-тазоном (20 мг/м2 1-4, 9-12, 17-20 дни). Ответ выявлен у 76 %, Ме времени до достижения оптимального ответа составила 0,6 мес. По результатам еще одного клинического исследования эффективность такой комбинации составила 87 %, включая 16 % полных ремиссий (см. табл. 10).

Весьма эффективной оказалась комбинация бортезомиба с леналидомидом и дексамета-зоном (VRD), что было установлено в исследовании, включившем 68 больных ММ (см. табл. 10). Причем ответили все больные (Ме циклов 10). Ответ не зависел от цитогенетических нарушений, а токсичность VRD была вполне управляемой. В рандомизированном исследовании EVOLUTION произведена оценка эффективности 4 режимов терапии (VDCR, VDR и VDC, VDC-мод.; табл. 12). Первые результаты лечения оценены после 4 циклов терапии. ОО (> PR) составил 80 %, 73 %, 63 % и 82 % в группах VDCR, VDR, VDC и VDC-мод. После завершения терапии результаты оказались еще выше. 42 % больным произведена АТПСК (количество больных из разных групп было примерно одинаковым).

Таблица 12.

Программы терапии и дозы препаратов в исследовании EVOLUTION

8 трехнедельных циклов Бортезомиб, 1,3 мг/ м2, дни 1, 4, 8, 11 дексаметазон, 40 мг, дни 1, 8, 15 циклофосфамид, 500 мг/м2, дни 1, 8 Леналидомид, дни 1-14

VDCR ✓ ✓ ✓ ✓ (15 мг)

VDR ✓ ✓ ✓ (25 мг)

VDC ✓ ✓ ✓

VDC-мод. ✓ ✓ ✓ (+ день 15)

Поддерживающая терапия (четыре 6-недельных цикла) Бортезомиб, 1,3 мг/м2 (дни 1, 8, 15, 22)

Примечание. V — бортезомиб (велкейд), D — дексаметазон, C — циклофосфамид, R — ленали-домид (ревлимид), VDC-мод.— VDC-модифицированная.

Гематологическая токсичность чаще выявлялась в режимах терапии, содержащих циклофосфамид. Показатели выживаемости у пациентов в возрасте до 65 лет были сходными. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой, но равнозначной эффективности всех 4 режимов комбинированной терапии. При применении VDR и УСС-мод. режимов терапии выявлена высокая эффективность и относительно низкая токсичность, что позволяет рекомендовать их в клинической практике.

Карфилзомиб — представитель второго поколения ингибиторов протеосом. В 2012 г. на конгрессе Американской гематологической ассоциации доложены результаты исследования эффективности карфилзомиба (CFZ) у больных с впервые выявленной ММ. Больным проведено восемь 28-дневных циклов CRd: CFZ в/в или внутрь (20 или 36 мг/м2 соответственно) 1, 2, 8, 9, 15, 16 дни; LEN внутрь 25 мг в день 1-21 дни цикла и дексаметазон в/в или внутрь (20 или 10 мг 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 дни). Оптимальный ответ наблюдался после 4 циклов. Среди эпизо-

дов негематологической токсичности 3 ст.) отмечены гипофосфатемия (20 %), рост активности АЛТ (13 %), слабость (6 %), нервозность (6 %), обмороки (6 %), кожная сыпь (6 %). Гематологическая токсичность (1 3 ст.) включала лимфопению (66 %) и тромбоцитопению (6 %).

Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток в настоящее время является стандартным методом лечения молодых пациентов с ММ. В 2 проспективных рандомизированных трайлах французской (ГРМ) и английской (МВ.С) групп, как видно из таблицы 13, была доказана возможность увеличения выживаемости больных ММ при использовании АТПСК. J. Р. Fermand et а1. опубликовали результаты крупного исследования, в котором производилось сопоставление эффективности АТПСК (1 группа) со стандартной ХТ (2 группа) у первичных больных ММ II и III ст. в возрасте 55-65 лет. При сроках наблюдения 120 мес. Ме РFS составила 25 мес для 1 группы и 19 мес для 2 группы, а Ме OS — 47,8 мес и 47,6 мес соответственно.

Таблица 13.

Результаты рандомизированных исследований по сравнению эффективности стандартной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток

ИССЛЕДОВАНИЕ EFS/PFS OS P

IFM SDT HDT 18 мес (5-летняя — 10 %) 27 мес (5-летняя — 28 %) 37 мес (5-летняя — 12 %) 5-летняя — 52 % S

MRC SDT HDT 19 мес 31 мес 42 мес 54 мес S

SWOG SDT HDT 7-летняя — 14 % 7-летняя — 17 % 7-летняя — 39 % 7-летняя — 38 % NS

PETHEMA SDT HDT 33 мес 42 мес 66 мес 61 мес NS

MAG SDT HDT 19 мес 25 мес 47 мес 47 мес NS

Примечание. EFS/PFS — бессобытийная/беспрогрессивная выживаемость, OS — общая выживаемость, SDT — стандартная терапия, HDT — высокодозовая терапия, S — существенное различие, NS — несущественное различие.

Большинство экспертов рекомендуют проведение АТПСК в ранние сроки от момента постановки диагноза. Оптимальные результаты наблюдаются у пациентов, положительно ответивших на терапию I линии, не получавших ранее алкилирующие агенты. Анализ результатов лечения 4990 больных ММ, получивших АТПСК, показал, что у больных, достигших CR после трансплантации гораздо длительнее OS (Ме — 88,6 мес) по сравнению с больными, достигшими PR (Ме - 68 мес.; Р < 0,001). Наряду с одиночной предлагается использовать двойную АТПСК. В ряде исследований пока-

зано, что двойная АТПСК по сравнению с одиночной существенно улучшает PFS у больных ММ. Однако результативность двойной трансплантации пока вызывает сомнение. В таблице 14 представлены результаты нескольких рандомизированных трайлов, сравнивающих эффективность тандемной и одиночной трансплантации. Дизайн исследований не однотипен, поэтому сопоставлять результаты достаточно трудно. В одном исследовании (MAG 95) не выявлено различий в бессобытийной выживаемости, а в двух других — общей выживаемости.

Таблица 14.

Сопоставление эффективности одиночной и тандемной трансплантации по результатам нескольких рандомизированных исследований

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

HOVON 4-летняя EFS и TTP выше при использовании тандемной трансплантации, но влияния на общую выживаемость не отмечено (Sonneveld et al. Hematol J. 2003;4 (1): S59-60.)

MAG 95 Не получено дополнительной эффективности при проведении тандемной трансплантации у больных в возрасте до 56 лет при средних сроках наблюдения 53 мес (Fermand et al. Hematol J. 2003; 4 (1): S59.)

Bologna 96 Существенное улучшение EFS и TTP при использовании двойной трансплантации при наблюдении в течение 3 лет, но влияния на общую выживаемость не отмечено (Cavo et al. Hematol J. 2003; 4 (1): S60-61.)

Появились работы, в которых показано, что двойная АТПСК рекомендуется больным ММ, у которых после первой трансплантации не удалось получить, по крайней мере, VGPR. Например, в исследовании Р. Sonneveld et а1. использование тандемной АТПСК отчетливо улучшило OS по сравнению с пациентами, получившими одиночную АТПСК (5-летняя OS — 70 % vs 55 %; Р = 0,03).

Наряду с АТПСК, предлагается аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток (АллоТПСК). Однако проведение Ал-лоТПСК сопровождается высокой смертностью (30-50 %) и развитием тяжелых осложнений (главным образом острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина». В последние

годы предлагают использовать АТПСК, а в последующем АллоТПСК со сниженной интенсивностью химиотерапии (А11о-ЫС). В таблице 15 суммированы результаты лечения больных ММ с применения АТПСК и АллоТПСК. В итальянском исследовании ^ГМЕМА), как видно из таблицы, обнаружено существенное увеличение EFS и OS среди пациентов, получивших АТПСК, а в последующем — АллоТПСК по сравнению с таковыми тандемной АТПСК. В исследовании HOVON не найдено преимуществ АТПСК с последующей АллоТПСК перед тандемной АТПСК, однако по данным ЕВМТ-исследования показатели PFS и OS в группе больных, получивших АТПСК/АллоТПСК, были лучше (36 % и 65 %), чем тандемную АТПСК (15 % и 50 %).

Сравнение результатов лечения больных ММ с использованием тандемной АТПСК и АТПСК с последующей АллоТПСК

Таблица 15

Кооперативные группы Больные CR, % EFS, мес. OS, мес. P

IFM* 166 vs 46 37 vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS

GIMEMA 82 vs 80 26 vs 50 33 vs 37 64 vs NR S

PETHEMA** 82 vs 25 11 vs 40 20 vs 26 58 vs 60 NS

HOVON£ 101 vs 115 42 vs 45 34 vs 39 63 vs 56 NS

EBMT 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65 S

Примечание. * — в исследование включены только пациенты с высоким риском (высокий уровень в2 и/или del (13q); худший прогноз у больных с del (13q).

** — в исследование включены только больные с < CR/n-CR после первой АТПСК. £ — больные после первой АТПСК былирандомизированы на 2 группы: 1 — получающие поддерживающую терапию и 2 — Allo-RIC.

S—различие существенно, NS—различие не существенно, NR — не достигнуто.

Таким образом, в 3 из 5 рандомизированных исследований выявлены сравнимые результаты лечения. Результаты применения аллогенной трансплантации, изложенные выше, служат основанием не рекомендовать этот метод лечения для больных с впервые выявленной ММ.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Главной целью лечения больных пожилого возраста также является максимальная редукция опухолевого клона. Однако при лечении пожилых пациентов следует помнить о токсичности и сопутствующей патологии со стороны сердца, легких, печени, почек. Поэтому другая цель лечения пожилых пациентов — сохранение хорошего качества жизни и увеличение выживаемости. Внедрение в клиническую практику препаратов нового поколения дало возможность более оптимистично взглянуть на лечение пожилых пациентов. Было проведено рандомизированное исследование, целью которого было сопоставить эффективность стандартного протокола МР с ТО (талидомид 200 мг + дексаметазон 40 мг 1-4 и 15-18 дни 28-дневного цикла) у пожилых пациентов. Обнаружено преимущество ТО, что характеризо-

Эффективность в 1 линии терапии п

валось более высоким количеством CR+VGPR (26 % vs. 13 %, Р=0,0066) и ОО (68 % уз. 50 %, Р=0,0023) по сравнению с МР. Однако ТТР (21,2 уз 29,1 мес., Р=0,1) и РБ8 (16,7 уз 20,7 мес., Р=0,2) не зависели от программы лечения, а 08 оказалась короче у больных, получавших ТО. Более обнадеживающие результаты лечения получены при использовании леналидо-мида. 8. Rajkumar е! а1. провели исследование по оценке эффективности 2 комбинаций — леналидомид+высокие дозы дексаметазона (RD) и леналидомид+низкие дозы дексаметазо-на (Дё). Оказалось, что в группе больных, получавших Rd, наблюдалось явное увеличение

2-летней 08, по сравнению с пациентами из группы RD (87 % уз 75 %, Р<0,001) и отчетливое снижение частоты нежелательных явлений. Полученные результаты позволили рекомендовать Rd для лечения больных > 65 лет.

Как видно из таблицы 16, более результативны

3-компонентные программы лечения. Проведено 5 рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность МР+талидомид (МРТ) с МР. Во всех исследованиях в группах больных, получавших МРТ, результаты были лучше, чем в группах с МР (PR - 42 % — 76 % уз 28 % — 48 %, VGPR или nCR — 15 % — 47 % уз 6 % — 8 %, PFS — 14-27,5 уз 10-19 мес. соответственно).

Таблица 16.

новых препаратов

ожилых больных ММ

Режимы терапии N CR, % > PR, % PFS/EFS/TTP, % OS, % Исследование

MPT: Mel 4 мг/м2, дни 1-7; Pdn 40 мг/м2, дни 1-7, 6 4-недельных циклов; Thal 100 мг/день до прогрессии 129 16 76 22-мес.— 50 45-мес.— 50 Palumbo A. at al., 2006, 2008

MPT: Mel 0,25 мг/кг, дни 1-4; Pdn 2 мг/кг, дни 1-4; Thal 400 мг/день; 12 6-недельных циклов 125 13 76 28-мес.— 50 52-мес.— 50 Facon T. et al., 2007

MPT: Mel 0,25 мг/кг, дни 1-4; Pdn 2 мг/кг, дни 1-4, 6 4-недельных циклов; Thal 100 мг/день; 12 6-недельных циклов 113 7 62 24-мес.— 50 45-мес. — 50 Gulbrandsen N. et al., 2008

MPT: Mel 0 25 мг/кг, дни 1-4; Pdn 100 мг в день; Thal 200-400 мг/день; 6-недельные циклы до фазы плато; Thal 200 мг/день до прогрессии 182 6 42 20-мес.— 50 29-мес.— 50 Hulin C. et al., 2007

MPT: Mel 0,25 мг/кг; Pdn 1 мг/кг, дни 1-5; Thal 200 мг/день; 8 4-недельных циклов, в последующем Thal 50 мг/день до прогрессии 165 2 66 10-мес.— 50 37-мес.— 50 Wijermans P. et al., 2008

VMP: Mel 9 мг/м2, дни 1-4; Pdn 60 мг/м2, дни 1-4; Bor 1,3мг/ м2, дни 1,4,8,11,22,25,29,32 в течение первых 4 6-недельных цикла; дни 1,8,15,22 — последующие 5 6-недельных циклов 344 30 71 24-мес. — 50 36-мес. — 72 San Miguel J. F. et al., 2008

VMP: Mel 9 мг/м2, дни 1-4; Pdn 60 мг/м2, дни 1-4; Bor 1,3мг/м2, дни 1,4,8,11,22,25,29,32-1 6-недельный цикл; в последующем 1 раз в неделю (дни 1,8,15, 22), 5 5-недельных циклов 130 22 81 24-мес. — 72 24-мес. — 88 Mateos M.V., et al., 2008

CTD: Ctx 500 мг в день, 1,8,15; Thal 100-200 мг/день; Dex 40 мг в день, дни 1-4, 12-15 3-недельного цикла 450 23 82 ND ND Morgan G.J. et al., 2007

VMPT: Mel 9 мг/м2, дни 1-4; Pdn 60 мг/м2, дни 1-4; Bor 1,3мг/ м2, дни 1,8,15, 22; Thal 50 мг/день, дни 1-42; 9 5-недельных циклов, в последующем Bor 1,3 мг/м2 каждые 15 дней и Thal 50 мг/день в качестве поддержки 152 39 87 36-мес.— 74 36-мес. — 88 Palumbo A. et al., 2008

Примечание. Mel — мелфалан, Pdn — преднизон, Thal — талидомид, Bor — бортезомиб, Len — леналидомид, Ctx — циклофосфамид, ND — не определялась.

Продолжение таблицы

Режимы терапии N CR, % > PR, % PFS/EFS/TTP, % OS, % Исследование

MPR: Mel 018-025 мг/кг, дни 1-4; Pdn 2 мг/кг, дни 1-4: 9 4-недельных циклов; Len 5-10 мг/день, дни 1-21 до рецидива или прогрессии 54 24 81 24-мес.— 80 24-мес. — 91 Palumbo A. et al., 2007

Rd: Len 25 мг/день, дни 1-21; Dex 40 мг/день, дни 1,8,15,22: 4-х недельные циклы 220 ND 70 ND 24-мес. — 87 Rajkumar S.V. et al., 2008

Явное преимущество перед MP является основанием рекомендовать MPT в качестве стандартного метода лечения пожилых пациентов с ММ.

Многоцентровое рандомизированное исследование III фазы VISTA, включившее 682 пожилых пациента с впервые выявленной ММ, было посвящено сравнению эффективности бортезомиб+MP (УМР) и МР. Превосходство VMP перед МР продемонстрировано по всем анализируемым показателям: TTP, PFS, OS, времени до начала следующей терапии, частоте CR (см. табл. 16). По нашим данным (С. С. Бессмель-цев и соавт., 2008, 2010) при использовании программы VMP отчетливый положительный ответ, независимо от стадии болезни и функции почек, получен у 62,4 % (CR+nCR 33,2 %). В течение первого года наблюдения в живых оставались 91,7 %, а 2-го — 87,5 % больных, включенных в протокол. Ме OS не достигнута. В течение 2 лет наблюдения за больными среди пациентов в возрасте до 75 лет оставалось в живых 92,3 %, а старше 75 лет — 81,8 %. При использовании VMP и MP чаще всего наблюдался астенический синдром, тяжесть которого не превышала 1-2 ст.

Хорошо зарекомендовала себя схема VD. Выяснилось, что большинство больных ММ, независимо от возраста, отвечают на эту терапию. Как показали наши исследования, объективный ответ при использовании схемы VD в целом равен 72,7 %, а показатель полных ремиссий — 33,7 %. Результаты сопоставления VD и VMP обнаружили их высокую, но равноценную эффективность. ОО (CR+PR) при использовании VD составил 57,6 %, а VMP — 69,9 %, показатель CR+nCR — 34,6 % и 33,3 % соответственно. Сходными были Ме OS, EFS и TTP. Частым осложнением в обеих группах больных была ПН, которая наблюдалась у 40 % больных, получавших VMP, и у 42,3 % — VD.

В итальянском рандомизированном проспективном исследовании сопоставлена эффективность 4-компонентной схемы, содержащей МР + бортезомиб и талидомид (VMPT) и VMP.

Показатели VGPR составили 55 % и 45 % (P<0,001), CR — 39 % и 21 % (P<0,001) соответственно. В последующем, в связи с развитием нежелательных явлений, исследователи изменили режим введения бортезомиба — с 2 раз в неделю до 1 раза в неделю (1,3 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни), что привело к существенному снижению эпизодов ПН 3-4 ст. Внимания заслуживает использование схемы MPR (мелфалан-преднизолон-лена-лидомид/ревлимид), которая в настоящее время принимает статус стандартного протокола лечения пожилых пациентов. Как показано в таблице 16, ОО при применении MPR составил 81 %, при этом у 47,6 % больных удалось достичь VGPR, а у 24 % — CR. 2-летняя OS составила 90,5 %. Опубликованы результаты еще одного крупного исследования. В исследование были включены больные ММ в возрасте > 65 лет, которые получили по девять 28-дневных циклов по одной из программ — Rd, MPR, CPR (Rd: леналидомид 25 мг/день, 1-21 дни; дексаметазон 40 мг, 1, 8, 15 и 22 дни, у пациентов > 75 лет — 20 мг; MPR: леналидомид 10 мг/день 1-21 дни; мелфалан 0,18 мг/кг 1-4 дни или 0,13 мг/кг у пациентов > 75 лет; преднизолон 1,5 мг/кг 1-4 дни; CPR: леналидомид 25 мг/день, 1-21 дни; циклофосфамид внутрь 50 мг/день 1-21 дни или 50 мг каждый второй день у пациентов > 75 лет; преднизолон 25 мг каждый второй день). После завершения индукции больные были разделены на 2 группы: 1 группа с поддерживающей терапией ленали-домидом (10 мг/день 1-21 дни каждого 28-дневного цикла), 2-я — леналидомид+преднизолон (25 мг каждый второй день) до прогрессии. Количество частичных ремиссий в группах Rd, MPR и CPR было сходным: 74 %, 74 % и 75 % соответственно, включая VGPR (35 %, 29 %, 26 %). Авторы заключают, что Rd, MPR и CPR являются эффективными программами терапии и могут успешно использоваться при лечении пожилых пациентов.

Sara Bringhen с соавт. опубликованы результаты многоцентрового исследования по использованию в лечении пожилых пациентов карфил-

зомиба (1, 2, 8, 9, 15 и 16 дни; 20 мг/м2 в/в 1 и 2 дни 1 цикла и 36 мг/м2 в последующем) в сочетании с циклофосфамидом (300 мг/м2 внутрь 1, 8 и 15 дни) и дексаметазоном (40 мг внутрь 1, 8, 15 и 22 дни) (ССуё: 9 28-дневных циклов с назначением в последующем поддерживающей терапии карфилзомибом до прогрессии). Согласно полученным данным, 95 % больных достигли, по крайней мере, частичной ремиссии, при этом в 71 % случаев выявлен не менее, чем очень хороший частичный ответ, в 49 % — близкая к полной ремиссия и в 20 % строгая полная ремиссия. 2-летняя выживаемость без прогрессии составила 76 %, а общая 87 %. Авторы считают, что эта комбинация может быть в будущем рекомендована для лечения пожилых пациентов.

Бендамустин — препарат, обладающий свойствами алкилирующих агентов и аналогов пурина. Рекомендуется начинать лечение с дозы 60 мг/м2, повышать в зависимости от переносимости до 80-100 мг/м2. Назначается в виде внутривенных инфузий в 1 и 8 дни или в 1 и 2 дни 28-дневного цикла в течение 6 курсов. При достижении ответа проводят еще 2 курса консолидации. В III фазу рандомизированного исследования сравнивали эффективность комбинации бендамустина с преднизолоном (ВР) и мелфала-на с преднизолоном (МР) у первичных больных с ММ. Больные получали преднизолон (1-4-й дни) и бендамустин (150 мг/м2 в 1-й и 2-й дни) или мелфалан (15 мг/м2 в 1-й день) 28-дневным циклом. Общий ответ достигнут у 75 и 70 % пациентов группы ВР и МР соответственно. Однако у больных, получавших терапию с бендамусти-ном, чаще удавалось получить полную ремиссию (32 % против 13 %; р<0,01) с более коротким временем достижения максимального ответа (6,8 против 8,6 курса; р<0,02). Продолжительность ремиссии была больше в группе ВР (14 мес против 10 мес; р<0,02), хотя 08 не различалась (32 мес против 33 мес). Исходя из этих результатов, комбинацию ВР можно рассматривать в качестве терапии 1 линии у пациентов с ММ, не являющихся кандидатами для трансплантации. Недавно опубликованы предварительные данные, полученные в клиническом исследовании по изучению комбинации бендамустина, бортезомиба и дексаметазона в качестве 1 линии у пациентов с ММ, которые не являлись кандидатами для трансплантации. Первая схема лечения (схема А) состояла из бендамустина 80 мг/ м2 1-й и 4-й дни, бортезомиба 1,3 мг/м2 1, 4, 8 и 11-й дни и дексаметазона 40 мг 1, 2, 3 и 4-й дни 28-дневного цикла. В результате высокой ток-

сичности данная комбинация у части больных была заменена (схема В): бендамустин 80 мг/ м2 1-й и 2-й дни, бортезомиб 1,3 мг/м2 1, 8 и 15-й дни и дексаметазон 20 мг 1, 2, 8, 9, 15 и 16-й дни каждые 28 дней. В обеих схемах больные получали поддерживающую терапию бортезомибом. Частота общего ответа на лечение была схожей: 78 % против 90 %, а токсичность ниже в группе больных, лечившихся по схеме В.

Несмотря на эффективность новых препаратов, у большинства больных выявляется минимальная остаточная болезнь, а рецидив неизбежен, что обосновывает необходимость консолидирующей/поддерживающей терапии. В нескольких исследованиях обнаружено существенное улучшение качества ответа, увеличение PFS больных, получавших талидомид в качестве консолидации или поддерживающей терапии после АТПСК. Талидомид назначался в дозе 400 мг в сутки до прогрессии. При этом 3-летняя EFS составила 52 %, а у больных без поддержки талидомидом — 36 %; 4-летняя OS — 87 % и 77 % соответственно. Токсичность талидомида и частое развитие ПН 3-4 ст. (7-19 %) служит причиной прерывания терапии у 52,2 % больных. Талидомид рекомендуется использовать в качестве поддерживающей терапии не более 1 года и только у больных, не достигших качественного ответа (> VGPR).

Данные по применению бортезомиба в поддерживающей терапии хорошо представлены в исследовании HOVON65 MM/GMMG-HD4. Пациенты были рандомизированы на группы, которые получали PAD или VAD в качестве индукции, затем им проведена АТПСК и назначена поддерживающая терапия талидомидом (50 мг ежедневно) или бортезомибом (1,3 мг/м2 каждую вторую неделю) до 2 лет. Количество полных ремиссий было гораздо больше в группе больных, получавших индукцию PAD (15 % vs 31 %; P < 0,001). Проведение поддерживающей терапии бортезомибом увеличило показатель CR/nCR до 49 %. При Ме наблюдения за больными равной 41 мес, PFS была выше в группе PAD + бортезомиб, чем VAD + талидомид (Ме 35 мес и 28 мес; P = 0,002). В Норвежском исследовании (фаза III) через 3 мес после АТПСК в качестве консолидации больным ММ проводилось 6 циклов бортезомиба. Период наблюдения за больными составил 38 мес. По результатам исследования, Ме PFS в группе больных с консолидацией бор-тезомибом была больше, чем без консолидации (27 мес vs 20 мес, P = 0,05). Не обнаружено различий в PFS среди пациентов < 60 лет и > 60 лет.

В 2 рандомизированных контролируемых исследованиях оценена роль леналидомида в поддерживающей терапии после АТПСК. В ГРМ 2005-02 исследование было включено 614 пациентов < 65 лет, которые после АТПСК ран-домизированы на 2 группы. Больные 1 группы получили 2 цикла консолидации леналидомидом (25 мг/день 1-21 дни) с последующим назначением его в поддерживающей терапии (10-15 мг/ день) до рецидива, а больные 2 группы получали плацебо. Консолидация леналидомидом повысила показатели CR или VGPR с 58 % до и 69 %.

При лечении пожилых пациентов поддерживающая терапия также приобретает все большее значение. Причем по мнению некоторых исследователей, идеальным препаратом является леналидомид, который, лучше переносится, не вызывает развития ПН и назначается в малых дозах (10 мг в сутки). В плаце-бо-контролируемом исследовании ММ-015 было проведено сопоставление эффективности MPR (мелфалан, преднизолон, леналидомид), MPR-R (MPR с последующем назначением леналидомида в поддерживающей терапии) с MPR или МР без поддерживающей терапии у пожилых пациентов (> 65 лет) с впервые выявленной ММ. Курс лечения по схеме MPR-R состоял из девяти 28-дневных циклов MPR: мелфалан 0,18 мг/кг 1-4 дни, преднизо-

Поддерживающая терапия снизила риск прогрессии заболевания на 50 % (P < 0,001), существенно улучшила PFS (41 vs 23 мес. p < 0,001).

М. Cavo et al. опубликовали результаты использования после АТПСК двух консолидирующих программ — VTD или TD (табл. 17). Установлено, что 3-компонентная схема — эффективная консолидация, в том числе у пациентов, не достигших после АТПСК nCR. Показатель 3-летней PFS в группе VTD был выше, по сравнению с TD (60 % и 48 % соответственно).

Таблица 17.

лон 2 мг/кг 1-4 дни и леналидомид 10 мг 1-21 дни); в последующем леналидомид назначался в качестве поддерживающей терапии по 10 мг в день с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла до прогрессии или возникновении тяжелых побочных эффектов. Согласно полученным результатам, PFS в группе MPR-R была существенно длительнее (Ме — 31 мес), чем в группе с MPR (Ме — 14 мес; Р<0,001) и MP (Ме — 13 мес; Р<0,001); в группах MPR и MP различий не выявлено.

В качестве поддерживающей терапии у пожилых пациентов, хорошо зарекомендовал себя бортезомиб. Испанской группой опубликованы результаты рандомизированного исследования (GEM05MAS65), в которое вошли больные > 65 лет с впервые выявленной ММ (табл. 18).

Результаты лечения больных ММ с использование консолидации VTD после АТПСК

ОТВЕТ VTD

После индукционной терапии CR CR-nCR 22,5 % 33,1 %

После 1 АТПСК CR CR-nCR 43.8 % 56.9 %

После 2 АТПСК CR CR-nCR 48,7 % 63,1 %

После консолидации CR CR-nCR 60,6 % 73,1 %

Таблица 18.

Эффективность двух режимов комбинированной терапии с использованием поддерживающей терапии

ИНДУКЦИЯ VMP VTP

Один 6-недельный цикл Бортезомиб 1,3 мг/м2 (дни 1, 4, 8, 11; 22, 25, 29, 32) Мелфалан 9 мг/м2 (дни 1-4) Преднизолон 60 мг/м2 (дни 1-4) Бортезомиб 1,3 мг/м2 (дни 1, 4, 8, 11; 22, 25, 29, 32) Талидомид 100 мг ежедневно Преднизолон 60 мг/м2 (дни 1-4)

Ф Ф

Пять 5-недельных циклов Бортезомиб 1,3 мг/м2 (дни 1, 8, 15, 22) Мелфалан 9 мг/м2 (дни 1-4) Преднизолон 60 мг/м2 (дни 1-4) Бортезомиб 1,3 мг/м2 (дни 1, 8, 15, 22) Талидомид 100 мг ежедневно Преднизолон 60 мг/м2 (дни 1-4)

Ф Ф

Поддерживающая терапия (до 3 лет) VP VT

Бортезомиб 1,3 мг/м2 (дни 1, 4, 8, 11) каждые 3 мес. Преднизолон 50 мг каждые 48 час. Бортезомиб 1,3 мг/м2 (дни 1, 4, 8, 11) каждые 3 мес. Талидомид 50 мг ежедневно

Различий при использовании указанных режимов поддерживающей терапии не выявлено. Не обнаружено существенных различий по количеству CR в группах больных, получавших в качестве поддержки VT (46 %) или VP (39 %). Ме PFS была умеренно выше при использовании VT-режима (39 мес), чем VP (32 мес). 08 при поддерживающей терапии VT также не значимо выше, чем в группе больных, получавших VP (5-летняя 08 — 69 % и 50 % соответственно). Бортезомиб-содержащие режимы терапии могут

рассматриваться в качестве оптимальных режимов поддерживающей терапии пожилых пациентов.

Следует помнить, что индукционная терапия должна базироваться на разделении больных на группы риска. Стратификация больных ММ основана, в первую очередь, на использовании традиционного цитогенетического и FISH исследований, а также установления стадии заболевания и функциональной способности почек, возраста больных и их соматического статуса (табл. 19).

Таблица 19.

Стратификация больных с впервые выявленной ММ на группы риска

ВЫСОКИЙ РИСК СТАНДАРТНЫЙ РИСК

ECOG — 3-4 Функция почек нарушена (> 2 мг/дл) Стадия Dune, Salmon — I-II Пожилой возраст Del 17p t (14;16) t (l4;20) t (4;14) * Экспрессия генов профилирования — GEP del13 Гиподиплоидия ИМПК>3% Высокая активность ЛДГ ECOG — 0-2 Нормальная функция почек Стадия Durie, Salmon — III t (11;14) t (6;14) ГиперДиплоидия

Примечание. * — пациенты с t (4;14), /52-т < 4 мг/л и уровнем гемоглобина >100 г/л относятся к группе промежуточного риска, прогноз хуже, если t (4;14) сочетается с высоким уровнем (52-т.

При стандартном риске могут быть использованы леналидомид- или бортезомиб-содер-жащие режимы терапии. При высоком риске больным ММ рекомендуются 3-компонентные бортезомиб-содержащие режимы, в частности, бортезомиб+дексаметазон в сочетании с цикло-фосфамидом, талидомидом, доксорубицином или леналидомидом. При промежуточном риске эффективны бортезомиб-содержащие режимы. При определении тактики ведения пожилых пациентов, также как и молодых, следует обращать внимание на факторы прогноза — ISS, использование цитогенетических и молекулярно-биологических методов (FISH) исследования. К факторам неблагоприятного прогноза относятся возраст, стадия заболевания по Durie, Salmon, уровень ß2-m и функция почек (табл. 19). Значение стадий по Durie, Salmon имеет ограниченное значение. Нами, с учетом результатов основных рандомизированных трайлов и собственных исследований, предлагается модифицированный вариант лечения пациентов с впервые выявленной ММ. Молодым пациентам (< 65 лет) с высоким риском проводится 4 цикла индукции по одной из программ — PAD, VRD или VTD, далее — АТПСК, через 2 мес.— консолидация, а затем поддерживающая терапия

бортезомибом до 2 лет. При промежуточном риске индукционная терапия включает 4 цикла PAD или VCD, затем осуществляется АТПСК. У больных, не достигших CR или VGPR, проводится вторая трансплантация, а после этого назначается поддержка бортезомибом в течение 2 лет. При стандартном риске в качестве индукционной терапии назначается VD, Rd или VCD (4 цикла) с последующей АТПСК. Леналидомид назначается в поддерживающей терапии в том случае, если после АТПСК нет ни CR, ни VGPR. При лечении пожилых пациентов также учитываются факторы риска. При высоком риске лечение может быть начато по программе VMP или VRD (при сохранном состоянии больного и после тщательного взвешивания «за» и «против»), после достижения ответа необходимо 2 цикла консолидации (если больной хорошо переносит лечение, нет нейропатии), а далее поддерживающая терапия. При промежуточном риске в качестве инициальной терапии могут быть использованы программы VD, VMP, MPT или VCD, а стандартном — VD, MPR-R или Rd. Этот последовательный подход представляется наиболее оптимальным для увеличения частоты и качества ответа, показателей выживаемости и продления жизни пациентов с множественной миеломой.

лечение больных с рецидивирующими/рефрактерными формами множественной миеломы

При отсутствии ответа на лечение больные считаются рефрактерными к проводимой терапии. Рефрактерная миелома — заболевание, не отвечающее ни на первичную терапию, ни на salvage therapy (терапию спасения), или прогрессирующее в течение 60 дней после завершения терапии. Заболевание, не отвечающее на лечение, верифицируется в том случае, если у больного ММ не удалось достичь даже минимального ответа (MR) и в то же время, нет прогрессии опухолевого процесса. Выделяют 2 категории рефрактерной миеломы — рецидив/рефрактерность (заболевание, не отвечающее на salvage therapy или прогрессирующее в течение 60 дней после завершения терапии у больных, достигших MR или выше) и первичная рефрактерность (больные не достигли даже MR). Рецидив ММ определяется у больных, ответивших на лечение, но с прогрессией и требующий проведения salvage therapy и не имеющий критериев рефрактерной миеломы или рецидив/рефрак-терности. В связи с внедрением в клиническую практику новых препаратов, предлагается термин «рецидив/рефрактерность» к иммуномодуляторам или «рецидив/рефрактерность» к бортезомибу.

Для пациентов с ММ, которые резистентны и/или не переносят и леналидомид и бортезомиб, и имеют факторы неблагоприятного прогноза, введен еще один термин — «двойная рефрактерность».

Существует симптоматический и парапро-теинемический/биохимический рецидив. Симптоматический (клинический) рецидив имеет критерии, характерные для симптоматической миеломы, т.е. у пациента выявляются органные повреждения (СЯАВ-синдром). Для диагностики симптоматического рецидива необходимо выявить один или более из следующих признаков, указывающих на прогрессию болезни (M-протеин > 1,0 г/дл, если исходно он был > 0,5 г/дл) и/или признаки СЯАВ-синдрома. У больных с полной ремиссией (СЯ) рецидив характеризуется появлением моноклонально-го иммуноглобулина в сыворотке крови или в моче, > 5 % клональных плазматических клеток по результатам аспирационной биопсии костного мозга, появлением других признаков прогрессии (например, новые очаги деструкции в костях скелета, плазмоцитома или гиперкаль-циемия).

Парапротеинемический рецидив устанавливается: в случае удвоения M-компонента в двух последовательных измерениях в течение < 2 мес; или увеличения абсолютного уровня сывороточного M-протеина > 1 г/дл, или мочевого M-протеина > 500 мг/24 час, или роста соотношения свободных легких цепей (FLC > 20 мг/дл) в 2 последовательных измерениях < 2 мес. Таким больным лечение не показано. Однако рекомендуется оценить другие факторы прогноза (предшествующие рецидивы, их течение, высокий цитогенетический риск и др.), которые могут повлиять на тактику ведения пациента и послужить основанием для начала противоре-цидивной терапии.

При подозрении на рецидив, появлении признаков миелодиспластического синдрома (цитопения по результатам анализа периферической крови) показана стернальная пункция и/или трепанобиопсия. Если у больного при первичной диагностике ММ цитогенетические и FISH исследования показали нормальные результаты, то при развитии рецидива их следует обязательно повторить. Если у больного при первичном обследовании уже были выявлены признаки неблагоприятного прогноза (del17p-, t (4;14), t (14;16), del 13), то повторять их необходимости нет. Увеличение активности сывороточной ЛДГ также является признаком неблагоприятного прогноза. Рентгенография костей скелета, МРТ и ПЭТ-КТ необходимы для диагностики костных повреждений и плазмоци-том. Следует учитывать такие признаки, как агрессивность рецидива (например, обширные повреждения костной ткани, экстрамедуллярные плазмоцитомы, плазмоклеточная лейкемия, снижение альбумина или цитогенетические аномалии), рефрактерность к предшествующей терапии и ее характер (трансплантация, имму-номодуляторы, ингибиторы протеосомы и др.), длительность полученного ответа, возможную перекрестную резистентность, возраст > 65 лет, коморбидность (почечная недостаточность, сахарный диабет и др.), резервы костного мозга и соматический статус пациента.

Если рецидив возник более чем через 12 мес после достижении ремиссии (поздний рецидив), то может быть назначена та же схема лечения, которая использовалась в индукционной терапии. Если инициальная схема терапии сопровождалась развитием тяжелых токсических осложнений, то следует решить вопрос о назначении иной схемы. В случае возникновения рецидива в более ранние сроки (< 6-12 мес — ранний рецидив), или, если прогрес-

сия регистрируется на фоне проводимой терапии, необходимо выбрать другую программу лечения. Для больных, которые получали в индукционной терапии талидомид- или леналидомид-содержащие режимы терапии, в случае резистентности или развития раннего рецидива, показано применение бор-тезомиб-содержащих программ лечения, и наоборот. У больных, которым ранее не производилась АТПСК, или у больных с длительной ремиссией после первой трансплантации (> 2 лет) рассматривается вопрос о ее проведении. Больным с агрессивным течением болезни, высоким цитогенетиче-ским риском, длительностью ответа после первой АТПСК 12-18 мес следует назначить альтернативные, более действенные методы лечения (3-, 4-ком-понентные схемы, включающие новые препараты в комбинации с цитостатическими агентами и стероидами) и в последующем решать вопрос о проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Проведение третьей АТПСК у больных с рецидивом не позволяет длительно контролировать течение болезни. Скорее всего, таким пациентам необходима аллогенная трансплантация.

Для оценки результатов лечения больных с рецидивом/рефрактерностью ММ используют критерии, применяемые для оценки лечения больных с впервые выявленной ММ. Использование такого критерия, как минимальный ответ (МЯ), является обязательным. При вычислении общего ответа (ОО) показатель МБ суммируется с РЯ, СБ, VGPR.

Способность иммуномодулирующих препаратов (IMiDs) талидомида, леналидомида и по-малидомида, а также ингибиторов протеосомы бортезомиба и карфилзомиба преодолевать лекарственную устойчивость была продемонстрирована в доклинических моделях, а в последующем подтверждена результатами многоцентровых клинических исследований.

Талидомид стал первым новым препаратом, который был успешно применен при рецидивирующих/рефрактерных формах ММ. По результатам пилотных исследований, эффективность талидомида при рефрактерных формах ММ или рецидиве заболевания колебалась от 25 % до 78 % (> 25 % редукция М-протеина). Результаты других исследовательских групп были схожими. 8. Китаг et а1. приводят данные по эффективности талидомида при рецидиве ММ (у 16 % рецидив возник после АТПСК). ОО составил 31 % (РЯ, МЯ), Ме ответа — 11,9 мес. Медиана общей выживаемости (08) среди всех больных, вошедших в исследование, составила 28,5 мес. Медиана РБ8 в целом по группе больных равнялась 8,6 мес.

В одном из проспективных рандомизированных исследований, были использованы 2 дозы талидомида — 100 мг/день и 400 мг/день. Различий в показателях 1-летней OS найдено не было (73 % vs 69 % соответственно). ОО в 2 подгруппах больных, получавших дополнительно дек-саметазон, был идентичным. Доза талидомида равная 100 мг/день переносилась гораздо лучше (реже наблюдались слабость, сонливость, запоры, ПН). Выразительны результаты применения талидомида с дексаметазоном (Thal-dex=TD): талидомид 200 мг/день внутрь, с постепенным увеличением к 14 дню дозы до 400 мг (в случае хорошей переносимости) и дексаметазон 20 мг/ м2 внутрь (1-4, 9-12, 17-20 дни цикла). Использование ^а1^ех позволило у 55 % больных получить PR. Медиана ТТР составила 10 мес, Ме OS — 12,6 мес. Вслед за этим последовали ис-

следования по сопоставлению эффективности TD и стандартной ХТ. Выявлены очевидные преимущества TD: Ме PFS — 17 мес vs 11 мес (Р=0,02), 3-летняя OS — 60 % vs 26 % (Р= 0,001) соответственно. Согласно результатам плаце-бо-контролируемого исследования, опубликованного J. Р. Fermand et а1. в 2006 г, режим TD значимо эффективнее, чем высокие дозы декса-метазона (РЯ - 65 % vs 28 %, Р= 0,001; 1-летняя PFS — 47 % vs 31 %, Р=0,009). Впечатляющие результаты лечения получены при использовании талидомида в сочетании с доксорубицином, циклофосфамидом, этопозодом и др. С. Купакои еt а1. доложили о применении циклофосфами-да (300 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю) в сочетании с пульсами дексаметазона (40 мг/день 4 дня каждый мес) и талидомидом (300 мг/день; CDT) (табл. 20).

Таблица 20

Эффективность талидомида в комбинированных схемах терапии при рецидивирующих/рефрактерныьх форах ММ

Авторы/год Число больных Схема лечения оо, % Me PFS, мес Ме OS, мес

M.N. Kropff et al., 2003 60 гипер CDT 72 11,0 19,0

C. Kyriakou et al., 2005 52 CTD 79 2-летняя 34 % 2-летняя 73 %

M.A. Dimopoulos et al., 2004 53 Pulsed CTD 60 8-мес. 50 % 18-мес. 50 %

R. Garcia-Sanz et al., 2004 71 CTD 57 2-летняя 57 % 2-летняя 66 %

M. Offidani et al., 2006 50 T/PLD/D 76 17,0 Не достигнута

M.A. Hussein et al., 2006 49 DVd-T 75 16,0 50 % на 40 мес.

A. Palumbo et al., 2006 24 MPT 42 9,0 14,0

Примечание. Т — талидомид, С — циклофосфамид, D — дексаметазон, PLD и DVd — пегилиро-ванный липосомальный доксорубицин, M — мелфалан, Р — преднизолон, CDT — циклофосфамид-дексаметазон-талидомид, Pulsed CTD — пульсами циклофосфамид-дексаметазон-талидомид, T/PLD/D — талидомид- пегилированный липосомальный доксорубицин-дексаметазон, DVd-T — пе-гилированный липосомальный доксорубицин-дексаметазон-талидомид,

ОО составил 79 %, включая 62 % РЯ и 17 % СЯ. Аналогичные результаты, как видно из таблицы 20, обнаружены в исследовании М.А. Бторои^ et а1., в котором пациенты получали пульсами циклофосфамид (150 мг/м2 дважды в день, 1-5 дни), талидомид (400 мг, дни 1-5 и 14-18) и дексаметазон (20 мг/м2, дни 1-5 и 14-18). Я. García-Sanz е! а1. опубликовали результаты лечения программой СТО, содержащую талидомид (от 200 до 800 мг/ день), циклофосфамид 50 мг/день и дексаметазон (40 мг/день, по 4 дня каждые три недели) (см. табл. 20). Через 12 мес лечения у 12 % больных зарегистрирована СЯ, у 41 % — РЯ и у 21 % — МЯ. В нескольких исследованиях талидомид был назначен в комбинации с пегилированным лим-посомальным доксорубицином (PLD) и дексаметазоном (см. табл. 20).

Наиболее перспективным при рецидивирующих/рефрактерных формах ММ оказалось использование талидомида в сочетании с другими новыми препаратами. В частности, прекрасно зарекомендовала себя 3-компонентная схема VTD (бортезомиб, талидомид, дексаметазон). Ме PFS в группе больных, получавших эту комбинацию, составила 20 мес, что выше, чем среди пациентов, получавших 2-компонентную схему терапии TD (12 мес).

Леналидомид — иммуномодулятор 2 поколения. Оптимальная доза 25 мг/день, при назначении которой ОО достиг 71 % (25 % редукция парапротеина). В двух независимых рандомизированных трайлах III фазы (ММ-009 и ММ-010) продемонстрированы преимущества комбинации леналидомида с дексаметазоном (ЯО) над

дексаметазоном (О). В каждом исследовании выделено по 2 группы больных, в одной из которых леналидомид назначался по 25 мг с 1 по 21 день 28-дневного цикла + дексаметазон 40 мг 1-4, 9-12, 17-20 дни первые 4 цикла, в последующем 40 мг только 1-4 дни каждого цикла. Больные 2 группы получали высокие дозы D+плацебо. Частота ОО на RD в исследованиях составила 60 % и 61 % (CR/nCR 24 % и 25 %), а на D в монорежиме — 20 % и 24 % (CR/nCR 1,7 % и 5 %) соответственно. ОО среди пациентов в возрасте до 65 лет составил 62 %, 65-75 лет — 58 %, > 75 лет — 64 %, а в группе с дексаметазоном — 22 %, 21 % и 22 % соответственно.

Перед назначением леналидомида следует учитывать несколько характеристик, которые являются факторами неблагоприятного прогноза: тромбоцитопению (< 150 х 109/л); сывороточный альбумин > 3 мг/дл; кальций сыворотки > 11 мг/ дл; креатинин > 2 мг/дл. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), ТТР и OS при использовании схемы КО имели тенденцию к укорочению по сравнению с больными с клиренсом креатинина > 30 мл/мин.

Доза леналидомида при выявлении почечной недостаточности должна быть снижена. Используя леналидомид, необходимо помнить о влиянии на результаты лечения больных цитогенетических нарушений. Леналидомид+дексаметазон преодолевают негативное влияние del (13q) и t (4;14). Однако эффективность терапии у больных с del (17p 13) ниже.

Весьма примечательны результаты применения леналидомида в комбинации с антрацикли-нами и другими цитостатическими препаратами. Как показано в таблице 21, это привело к увеличению частоты и глубины ответа. Например, в I/II фазе клинического исследования была оценена эффективность 28-дневного цикла L/ PLD/Vi/D: леналидомид (10 мг/день, дни 1-21), пегилированный липосомальный доксорубицин (40 мг/м2), винкристин (2 мг в 1-й день цикла) и дексаметазон (40 мг/день, дни 1-4). Большинство больных, вошедших в исследование, ранее лечились талидомид-содержащими режимами. ОО наблюдался у 75 % больных (29 % — CR/ nCR), Ме PFS составила 12 мес, Me 1-летней OS — 84 %.

Таблица 21.

Эффективность леналидомида в комбинированных схемах терапии при рецидивирующих/рефрактерных форах ММ

Авторы/год n Схема лечения оо, % CR/nCR, % Me PFS, мес Me OS, мес

S. Knop et al./2006 66 LDoD 73 15 8 88 % (1-летняя)

G. Morgan et al./2007 21 RCD 65 5 (CR) - -

D.E. Reece et al./2009 15 LCD 74 45 (VGPR) - -

R. Baz et al./2006 62 L/PLD/Vi/D 75 29 (nCR) 61 % (1-летняя) 84 % (1-летняя)

K. Anderson et al./2009 [102] 62 LVD Ph II 69 26 12 29

Примечание. L (R) — леналидомид (ревлимид); Do — доксорубицин; D — дексаметазон; C — ци-клофосфамид; P — преднизолон; PLD — пегилированный липосомальный доксорубицин; Vi — винкристин; V — бортезомиб/велкейд; VGPR — очень хороший частичный ответ; Ph II — фаза II.

Высокий, но аналогичный ответ выявлен при назначении больным леналидомида (15 мг/день, дни 1-21) в сочетании с доксорубицином (9 мг/ м2, дни 1-4 в виде продолжительных инфузий) и дексаметазоном (40 мг/день, дни 1-4 и 17-20) (LDoD/RAD), а также леналидомида (25 мг/день, дни 1-21 28-дневного цикла) с циклофосфамидом (500 мг/день, дни 1, 8, 15 и 28) и дексаметазоном (40 мг/день, дни 1-4 и 12-15) (L/RCD). Обнадеживающие данные получены при использовании комбинации LVD (леналидомид+бортезомиб+/-дексаметазон) (см. табл. 21).

Нами оценена эффективность леналидомида в монорежиме и в сочетании с дексаметазоном

и бортезомибом при лечении химиорезистент-ных/рецидивирующих форм ММ (С. С. Бес-смельцев и соавт., 2012),. Сформированы 3 группы больных. Больным 1-й группы назначен леналидомид (ревлимид — К) по 25 мг внутрь с 1 по 21 день 28-дневного цикла (8 циклов), 2-й — Rd: леналидомид 25 мг/день 1-21 день каждого 28-дневного цикла и дексаметазон 40 мг 1-4, 9-12 и 17-20 дни (первые 4 цикла, затем только 1-4 дни) (до 8 циклов), 3-й — "УКЛ: бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, дни 1, 4, 8, 11, леналидомид 25 мг/день, дни 1-14, дексаметазон 20 мг, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 (6-7 трехнедельных циклов). Всем больным после достижения

ОО больным проводилось еще 2 одноименных цикла консолидации. В последующем выделена группа больных, которым назначена поддерживающая терапия леналидомидом (по 25 мг с 1 по 21 день 28-дневного цикла, число циклов — от 12 до 35). Независимо от возраста, стадии болезни, функции почек, уровня Р2-м и характера предшествующей терапии, ОО составил 70,5 %. В 1 группе больных положительный ответ соста-

вил 83 %, при этом у 50 % пациентов зарегистрирован VGPR. Во 2 группе ОО составил 70,5 %, в том числе 47 % больных достигли CR+VGPR. В 3 группе больных, у 18,5 % больных верифицирован CR и у 45,5 % — PR. Следует отметить, что у больных 3 группы перед началом терапии установлена III ст. заболевания и все они были более предлеченными (5-6 линий предшествующей терапии).

Таблица 22.

Эффективность леналидомида в группе больных ММ (рефрактерность/рецидив)

Терапия CR, % VGPR, % PR, % MR, % SD, % Нет ответа, %

R, Rd, VRD 17,6 20,4 26,5 6 23,5 6

R 0 50 0 33 17 0

Rd 23,5 23,5 23,5 0 23,5 6

VRd 18,5 0 45,5 0 27 9

Примечание. R — ревлимид, Rd—ревлимид + дексаметазон, VRd — велкейд + ревлимид + декса-метазон, CR — полный ответ, VGPR — очень хороший частичный ответ, PR — частичный ответ, MR — минимальный ответ, SD — стабилизация болезни.

У 83,3 % больных, получавших ранее ленали-домид или талидомид, зарегистрирован положительный ответ. В группе больных с предшествующей терапией бортезомибом, эффективность ниже (68,7 %). В подгруппах больных с разным уровнем Р2-м (> 2,5 мг/л или < 2,5 мг/л) существенных различий в эффективности не найдено (ОО - 66,6 % vs 75 %, CR — 16,8 % vs 18,7 % соответственно, р > 0,05). ОО среди молодых пациентов (< 65 лет) был равен 73,5 %, а среди пожилых (> 65 лет) — 63,7 %. При этом получены практически равнозначные значения полного ответа (17,4 % и 18,2 %). Ме продолжительности ответа в группе больных с поддерживающей терапией была в 2 раза выше. Независимо от возраста, при 3-х летнем наблюдении за больными, Ме OS составила 36 мес. Среди пожилых пациентов живыми оставались 72,8 %, а среди молодых — 82,6 %. Ме OS в группе больных с поддерживающей терапией леналидомидом, в отличие от пациентов без поддерживающей терапии, не достигнута.

Таким образом, большинство больных ММ ответили на терапию леналидомидом. Важный вывод, который вытекает из исследования: предшествующее лечение не влияют на частоту ответа и его качество; леналидомид одинаково эффективен в возрастных группах больных ММ и у пациентов с различным уровнем Р2-м. Заслуживает внимания необходимость длительной терапии леналидомидом.

Бортезомиб является первым представителем ингибиторов протеосомы с выраженной анти-миеломной активностью. По результатам исследования I фазы максимально переносимая доза составила 1,04 мг/м2. У всех больных удалось добиться частичных ответов. Полученные данные послужили основанием для начала исследования II фазы SUMMIT, в которое было включено 202 больных с рецидивом/рефрактерностью. Бортезомиб назначался в/в в дозе 1,3 мг/м2 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни с последующим 10-дневным перерывом (12-21 дни), весь цикл — 21 день (до 8 циклов). Общий ответ составил 35 % (табл. 23). Ме OS составила 17 мес. Основными побочными реакциями бортезомиба были тошнота, диарея, утомляемость, тромбоцитопения и периферическая нейропатия (ПН). В исследовании II фазы CREST сопоставлена эффективность и токсичность двух дозовых уровней бортезомиба — 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2. Установлено, что доза бортезомиба 1,0 мг/м2 является менее токсичной, гораздо реже наблюдалось развитие ПН и гастроинтестинальных осложнений. Однако число ответов, их продолжительность и выживаемость, как видно из таблицы 23, при использовании дозы 1,3 мг/м2 выше. Поэтому, если пациент хорошо переносит бортезомиб, то целесообразнее использовать дозу, равную 1,3 мг/м2. Наряду с этим отмечено, что ОО, в том числе количество полных ремиссий, можно существенно увеличить, добавив к бортезомибу дексаметазон.

В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы APEX продемонстрированы преимущества бортезомиба (три 5-недель-ных/четыре 6-недельных цикла бортезомиба по 1,3 мг/м2 1, 8, 15 и 22 дни) перед высокими доза-

ми дексаметазона среди пациентов с рецидивом/ рефрактерностью ММ. ОО составил 38 % (CR -6 %) с Ме ТТР 6,2 мес и 1-летней OS равной 80 % и 18 % (1 %), 3,5 мес и 67 % соответственно (см. табл. 23).

Таблица 23.

Исследования по оценке бортезомиба при рецидивирующих/рефрактерных формах множественной миеломы

Исследование/год Режим терапии n оо, % CR/nCR, % Отдаленные результаты

Фаза II SUMMIT, 2003, 2008 Btz ± dex 202 > MR: 35 > PR: 27 10 DOR:12,7 мес ТТР: 7 мес OS: 17 мес

Фаза II CREST, 2004, 2008 Btz 1,0 ± (dex) 28 > MR: 33 (44) > PR: 30 (37) 11 (19) DOR: 9,5 мес ТТР: 7,0 мес OS: 26,8 мес

Btz 1,3 ± (dex) 26 > MR: 50 (62) > PR: 38 (50) 4 (4) DOR: 13,7 мес ТТР: 11,0 мес OS: 60 мес

Фаза III APEX, 2005, 2007 Btz 333 43 15 DOR: 7,8 мес ТТР: 6,2 мес OS: 29,8 мес

Dex 336 18 2 DOR: 5,6 мес ТТР: 3,5 мес OS: 23,7 мес

Фаза III MMY-3021, 2011 Btz (подкожно) 148 52 20 DOR: 9,7 мес ТТР: 10,4 мес PFS: 10,2 мес 1-летняя OS: 73

Btz (в/в) 74 52 22 DOR: 8,7 мес ТТР: 9,4 мес PFS: 8 мес 1-летняя OS: 77

Фаза III MMY-3001, 2007 Btz + PLD 324 44 13 ТТР: 9,3 мес PFS: 9,0 мес 15-мес OS: 76

Btz 322 41 10 ТТР: 6,5 мес PFS: 6,5 мес 15-мес OS: 65

Фаза I/II, 2008 VTD 85 63 22 Ме OS: 22 мес

Фаза III IFM/EBMT, 2011 VTD 135 90 30 ТТР: 19,5 мес PFS: 18,6 мес 2-летняя OS: 72

TD 132 69 12 ТТР: 13,8 мес PFS: 12,7 мес 2-летняя OS: 68

Фаза II, 2005, 2008 VMDT 60 76 11 PFS: 9,5 мес

Фаза I/II, 2008 VCP 13 85 54 PFS > 12 мес OS > 12 мес

Примечание. Btz — бортезомиб; dex (D) — дексаметазон; VTD — велкейд (бортезомиб), тали-домид, дексаметазон, TD — талидомид, дексаметазон; C — циклофосфамид; PLD — пегилирован-ный липосомальный доксорубицин; P — преднизолон; M — мелфалан; ОО — общий ответ; DOR — продолжительность ответа.

Нами было проведено многоцентровое исследование (протокол М-06-09) по оценке эффективности и токсичности бортезомиба у 110 больных ММ с числом линий предшествующей терапии от 1 до 9 (С. С. Бессмельцев, К. М. Аб-дулкадыров и др., 2009). Бортезомиб назначался в сочетании с дексаметазоном (УС до 8 циклов).

После достижения ОО больным проводились еще 2 цикла консолидирующей терапии, а далее они переводились на поддерживающее лечение: бортезомиб 1,3 мг/м2 1, 8, 15 и 22 дни (перерыв с 23 по 35 дни — 5-недельный цикл). Таких циклов каждый больной, достигший ответа, получал три (далее наблюдение). Объективный ответ

(CR + PR + MR) в целом в группе больных составил 69 %. У 18,2 % больных удалось получить С^ у 21,8 % — nCR и у 15,4 % — РК Через 12 мес от начала исследования в живых оставались 91,8 %, а через 36 мес — 67,3 % больных. Медиана OS составила 31,7 мес, а Ме бессобытийной и безрецидивной выживаемости — 24 и 26 мес соответственно. Ме ТТР у больных > 65 лет составила 19,4 мес, в то время как у лиц < 65 лет — не была достигнута.

Наиболее частым нежелательным явлением была ПН (56,4 %). Однако, в преобладающем большинстве случаев, диагностирована ПН 1-2 ст. и только у 11 % и 4,5 % больных (соответственно) — 3 и 4 ст.

Результаты проведенного исследования эффективности "УС при рецидивирующих/рефрактерных формах ММ позволили сделать выводы.

1. Эффективность УС не зависит от вида предшествующей терапии.

2. Пациентам с констатацией объективного ответа показано проведение 2-х консолидирующих циклов, а в последующем — не менее 3-х 5-недельных циклов поддерживающей терапии бортезомибом.

3. Непосредственные результаты лечения УС выше, а время до прогрессии длительнее у больных моложе 65 лет, однако, число циклов до достижения CR/PR и показатели 08 не зависят от возраста пациентов.

4. Получение полной ремиссии позволяет существенно увеличить длительность общей выживаемости больных ММ.

В последующем было установлено, что эффективность бортезомиба можно изменить, комбинируя его с другими противоопухолевыми препаратами. В частности, т vitro был выявлен синергизм между бортезомибом и ан-трациклинами, что получило подтверждение в I, а затем и в III фазе исследования. Производилось сравнение эффективности бортезомиба с бортезомиб+пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD 30 мг/м2 на 4 день цикла) у 646 больных с рецидивом/рефрактерностью ММ (см. табл. 23). Согласно полученным данным, Ме ТТР в группе комбинированной терапии длительнее (9,3 vs 6,5 мес, Р = 0,000004). Различий в количестве полных и частичных ремиссий не обнаружено, но продолжительность ответа выше в группе пациентов, получавших PLD + бортезомиб. Эффективность бортезомиба в комбинации с PLD среди пациентов молодого и пожилого возраста не имела существенных различий.

А. Ра1итЬо et а1. использовали программу РАС в группе тяжело предлеченных больных ММ. У 67 % больных удалось достичь > Р^ а у 25 % — > VGPR. 8. СюШ et а1. при лечении пожилых пациентов использовали низкие дозы бортезомиба (1,0 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 недель, 28-дневный цикл, до 6 циклов) в комбинации с талидомидом (100 мг каждый вечер) и дексаметазоном (24 мг в день введения бортезомиба и на следующий день) ^С-УТС-режим). 53 % больных ответили на терапию, токсичность протокола была вполне приемлема. Авторы заключают, что LD-VTD-режим может с успехом применяться у пожилых пациентов и у тяжело предлеченых больных с рецидивом/ рефрактерностью.

В 2011 г. опубликованы результаты проспективного многоцентрового исследования III фазы (ШМ/ЕВМТ) по сравнительной характеристике 2 протоколов — УТС (бортезомиб-талидомид-дексаметазон) и ТС (талидомид-дексаметазон) в группах больных с рецидивом после АТПСК. Были выявлены преимущества УТС перед ТЮ по всем анализируемым показателям — ОО, С^ ТТР, PFS и 08 (см. табл. 21).

В настоящее время бортезомиб применяют в сочетании с циклофосфамидом, дексаметазоном (УСБ) или преднизолоном (УСР), леналидоми-дом и дексаметазоном (LУD=УRD) (см. табл. 21). Эффективность этих комбинаций колеблется от 60 % до 90 %, с Ме 08 от 16 до 37 мес. М. КгорГГ е! а1. сообщили о результатах немецкого многоцентрового исследования, в котором 50 больных ММ с рецидивом/рефрактерностью получали 3-компонентный режим терапии, включающий бортезомиб (1,3 мг/м2 1, 4, 8, 11 дни каждые 21 день; 8 циклов), дексаметазон 20 мг (1,2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 дни цикла) и циклофосфамид 50 мг внутрь постоянно (УСС). Получен чрезвычайно высокий ОО (88 %). При Ме наблюдения за больными 10 мес Ме РБ8 составила 10 мес., а Ме 08 не достигнута. Е. Тегроз е! а1. у тяжело предлеченных больных ММ попытались использовать 28-дневные циклы 4-компонентной схемы УМОТ, содержащей бортезомиб (1 мг/м2 1, 4, 8, 11 дни), мелфалан (0,15 мг/кг 1-4 дни), талидомид (100 мг 1-4, 17-20 дни) и дексаметазон (12 мг/м2 1-4 дни, 17-20). Результативность составила 76 % (см. табл. 21), а частота ПН и инфекционных осложнений — 48 % и 36 % соответственно. В то же время ПН 3-4 ст. не наблюдалось. Наряду с этим выявлено, что уже после 4 циклов УМСТ наблюдалась редукция маркеров костной резорбции: С-телопептидов коллагена типа-! (Р < 0,05), осте-

окальцина (P=0,02), уменьшение соотношения sRANKL/OPG (P=0,005), макрофагального воспалительного протеина-a (MIP-1a) и остеопонтина, увеличение активности остеобластов.

Особое внимание, на наш взгляд, следует обратить на 3-компонентную комбинацию VRD. Во II фазе клинического исследования эффективность VRD (бортезомиб 1,0 мг/м2 1, 4, 8 и 11 дни, леналидомид 15 мг 1-14 дни и дексамета-зон 40 мг 1-4 циклы и 20 мг 5-8 циклы в день введения бортезомиба и на следующий день 21-дневного цикла) составила 86 % (> MR), при этом у 24 % больных достигнута CR/nCR и у 67 % — > PR. Обращала на себя внимание эквивалентность ОО в группах больных стандартного и высокого риска по системе стадирования ISS и цитогенетическим аберрациям.

В исследованиях II и III фазы была подтверждена чувствительность опухолевых клеток к бор-тезомибу при повторном его использовании, причем практически сопоставимая с таковой при инициальном назначении бортезомиба. Повторное применение бортезомиба (retreatment) определяется в том случае, когда интервал свободный от лечения бортезомибом не менее 60 дней (Richardson P. G. et al., 2007; Conner Th.M. et al., 2008). Причем предшествующая терапия бортезомибом должна содержать не менее 4 доз препарата. Американской группой исследователей опубликованы результаты ретроспективного анализа повторного применения бортезомиба у 82 больных ММ. Согласно данным анализа, у 6 % больных получена VGPR, у 15 % — PR. Токсичность явилась причиной отмены бортезомиба в 38 % случаях при его первичном применении и в 22 % — повторном, при этом основной причиной у 18 % и 6 % больных (соответственно) была нейропатия.

Результаты повторного применения бо

Нами (С. С. Бессмельцев, К. М. Абдулкады-ров и др., 2011) эффективность повторной терапии бортезомибом оценена у 130 больных с рецидивирующими/рефрактерными формами ММ (возраст 38-80 лет, Ме — 67 лет). Все больные, вошедшие в исследование, ранее получали бортезомиб либо в монорежиме, либо в комбинированной терапии. При раннем рецидиве использовалась иная комбинация препаратов на основе бортезомиба. Если длительность ответа превышала 1 год (поздний рецидив), то бортезомиб назначался в той же комбинации, которая была эффективна в 1 линии. Больные 1 группы получали УС, 2-й (> 65 лет) — VMP, 3-й — СУС (УС + циклофосфамид 500 мг 1, 8 и 15 дни цикла), 4-й — РАС. В 1, 3 и 4 группах, больным после достижения ОО, проводилось 2 цикла консолидации, а далее назначалась поддерживающая терапия. Во 2 группе больным, после завершения 9 цикла УМР, начиналось поддерживающее лечение. Поддерживающее лечение осуществлялось по одной из следующих программ: 1) 5-недельный цикл — бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в 1, 8, 15 и 22 дни, затем 12 дней перерыв (с 23 по 35 дни); 2) УС каждые 3 месяца. Пациентам старше 75 лет бортезо-миб вводился 1 раз в неделю в дозе 1,3 мг/м2, в последующем 1,0 мг/м2, а доза дексаметазона снижалась до 10 мг. Длительность поддерживающей терапии до 2 лет.

Вначале оценена эффективность повторного назначения бортезомиба среди всех больных. ОО (СЕ + PR + МЕ.) составил 71 %. У 21 % больных получена СЯУпСЕ, у 35 % — РЕ (табл. 24). Затем произведена оценка эффективности лечения в группах больных ММ. В 1 группе больных полный ответ зарегистрирован у 19,5 %.

Таблица 24. тезомиба при множественной миеломе

Программы CR/nCR ( %) PR ( %) MR ( %) SD ( %) PD ( %)

В целом (n=130) 21 35 19 17 12

VD (n=46) 19,5 37 9 19,5 15

VMP (n=45) 18 36 18 15 13

CVD (n=21) 19 33,5 19 19 9,5

PAD (n=18) 33,2 33,2 17 11 5,6

Количество полных ремиссий во 2 группе составило 18 %, в 3 группе — 19 %, в 4-й — 33,2 %. Ме OS во всех группах не достигнута, однако кривая выживаемости в группе PAD была существенно (p < 0,05) выше. В течение 18 мес наблюдения среди больных 1-3 групп в живых

оставались 93 % больных, в 4 группе — 100 %. Следует отметить, что у 33 % больных 4 группы обнаружен высокий (> 5,5 мг/л) уровень Р2-м. В течение 2 лет наблюдения 89,8 % пожилых пациентов оставались в живых, а среди молодых — 88,6 % (р > 0,05). Важно отметить, что

в процессе лечения бортезомибом, наблюдалось улучшение функции почек, вплоть до ее восстановления. Медиана OS больных с А и В под-стадиями за время наблюдения не достигнута. Обнаружено, что Ме ТТР существенно короче (27,6 мес, p < 0,05) среди пациентов пожилого и старческого возраста (> 65 лет), по сравнению с молодыми пациентами (< 65 лет), у которых Ме не достигнута.

Таким образом, показатели ОО при назначении VD, CVD и VMP не имели существенных различий. В то же время, в группе больных, получавших лечение по протоколу PAD, количество CR было выше, что привело к росту OS. Программа PAD имеет очевидные преимущества, что является основанием для ее назначения пациентам молодого возраста, в том числе с фак-

торами неблагоприятного прогноза, с целью возможного проведения им в последующем трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Помалидомид (POM) — препарат 3 поколения IMiD. Эффективность разных дозовых уровней POM (см. табл. 25) оценивалась не ранее 4 недель терапии. В одном из исследований, у 54 % больных обнаружена более, чем 50 % редукция парапротеина, а 17 % из них достигли CR. Ме PFS составила 28 недель, Ме OS — 90 недель. Учитывая тот факт, что ежедневное назначение POM сопровождалось миелосупрессией и тромбозами глубоких вен, в другом исследовании по-малидомид в тех же дозах назначили через день, что позволило добиться выраженного противоопухолевого эффекта и снизило частоту нежелательных явлений.

Таблица 25

Эффективность помалидомида по результатам различных исследовательских групп

Исследователи/год фаза n Дозы и схемы (каждые 28 дней) Ме числа предшествующих циклов терапии ОО (> PR)

S.A. Schey et al., 2004 Фаза I 24 POM 1,2,5,10 мг, дни 1-28; 28-дневный цикл (MTD — 2 мг) 3 (1-6) 54 %

M.J. Streetly et al., 2008 Фаза I 20 POM 1,2,5,10 мг, через день 1-28; 28-дневный цикл (MTD — 5 мг) 4 (1-7) 50 %

P.G. Richardson et., 2011 Фаза I 38 POM 2,3,4,5 мг, дни 1-21 (MTD — 4 мг); 28-дневный цикл D 40 мг еженедельно 6 (2-17) 25 %

X. Leleu et al., 2011 Фаза II 84 POM 4 мг + D 40 мг/нед. дни 1-21; 28-дневный цикл (группа А) POM 4 мг + D 40 мг/нед дни 1-28; 28-дневный цикл (группа В) Группа А — 4 Группа В — 4 Группа А — 35 % Группа В — 34 %

MQ Lacy et al., 2012 Фаза II 35 35 POM 2 мг POM 4 мг + D 40 мг/нед, дни 1-28; 28-дневный цикл 6 6 26 % 29 %

J.J. Shah et al., 2012 Фаза I 30 POM 4 мг + D 40 мг/нед, дни 1-28; 28-дневный цикл CFZ в нарастающих дозах 6 (1-15) 50 %

P.G. Richardson et al., 2012 Фаза I 15 POM 1-4 мг, дни 1-14; 21-дневный цикл D 20 мг/день до и после V, V 1-1,3 мг/м2 дни 1,4,8,11 2(1-4) 73 %

A. Palumbo et al., 2012 Фаза I 55 POM 1-2,5 мг длительно + P 50 мг + C 50 мг каждый второй день 3(1-3) 51 %

T. Mark et al., 2012 Фаза II 100 POM 4 мг 1-21 дни 28-дневного цикла+ Cla 500 мг дважды в день + D 40 мг 1,8,15,22 дни 5 (3-15) 53,6 %

Примечание. PR — частичный ответ; POM — помалидомид; D — дексаметазон; CFZ — кар-филзомиб; V — бортезомиб; P — преднизолон; C — циклофосфамид; Cla — кларитромицин; MTD — максимально переносимая доза.

P. G. Richardson et al. инициировали исследование, в котором определили эффективность POM у больных ММ при двойной рефрактерно-сти. Помалидомид назначался в следующих дозах: 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг с 1 по 21 день каждого

28-дневного цикла (см. табл. 25). Для профилактики тромбозов больные получали аспирин 81100 мг/день. После 4 циклов больным, в случае прогрессии, к лечению добавлен дексаметазон 40 мг/нед. 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного

цикла. Исследование показало, что 28-дневный цикл POM (4 мг/день, дни 1-21 каждого цикла), с или без дексаметазона (40 мг/нед.), обладает хорошей противоопухолевой активностью и вполне удовлетворительно переносится больными с рецидивом/рефрактерностью MM. 21 % больных достигли PR и 4 % — CR. ОО среди больных с двойной рефрактерностью составил 29 %.

Эффективность помалидомида в различных прогностических группах и при двойной реф-рактерности была подтверждена в нескольких исследованиях II и III фазы. В исследовании IFM 2009-02 все больные ранее получали бортезомиб и леналидомид, алкилирующие агенты, АТПСК, антрациклины или талидомид. POM назначался по 4 мг в день с 1 по 21 день (группа А) или с 1 по 28 день (группа В) 28-дневного цикла (см. табл. 25). Дексаметазон давали 40 мг/день 1, 8, 15 и 22 дни каждого цикла. Как выяснилось, эффективность лечения в группах А и В была сходной: ОО (> PR) — 35 % (CR - 2 %, VGPR — 2 %) и 34 % (CR - 5 %, VGPR — 2 %), Ме PFS — 5,4 и 3,7 мес, Ме OS — 14,9 мес и 14,8 мес соответственно. Результаты лечения больных с двойной рефрактерностью не различались: ОО — 31 %, PFS — 3,8 мес, OS — 13,8 мес. Неплохие результаты зарегистрированы среди больных с ци-тогенетическими нарушениями: ОО — 27 %, Me PFS — 2,6 мес, Me OS — 5,4 мес у больных с del17p и/или t (4;14) соответственно. В клинике Mayo оценена эффективность комбинации помалидомид/дексаметазон при рефрактерности к леналидомиду и бортезомибу с использованием разных доз POM (2 мг или 4 мг 1-28 дни 28-дневного цикла). Эффективность не различалась, в том числе при двойной рефрактерности (26 % и 29 %), а PFS — 6,4 и 3,3 мес соответственно. Дополнительным подтверждением эффективности POM (4 мг, дни 1-21), и низких доз дексаметазона (40 мг/нед.) при двойной рефрак-терности является исследование MM-002 (фаза II): ОО -30 %, Ме PFS — 3,8 мес, Ме OS — 14,4 мес.

На 54 конгрессе американской гематологической ассоциации в 2012 г доложены первые результаты многоцентрового исследования MM-003 (фаза III), в котором сравнивалась эффективность и переносимость POM+низкие дозы Dex (LoDex) с высокими дозами Dex (HiDex). В одной группе назначен POM + LoDex (группа A, n = 302), в другой — HiDex (группа B, n = 153). Пациенты из группы А получали POM 4 мг с 1 по 21 дни и Dex 40 мг

(20 мг для пациентов > 75 лет) 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, а пациенты из группы В — Dex 40 мг (20 мг для пациентов > 75 лет) 1—4, 9-12 и 17-20 дни 28-дневного цикла. У 72 % больных диагностирована двойная рефрактер-ность (к бортезомибу и леналидомиду). При Ме наблюдения за больными 10 мес, ОО в группе POM + LoDex составил 31 %, а HiDex — 10 % (P < 0,001), в том числе VGPR — 6 % и 1 %, а sCR/CR — 1 % и 0 %. ОО при двойной реф-рактерности составил 28 % (> PR). Частота нежелательных явлений в группах больных была сходной.

В настоящее время начаты исследования по оценке эффективности помалидомида в комбинации с циклофосфамидом, кларитромицином, бортезомибом, карфилзомибом (см. табл. 25). Перспективно, по-видимому, использование помалидомида в комбинации с бортезомибом. В I фазе одного из клинических исследований пома-лидомид назначался в нарастающих дозировках от 1 до 4 мг в день (1-14 дни), бортезомиб в дозе 1,0-1,3 мг/м2 (1, 4, 8 и 11 дни, 1-8 циклы; 1 и 8 дни с 9 цикла), дексаметазон 20 мг или 10 мг для больных < 75 или > 75 лет соответственно 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, 1-8 циклы; 1 и 2, 8 и 9 дни с 9 цикла). Объективный ответ зарегистрирован уже после 1 цикла лечения. Данное сочетание оказалось эффективным при высоком цитогене-тическом риске.

Карфилзомиб продемонстрировал высокую противоопухолевую активность при рецидивировавших/рефрактерных формах ММ. В I фазе исследования больным с рецидивом и рефрак-терностью к бортезомибу и иммуномодулято-рам карфилзомиб назначался в дозах от 15 до 27 мг/м2 1, 2, 8, 9, 15 и 16 дни 28-дневного цикла. Эффективность составила 17 %. В исследовании 003-A0 карфилзомиб назначался по 20 мг/м2 в/в 1, 2, 8, 9, 15 и 16 дни каждого 28-дневного цикла (до 12 циклов). Эффективность карфилзоми-ба среди больных, получавших ранее бортезо-миб, как показано в таблице 26, составила 18 %. В многоцентровое исследование фазы II (PX-171-003-A1) были включены 266 больных ММ в продвинутых стадиях с прогрессией и рефрак-терностью к предшествующей терапии. Больные ранее получили не менее 2 линий терапии, включающей бортезомиб, талидомид и ленали-домид. ОО составил 24 % (> PR) и у 34 % — > MR. Среди больных ММ с двойной рефрактер-ностью ОО — 15 %, а Ме OS — 11,9 мес. Тяжесть нежелательных явлений была управляемой.

Примечание. dex — дексаметазон; Cfz — карфилзомиб; btz-treated — ранее не получавшие бортезомиб; BIW — дважды в неделю; OO — объективный ответ; MR — минимальный ответ; DOR — продолжительность ответа; QW — один раз в неделю; len — леналидомид; btz-naive — не получавшие ранее бортезомиб; btz-treated — получавшие ранее бортезомиб.

• * Маризомиб в дозе от 0,075 до 0,6мг/м2 в/в, дни 1, 4, 8 и 1121-дневного цикла.

• f MLN9708 в дозе от 0,24 до 2,33 мг/м2, дни 1, 4, 8 и 1121-дневного цикла.

• }MLN9708 в дозе от 0,24 до 3,95 мг/м2, дни 1, 8 и 1521-дневного цикла.

Таблица 26.

Эффективность карфилзомиба, маризобима и MLN9708 при рецидивирующих/рефрактерных формах множественной миеломы

Исследование Режим терапии n оо, % Отдаленные результаты

РХ-171-004 фаза II Cfz 20 59 btz-naive ОО: 42 > VGPR: 17 DOR: 13,1 мес TTP: 8,3 мес PFS: 8,2 мес

Cfz 20/27 70 btz-naive ОО: 52 > VGPR: 28 DOR: не достигнута TTP: не достигнута PFS: не достигнута

Cfz 20 35 btz-treated ОО: 18 > VGPR: 6 DOR: 9,0 мес TTP: 5,3 мес

РХ-171-003-А0 фаза II Cfz 20 46 ОО: 18 > MR: 25 SD: 41 DOR: 7,4 мес TTP: 6,2 мес

РХ-171-003-А1 фаза II Cfz 20/27 266 OO: 24 > MR: 36 > VGPR: 5 DOR: 7,4 мес

Фаза !Ь CfzRd 32 OO: 55 > VGPR: 30 Не оценивались

Фаза !Ь/И (РХ-171-006) CfzRd 52 OO: 78 PR: 38 VGPR: 22 CR/sCR: 18 % Не оценивались

Фаза I Маризомиб* ± dex 34 Доза 0,4-0,6 мг/м2; ОО: 20 Не оценивались

Фаза I MLN9708 BIW+ 56 OO: 13 >MR: 15 CR: 2 DOR: достигла 16 мес

Фаза I MLN9708 QWt 28 1 PR из 16 оцененных больных DOR: 3,7 мес+

Во II фазе исследования оценена и эффективность карфилзомиба у больных ММ с нарушением функции почек, в том числе находящихся на гемодиализе. Доза карфилзомиба в 1 цикле была 15 мг/м2, если она хорошо переносилась, то во 2 цикле — 20 мг/м2, и с 3 цикла — 27 мг/м2. В исследование вошли больных с различным состоянием функции почек. Установлено, что клиренс карфилзомиба не зависел от функционального состояния почек. Нежелательные явления 3-4 ст. в группах больные, в том числе находящихся на гемодиализе, были сходными и включали анемию, тромбоцитопению, лимфопению и слабость.

Дальнейшие исследования показали, что кар-филзомиб можно использовать в комбинации с другими препаратами, в частности с ленали-домидом и дексаметазоном. Было инициировано исследование фазы 1Ь по оценке эффективности схемы CfzRd (карфилзомиб в дозах от 15

до 27 мг/м2, леналидомид от 10 до 25 мг и низкие дозы дексаметазона — 40 мг в неделю) у больных ММ с рецидивом/рефрактерностью. Эффективность протокола CfzRd, как видно из таблицы 26, составила 55 %. В исследовании РХ-171-006 также назначались 28-дневные циклы лечения, включающие карфилзомиб 20 мг/м2 1-2 дни в 1 цикле, а затем — 27 мг/м2 1, 2, 8, 9, 15 и 16 дни, леналидомид по 25 мг 1-21 дни и дексаметазон 40 мг 1, 8, 15, 22. Схема CfzRd использовалась при рефрактерных/рецидивирующих форма ММ в течение 2 лет. Лишь 11,5 % больных имели серьезные нежелательные явления. ОО составил 78 % (CR/sCR — 18 %, VGPR — 22 %, PR — 38 %, MR — 2 %, SD — 8 %).

Маризомиб — новый ингибитор протеосомы, который подавляет активность всех трех единиц протеосомы (каспазо-, трипсино- и химотрип-сино-подобных субъединиц). Эффективность и переносимость маризомиба при рефрактер-

ных/рецидивирующих формах ММ установлена в 2 параллельных исследованиях I фазы (см. табл. 26). Препарат назначался в нарастающих дозах от 0,075 до 0,6 мг/м2 в/в, дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла. Среди 34 больных, вошедших в исследования, 88 % ранее лечились бортезомибом и 71 % были к нему рефрактерны. Максимально переносимые дозы маризомиба составили 0,4 мг/м2 (вводился в течение 60 мин) и 0,5 мг/м2 (вводился в течение 120 мин). Наиболее частыми нежелательными явлениями были усталость, гастроинтестинальные проявления, головокружение и головная боль. Среди 15 больных, получавших маризомиб в дозах 0,4-0,6 мг/м2, у 3 получена PR.

Еще один ингибитор протесомы — МЬ№708, который характеризуется улучшенной фарма-кокинетикой, фармакодинамикой и более выраженной противоопухолевой активностью по сравнению с бортезомибом. По результатам исследования I фазы МЬ№708 обладал вполне удовлетворительной переносимостью и антими-еломной активностью (см. табл. 26). Препарат назначался внутрь 2 раза в неделю. Максимально переносимая доза составила 2,0 мг/м2. Среди нежелательных явлений < 3 ст. обращали на себя внимание тромбоцитопения, нейтропения,

слабость и кожная сыпь. В другом исследовании I фазы MLN9708 давали в дозе от 0,24 до 3,95 мг/ м2 1, 8 и 15 дни 21-дневного цикла. Максимально переносимая доза не была достигнута, при дозе 3,95 мг/м2 токсичности не выявлено. Среди 16 больных, доступных для анализа, у 1 получена PR и у 5 — SD длительность до 10 мес.

Перифосин оказывает точечное воздействие на клеточные мембраны и косвенно влияет на фосфатидилинозитол-3-киназы/Ак путь, который является важным регулятором выживаемости и роста клеток при ММ. В I фазу исследования было включено 32 тяжело предлеченных пациента с ММ. Всем пациентам назначен пе-рифосин (50 или 100 мг/день в течение 28 дней) в комбинации с леналидомидом (15 или 25 мг 1-21 дни цикла) и дексаметазоном (20 мг 1-4, 9-12 и 17-20 дни цикла первые 4 цикла; затем 1-4 дни). ОО составил 50 %, а Ме ТТР среди пациентов, достигших > PR — 31 неделя. Во II фазу исследования вошли 64 пациента с ММ (ре-цидив/рефрактерность. Перифосин назначался по 150 мг/день; 21-дневный цикл). Более обнадеживающие результаты получены при использовании перфосина в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Как видно из таблицы 27, ОО составил 38 % (СКРК — 20 %), а OS — 22,5 мес.

Таблица 27.

Эффективность новых лекарственных препартов, целенаправленно воздействующих на различные клеточные процессы, при рецидивирующих/рефрактерных формах ММ

Препараты Авторы / год Режим дозирования оо, % Показатели выживаемости Нежелательные явления

Перифосин (Perifosine) P.Richardson et al., 2009 21-дн. цикл PER 50 мг еж-вно, BTZ 1,3 мг/м2, дни 1, 4, 8, 11, DEX 20 мг, день до и день после BTZ ОО > PR — 38 CR/PR — 20 TTP — 6,4 мес OS — 22,5 мес 3-4 ст. тромбоцитопения; нейтропения; анемия; гипонатриемия; диарея (> 5 % каждый)

Танеспими-цин (Tanespimy-cin) P.Richardson et al., 2009 A. Z. Badros et al., 2009 21-дн. цикл TSP 100340 мг/м2, дни 1, 4, 8, 11, BTZ 0,7-1,3 мг/м2, дни 1, 4, 8, 11 21-дн. цикла, TSP 50-340 мг/м2, дни 1, 4, 8, 11 BTZ 1,3 мг/м2, дни 1, 4, 8, 11 ОО > MR: BTZ-naive (n = 21) — 48 BTZ-pretreated (n = 23) — 22 BTZ-refractory (n = 23) — 13 VGPR/PR/MR — 14 DOR — 12 мес Не оценивалась 3-4 ст. тромбоцитопения — 25; нейтропения — 3 3-4 ст. тромбоцитопения — 27; нейтропения — 18; ПН — 5

Панобинос-тат (Panobinos-tat) J.R. Berenson et al., 2009 San Miguel, 2009 28-дн. цикл PAN 20 мг, дни 1, 3, 5, 8, 10 MLP 0,05 мг/кг, дни 1, 3, 5 21-дн. цикл PAN 10-30 мг 3 в неделю BTZ 1,3 мг/м2, дни 1, 4, 8, 11 CR/PR — 33 CR/PR — 50 Не оценивалась Не оценивалась 3-4 ст. нейтропения, тромбоцитопения 3-4 ст. тромбоцитопения; нейтропения; анемия; пневомния; слабость

Препараты Авторы / год Режим дозирования оо, % Показатели выживаемости Нежелательные явления

Панобинос-тат (Panobinos-tat) M. Alsina et al., 2012 Панобинос-тат 20 мг TIW, бортезомиб1,3 мг/м2, дни 1, 4, 8, 11 DEX 20 мг, дни 1-2, 4-5, 8-9, 11-12 (21-дн. цикл) OO — 31 % Не оценивалась

Ромидепсин (Romidepsin) S.J. Harrison et al., 2008 28-дн. цикл RMD 8-14 мг/м2, дни 1, 8, 15 BTZ 1,3 мг/м2, дни 1,4, 8, 11 DEX 20 мг, дни 1, 2, 4, 5, 8, 11, 12 CR/nCR/VGPR/ PR — 67 Не оценивалась Максимально переносимая доза 10 мг/м2

S. Jagannath et al., 2009 28-дн. цикл VOR 200 мг BID; или 400 мг, дни 1-14 BTZ 0,7 или 0,9 мг/м2, дни 4, 8, 11, 15; или 0,9-1,3 мг/м2, дни 1, 4, 8, 11 DEX 20 мг, дни 1-4, 9-12 28-d cycles PR/MR — 78 ТТР — 9,8 мес 3-4 ст.: нейтро-пения; диарея, тошнота и слабость (все степени)

Вориностат (Vorinostat) D. Siegel et al., 2009 P. M. Voorhees et al., 2009 D. Siegel et al., 2011 VOR 300-400 мг, дни 1-7, 15-21 LEN 1025 мг, дни 1-21 DEX 40 мг, дни 1, 8, 15, 22 28-дн. цикл VOR 200-400 мг, дни 4-11 BTZ 1,3 мг/м2, дни 1,4, 8, 11 PLD 30 мг/м2, 4-й день Вориностат 400 мг, дни 1-14, BTZ 1,3 мг/м2, дни 1, 4, 8, 11 (21-дн. цикл) CR/nCR/VGPR/PR — 64 CR/VGPR/PR — 86 OO — 17 % Не оценивалась Не оценивалась 3 ст. диарея у 1 пациента при дозе VOR 400 мг 3-4 ст. — сенсорная нейропатия, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения

ARRY-520 J.J. Shah et al., 2012 ARRY-520 1,5 мг/м2, дни 1-2, DEX 40 мг/нед., G-CSF, дни 3-7 (14-дн. цикл) OO — 22 %

Примечание. BID — дважды в день; BTZ — бортезомиб; CFZ — карфилзомиб; DEX — декса-метазон; DLT — дозолимитирующая токсичность; DOR — продолжительность ответа; LEN — леналидомид; MLP — мелфалан; MR — минимальный ответ; MTD — максимально переносимая доза; nCR — близкий к полному ответ; NPI — NPI-0052; NR — нет сообщений; ОО — общий ответ; PAN — панобиностат; PER — перифосин; PD — прогрессия болезни; PLD — пегилирован-ный липосомальный доксорубицин; POM — помалидомид; PR — частичный ответ; BTZ-naive — не получавшие ранее бортезомиб; BTZ-pretreated — получавшие ранее бортезомиб; BTZ-refractory — рефрактерные к бортезомибу; RMD — ромидепсин; SD — стабилизация болезни; TEE — тромбо-эмболические эпизоды; TSP — танеспимицин; TTP — время до прогрессирования; VGPR — очень хороший частчиный ответ; VOR — вориностат.

Панобиностат — оральный ингибитор HDAC (histone deacetylase inhibitors). Во II фазе исследования панобиностат использовался в монорежиме. Как показано в таблице 27, более значимые результаты лечения больных ММ выявлены при применении панобиностата в комбинированных режимах терапии. При назначении пано-биностата и мелфалана эффективность лечения составила 33 %. При использовании панобино-стата и бортезомиба объективный ответ (PR + MR) наблюдался у 60 % больных, рефрактерных

к бортезомибу. Синергизм панобиностата и бор-тезомиба был оценен в крупном исследовании II фазы (PANORAMA 2). Назначен 21-дневный цикл лечения, содержащий панобиностат в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (8 циклов). Согласно результатам, ОО составил 34,5 %, Ме времени до получения ответа — 1,4 мес, Ме продолжительности ответа — 6 мес, а Me PFS — 5,4 мес. Побочные эффекты 3-4 ст. включали тромбоцитопению, слабость и диарею.

Ромидепсин также является ингибитором HDAC. По результатам I фазы исследования, максимально переносимая доза ромидепсина при рефрактерных формах ММ, составила 10 мг/ м2. Эффективность ромидепсина в комбинации с бортезомибом оказалась чрезвычайно высокой (71 %). Причем не было ни одного случая тяжелой гематологической токсичности. В I/II фазе исследования ромидепсин (8 или 10 мг/м2один раз в неделю) применен в комбинации с борте-зомибом и дексаметазоном. У 67 % больных получены отчетливые положительные результаты.

Еще один оральный ингибитор HDAC — Во-риностат продемонстрировал высокую противоопухолевую активность при максимальной переносимой дозе 400 мг в день (с 4 по 11 дни) в комбинации с бортезомибом (стандартный режим) у тяжело предлеченных больных ММ (100 % ранее получали талидомид; 83 % — борте-зомиб). У 55 % наблюдалась > PR (см. табл. 27). Вероятно, более перспективна комбинация во-риностата с PLD, что установлено в другом исследовании I фазы. Вориностат назначался по 200-400 мг с 4 по 11 дни, PLD — 30 мг/м2 на 4 день цикла и бортезомиб 1,3 мг/м2 1, 4, 8 и 11 дни 21-дневного цикла. У 6 из 7 больных, вошедших в исследование, обнаружен отчетливый эффект (1 — CR, 1 — VGPR, 4 — PR). В многоцентровое исследование IIB фазы VANTAGE 095 было включено 143 пациента с ММ, рефрактерных к бортезомибу и 87 % — к иммуномодулято-рам. После 4 циклов терапии у 17 % больных выявлен отчетливый положительный ответ (см. табл. 27). Ме длительности ОО составила 6,3 мес, Ме PFS — 3,1 мес, Ме OS — 11,2 мес.

Недавно разработан препарат ARRY-520, который является ингибитором KSP (белок веретена кинезина). Во II фазе исследования ARRY-520 был применен в монорежиме (группа 1) и в комбинации с низкими дозами дексаметазо-на (группа 2). Через 3,9 мес от начала терапии ОО составил 22 %, с Ме продолжительности 5,4 мес. Среди больных 1 группы 53 % были рефрактерны с бортезомибу и 75 % — к леналидомиду. На фоне терапии ARRY-520 с низкими дозами дексаметазона у 16 % больных наблюдался отчетливый ответ (16 % — > PR). Эти результаты позволяют надеяться, что ARRY-520 в комбинации с новыми препаратами будет достаточно эффективным при двойной рефрактерности.

Как показали исследования, бендамустин может использоваться у больных с рецидивом/ рефрактерностью ММ. Эффективность бендаму-стина в монорежиме колеблется от 36 до 55 %.

В I фазе клинического исследования 28 больным с рецидивом/рефрактерностью MM (14 % ранее получали бортезомиб, 7 % — талидомид) были назначены 28-дневные циклы, содержащие бен-дамустин (60 мг/м2 1, 8 и 15 дни), преднизолон (100 мг 1, 8, 15 и 22 дни) и талидомид (50, 100 или 200 мг, 1-28 дни). ОО составил 86 % (CR + PR), Ме продолжительности ответа — 11 мес, а Ме OS — 19 мес. В одном из небольших исследований 7 пациентам с рецидивом/рефрактерностью ММ, достигшим < MR после одного 21-дневного цикла бортезомиб (1,3 мг/м2 1, 4, 8 и 11 дни) — дексаметазон (40 мг 1, 4, 8 и 11 дни), был добавлен бендамустин (50-100 мг/м2, 1 и 8 дни цикла). Полученные результаты, безусловно, обнадеживают: ОО — 86 % (57 % PR; 29 % MR).

Новое направление в лечении ММ связано с использованием ингибиторов протеина теплового шока. Внутриклеточные белки теплового шока экспрессируются в опухолевых клетках и необходимы для выживания этих клеток. Установлено, что белки теплового шока (HSP27, HSP90) могут использоваться в качестве молекулярных мишеней для противоопухолевой терапии. Танеспимицин является ингибитором HSP90. Препарат проявил высокую активность в комбинации с бортезомибом при MM (см. табл. 27). В I/II фазе клинического исследования 72 больным MM с двойной рефрактерностью та-неспимицин (340 мг/м2 в/в 1, 4, 8 и 11 дни каждого 21-дневного цикла) назначен в комбинации с бортезомибом (0,7-1,3 мг/м2 в/в 1, 4, 8 и 11 дни). ОО (> MR) установлен у 48 % бортезомиб-наивных больных, 22 % — бортезомиб-пред-леченных и 13 % — бортезомиб-рефрактерных больных.

Множественная миелома представляет собой заболевание, в лечении которой могут успешно использоваться моноклональные антитела против антигенов на поверхности миеломных клеток (CD40, HM 1.24, IGF-1R, CD56, CS1, CD138, CD74, IL-6R, CD38, TRAIL-R1) или ростовых факторов и клеток стромального микроокружения (lL-6, RANKL, DKK1, VEGF, BAFF). В доклинических исследованиях выявлена противоопухолевая активность гуманизированного антитела к CD38 — даратумумаба (HuMax-CD38). В I/II фазе даратумумаб назначался больным с рецидивом/рефрактерностью в дозах 4 мг/кг, 8 мг/кг, 16 мг/кг. Предварительные данные оценены у 15 из 37 (47 %) тяжело предлеченных больных: PR — 13 %, MR — 19 %, SD — 16 %. Элотузумаб (HuLuc63) — гумани-

зированное моноклональное IgG1 антитело, направленное против CS1. Обнаружен выраженный лизис CD138+опухолевых клеток, полученных от больных с рефрактерной миеломой, под воздействием элотузумаба. В I фазу исследования вошло 28 больных с рецидивом/рефрак-терностью ММ. Больным назначен 21-дневный цикл, включающий элотузумаб (2,5-20 мг/кг с 1 по 11 дни) и бортезомиб (1,3 мг/м2 1, 4, 8 и 11 дни). Согласно опубликованным результатам, ОО (> МК) составил 60 % (40 % > РК). У 29 больных элотузумаб назначался по 5-20 мг/кг (еженедельно в течение первых двух 28-дневных циклов, затем каждую вторую неделю) в комбинации с леналидомидом (25 мг 1-21 дни). ОО составил 82 % (18 % VGPR; 64 % РК). У пациентов, принимавшим препарат в дозе 10 мг/кг, ОО равнялся 92 % (СИ^СК — 14 % VGPR — 39 %), Ме выживаемости без прогрессирования составила 14 мес., Ме OS — 14,3 мес. Эффективность химерического IgG1к анти-ГЬ-6 антитела силтук-

симаб оценена при назначении его как в монорежиме, так и в комбинированной терапии. В I фазе исследования, включившей 15 больных, РК удалось достичь у 3 больных, а еще у 2-х — длительную стабилизацию. Во II фазе силтуксимаб использовался в комбинации с бортезомибом. ОО составил 57 % с Ме времени до прогрессии 8,7 мес.

Таким образом, накапливаются и научно обосновываются данные позволяющие рассматривать ММ в более перспективном плане. Разработаны и уже начинают использоваться в лечении этой категории больных различные препараты, обладающие таргетным воздействием на опухолевые клетки. Выбор программы лечения рецидивирующих/рефрактерных форм ММ зависит от эффективности предшествующей терапии, качества ответа на нее, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии, возможной перекрестной резистентности.

Салогуб Г. Н.

Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова

ОСЛОЖНЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

(Лекция)

Осложнения, часто ассоциированные с ММ, включают неврологические и гематологические нарушения, инфекции, нарушение функции почек и поражение костей. Кроме того, на фоне проводимой противоопухолевой терапии они могут нарастать, а также к ним могут присоединяться осложнения, обусловленные побочными эффектами лекарственных препаратов. Все это надо уметь не только распознать вовремя, но и своевременно лечить, а в некоторых случаях предугадывать их развитие, а значит проводить грамотную профилактику. Наиболее частыми осложнениями ММ являются анемия, нарушение функции почек, полинейропатия и инфекционные осложнения, которые отмечаются в дебюте заболевания и становятся более выраженными, а часто жизнеугрожающими на фоне проводимого лечения.

В исследовании, опубликованном в 2013 году и проанализировавшем смертность, вызванную побочными эффектами у 1435 пациентов с ММ старше 65 лет, получавших лечение по программам MP, MPT, VMP, VTP/VMPT (Bingham et al., 2013) было показано, что из 513 умерших

пациентов (36 %) от прогрессия заболевания погибли 76 %, а от осложнений заболевания и проводимой терапии — 26 %. Из них наиболее частой причиной были инфекционные осложнения и сердечно-сосудистые причины (по 33 %), венозные тромбоэмболии и вторые новообразования (по 8,6 %).

1. Анемический синдром при ММ является частым клиническим проявлением заболевания и может быть первым поводом для обращения к врачу. В одном из ретроспективных исследований с оценкой более тысячи пациентов с ММ было показано, что около 73 % пациентов страдают анемией в момент диагностики заболевания со снижением уровня гемоглобина менее 120 г/л и более 95 % пациентов страдают от анемии в различной степени в период всей болезни. Чаще анемия носит среднюю тяжесть (80-100 г/л), однако у 10 % пациентов концентрация гемоглобина снижается менее 80 г/л, что сопровождается значительным снижением качества жизни, осложняет проведение специфической терапии и является независимым предиктором продолжительности жизни. Анемия обычно но-