Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................3

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ................................................................3

ДИАГНОСТИКА

I. Критерии установления диагноза

(рекомендации с уровнем доказательности 2А)................................3

II. Обследование ............................................................3

III. Стадирование............................................................5

IV. Факторы прогноза ........................................................5

V. Формулирование диагноза..................................................5

ЛЕЧЕНИЕ

I. Показания к началу лечения .................................................5

II. Определение стратегии лечения .............................................5

III. Лечение больных с впервые диагностированной ММ...........................5

1. Не кандидаты на высокодозную химиотерапию с трансплантацией

аутологичных ГСК (пожилые больные) ......................................5

2. Кандидаты на высокодозную химиотерапию

с последующей трансплантацией аутологичных ГСК...........................7

IV. Лечение рецидивов ММ.....................................................11

V. Профилактика и лечение осложнений..........................................13

VI. Локальная лучевая терапия ..................................................17

VII. Определение эффективности лечения

(рекомендации с уровнем доказательности 2А)............................... 17

VIII. Динамическое наблюдение................................................. 18

СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

Схемы лечения первичных больных, не являющихся кандидатами на трансплантацию . . .18

Схемы индукционной терапии первичных больных -

кандидатов на аутологичную трансплантацию......................................19

Схемы лечения рецидивов...................................................... 19

ПРИЛОЖЕНИЕ...................................................................21

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА....................................................22

ПОЧТОВЫЙ АДРЕС РЕДАКЦИИ: Сдано в набор 12.03.2014. Отпечатано в типографии

107140, Москва, Подписано в печать 28.03.2014. ООО "Подольская Периодика",

ул. В. Красносельская, д. 17А, стр. 1Б 142110, г. Подольск, ул. Кирова, 15

ОАО «Издательство "Медицина"» Формат 60 х 88 1/8 Каталог АО "Роспечать":

ТЕЛЕФОН РЕДАКЦИИ: Индекс 71426 — для индивидуальных

Телефон 8-495-670-65-94 Печать офсетная. подписчиков Индекс 72757 — для предприятий

E-mail: [email protected] Печ. л. 3,0. и организаций

Объединенный каталог "Пресса России":

Зав. редакцией М. Ю. Белоусова Индекс 41284 — для индивидуальных

ЛР № 010215 от 29.04.97 г. Заказ 240. подписчиков Индекс 41289 — для предприятий и организаций

Научный редактор Г. М. Галстян Редактор Н. И. Руманова Тираж 1500 экз.

Художественный редактор Е-mail: оао[email protected] ISSN 0234-5730.

М. Б. Белякова Гематология и трансфузиология. 2014.

Корректор В. С. Cмирнова WWW страница: www.medlit.ru Т. 59. № 1 (приложение 3), 1—24.

ВВЕДЕНИЕ

В 2012 г. в книге "Программное лечение заболеваний крови" под редакцией академика РАН В.Г. Савченко были опубликованы практические рекомендации по диагностике заболеваний системы крови и выбору оптимальных терапевтических подходов с детализацией сложных клинических ситуаций, критических состояний и возникающих осложнений. Одна из глав этого издания была посвящена протоколу диагностики и лечения множественной миеломы.

В том же году Российское профессиональное общество онкогематологов (под руководством член-корреспондента РАМН И.В. Поддубной) и Национальное гематологическое общество (под руководством академика РАН В.Г. Савченко) начали работу по подготовке Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Подготовленные рекомендации были рассмотрены и обсуждены российскими и зарубежными экспертами, одобрены экспертами NCCN, и в 2013 г. опубликованы в журнале "Современная онкология".

Современная медицина динамично развивается, в клиническую практику внедряются новые диагностические методики и терапевтические подходы, что требует от врачей постоянного обновления знаний и умений. В связи с этим клинические рекомендации должны регулярно (ежегодно) пересматриваться, совершенствоваться и соответствовать новейшим научным и научно-клиническим открытиям и достижениям.

Настоящие Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы подготовлены коллективом авторов. Обновленный и дополненный текст рекомендаций рассмотрен и обсужден российскими экспертами на заседании Рабочей группы Национального гематологического общества по изучению множественной миеломы (12.02.2014), а также на совещании профильной комиссии по специальности "гематология" (14.02.2014).

Уровни доказательности и классы рекомендаций (см. Приложение) соответствуют используемым Национальной всеобщей онкологической сетью (National Comprehensive Cancer Network, NCCN). В процессе подготовки рекомендаций авторы учитывали данные о клинической эффективности и общую экономическую эффективность рекомендуемых вмешательств, однако официальные формализованные медико-экономические исследования не выполнялись.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Множественная миелома (ММ) - это злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. ММ

составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей, 13% среди гемопоэтических опухолей. В отечественных публикациях по эпидемиологии сообщалось, что в России в 2007 г. ММ была диагностирована у 2272 вновь заболевших пациентов, умерли 1728 больных ММ или другими плазмоклеточными заболеваниями. Возрастная медиана заболеваемости составила 65 лет. В 2011 г. было зарегистрировано уже 2862 новых случая ММ, таким образом, "грубый" показатель заболеваемости составил 2,0 на 100 000 населения, при этом соотношение мужчин и женщин равнялось 1:1,4.

ДИАГНОСТИКА

I. Критерии установления диагноза (рекомендации с уровнем доказательности 2А)

При установлении диагноза симптоматической ММ должны присутствовать следующие критерии:

1. Плазматические клетки в костном мозге 10% и более и/или плазмоклеточная опухоль в биопсий-ном материале пораженной ткани.

2. Моноклональный белок в сыворотке крови и/или в моче (за исключением пациентов с несекрети-рующей ММ).

3. Один или более следующих признаков поражения органов или тканей, связанных с плазмокле-точной пролиферацией:

• гиперкальциемия - > 11,5 мг/дл (> 2,65 ммоль/л);

• почечная недостаточность - креатинин > 2 мг/дл (> 177 мкмоль/л);

• анемия - НЬ < 10 г/дл или на 2 г/дл ниже нормального уровня НЬ;

• поражение костей (остеолитические поражения, остеопороз или патологические переломы).

К другим симптомам, наиболее часто сопровождающих ММ, относят амилоидоз, рецидивирующие инфекции чаще 2 раз за 12 месяцев, синдром гипервязкости крови.

II. Обследование

Больным ММ обязательно проведение следующего обследования:

• Клиническое обследование (рекомендации с уровнем доказательности 2А):

- сбор анамнеза;

- физикальный осмотр, в том числе пальпация всех доступных пальпации групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки;

- определение статуса по ECOG.

• Лабораторные методы исследования (рекомендации с уровнем доказательности 2А):

- развернутый клинический анализ крови с исследованием гемоглобина, подсчетом лейкоцитарной формулы;

- общий анализ мочи;

- биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок,

альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, калий, кальций);

- определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) расчетным методом по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) или Cockcroft-Gault;

- определение Р2-микроглобулина в сыворотке;

- коагулограмма;

- электрофорез и иммунофиксация белков сыворотки крови с количественным определением уровня М-градиента;

- определение уровня иммуноглобулинов сыворотки крови для оценки степени гуморального иммунодефицита;

- электрофорез и иммунофиксация белков суточной мочи с количественным определением уровня моноклонального белка;

- исследование свободных легких цепей Ig (СЛЦ) при несекретирующей (олигосекрети-рующей) ММ;

- определение группы крови, резус-фактора;

- определение маркеров вирусных гепатитов В и С, ВИЧ;

- морфологическое исследование аспирата костного мозга и/или трепанобиоптата, при отсутствии его поражения - морфологическое исследование биоптата опухолевой ткани.

• Методы лучевой диагностики

- рентгенография костей, включая: череп, грудную клетку, все отделы позвоночника в двух проекциях, таз, плечевые и бедренные кости (рекомендации с уровнем доказательности 2A).

Рентгенография является наиболее распространенным методом лучевой диагностики поражения костей, однако, этот метод позволяет выявить поражение скелета лишь при наличии структурных изменений, которые возможно визуализировать при деминерализации костной ткани на 30-40%. Это ведет к недооценке генерализованной остеопении и повышению риска ранних компрессионных переломов позвонков.

- компьютерная томография костей (КТ) рекомендуется при болях в костях при отсутствии патологии на рентгенограммах (рекомендации с уровнем доказательности 2B).

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) показана при подозрении на компрессию спинного мозга, для уточнения характера и размеров мяг-котканого компонента, исходящего из пораженной кости. Выполнение МРТ целесообразно при бессимптомной ММ, так как позволяет в ряде случаев выявить невидимые на рентгенограммах очаги поражения костей, наличие которых можно предположить клинически. МРТ позвоночника и таза является обязательным методом исследования больных с предполагаемым диагнозом соли-тарная плазмоцитома (рекомендации с уровнем доказательности 2В).

Дополнительно могут выполняться:

• иммунофенотипирование клеток аспирата костного мозга с использованием панели CD138/CD38/ CD45/CD19/CD117/CD56/CD28 или иммуногисто-химическое исследование трепанобиоптата с исследованием CD138 и моноклонального цитоплаз-матического Ig целесообразно для верификации и определения процента клональных плазматических клеток в случае неясного диагноза;

• цитогенетическое исследование плазматических клеток (кариотипирование и FISH) рекомендуется для выявления наиболее важных неблагоприятных цитогенетических аномалий: t(4;14), t(11;14), t(14;16), del 17p13, del 13q, амплификация 1q21.

План обследования при рецидиве и прогресси-ровании аналогичен ранее описанному при диагностике ММ.

Исследование ßj-микроглобулина и альбумина сыворотки при развитии рецидива необязательно, так как прогностическое значение ISS в рецидиве не установлено. Пункция костного мозга необязательна. Это исследование необходимо выполнять при несекретирующей или олигосекретирующей ММ и подозрении на развитие миелодиспластического синдрома.

III. Стадирование

Распространенной системой стадирования является классификация B.Durie и S.Salmon, предложенная в 1975 г. (табл. 1).

Для определения стадий ММ также широко используют Международную систему стадирования (International Staging System, ISS), основанную на важном прогностическом значении сочетания ß2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови (табл. 2).

Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек:

А - нормальная (креатинин сыворотки менее 177 мкмоль/л или 2 г/дл).

В - сниженная (креатинин сыворотки равен или более 177 мкмоль/л или 2 г/дл).

IV. Факторы прогноза

К основным факторам неблагоприятного прогноза при установлении диагноза ММ относятся: высокий уровень ß2-микроглобулина и снижение уровня альбумина в сыворотке крови, высокий уровень ЛДГ, цитогенетические аномалии: t(4;14), t(14;16), t(11;14), del 17p13, del 13q и 1q+. Делеция 13q является неблагоприятным прогностическим фактором, когда выявляется при кариотипировании, но не посредством FISH. Исходные прогностические признаки позволяют прогнозировать продолжительность жизни больных и ответ на терапию, но не являются определяющими при выборе тактики лечения больных ММ.

Таблица 1

Стадии множественной миеломы (по B.Durie, S.Salmon) (рекомендации с уровнем доказательности 2A)

Таблица 2

Международная система стадирования (ISS) (рекомендации с уровнем доказательности 2A)

Стадии Признак Клеточная масса, триллион/м2

I Совокупность следующих признаков: < 0,6

• гемоглобин > 10 г/дл (низкая)

• нормальный уровень кальция сыворотки

• рентгенологически - нормальная структура костей или одиночный очаг поражения

• низкий уровень М-протеина:

- IgG < 50 г/л

- IgA < 30 г/л

• белок Бенс-Джонса < 4 г/сут

II Показатели, не соответствующие ни I, ни III стадиям 0,6-1,2 (средняя)

III Один или более из следующих признаков: > 1,2

• гемоглобин < 8,5 г/дл (высокая)

• уровень кальция сыворотки превышает нормальные значения

• множественные поражения костей (> 3 литических очагов)

• высокий уровень М-протеина:

- IgG > 70 г/л

- IgA > 50 г/л

• белок Бенс-Джонса > 12 г/сут

V. Формулирование диагноза

В диагнозе следует указывать стадию и подста-дию болезни по B.Durie и S.Salmon, стадию, согласно ISS, тип секретируемого моноклонального белка, протеинурию Бенс-Джонса и основные клинические симптомы.

Пример формулирования диагноза: Множественная миелома, протекающая с парапротеинемией Gk и протеинурией Бенс-Джонса к-типа, распространенным остеодеструктивным процессом, внекостным компонентом в области Th4, анемией - 11Б стадия (Durie-Salmon), III стадия (ISS). Диализзависимая почечная недостаточность.

ЛЕЧЕНИЕ

I. Показания к началу лечения

• пациентам с тлеющей (бессимптомной) миело-мой специфическая терапия не рекомендуется. Показанием для начала лечения является установление диагноза симптоматической миеломы (рекомендации с уровнем доказательности 1).

Стадии

Показатель

Медиана ОВ, мес

I Р2-микроглобулин сыворотки < 3,5 мг/л 62 Альбумин > 3,5 мг/л

II Р2-микроглобулин сыворотки < 3,5 мг/л 44 Альбумин < 3,5 мг/л

или

Р2-микроглобулин сыворотки 3,5-5,5 мг/л

III Р2-микроглобулин > 5,5 мг/л 29

II. Определение стратегии лечения

Тактика ведения больных моложе 65 лет и пожилых больных отличается. Для лечения первичных больных ММ моложе 65 лет без серьезной сопутствующей патологии используют высокодозную химиотерапию (ВХТ) с трансплантацией аутоло-гичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Больным старше 65 лет или молодым больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без ВХТ с трансплантацией аутологичных ГСК.

При выборе схемы индукционной терапии необходимо учитывать также сопутствующие заболевания больного и осложнения ММ. При кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии ан-трациклиновые антибиотики. Для лечения больных с почечной недостаточностью терапией выбора является сочетание бортезомиба и дексаметазона. Если на момент диагностики тяжесть состояния больного была обусловлена не только распространенным опухолевым процессом, но также септическими осложнениями, кровотечением, диабетом, гепатитом, то индукционная противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.

III. Лечение больных с впервые диагностированной ММ

1. Не кандидаты на высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных ГСК (пожилые больные)

Более 40 лет химиотерапия мелфаланом и пред-низолоном (схема МР) была стандартной терапией больных ММ, которым не планировалась ВХТ. Лечение проводили до максимального противоопухолевого эффекта, а затем еще 3-6 мес, т.е. до фазы плато.

В настоящее время для лечения пожилых больных с впервые выявленной ММ следует использо-

вать программы с включением нового лекарственного препарата бортезомиба.

В рандомизированном исследовании VISTA проведено сравнение терапии по схеме МР и сочетания бортезомиба с мелфаланом и преднизолоном (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ. Значительное преимущество лечения по схеме VMP по сравнению с МР терапией выявлено по всем показателям, включая общую эффективность, частоту полных ремиссий (ПР), время до прогрессирования (ВДП), общую выживаемость (ОВ). Результаты этого исследования стали основанием для использования программы VMP в качестве современной стандартной терапии первой линии больных ММ, которым не планируется проведение ВХТ с трансплантацией аутологичных ГСК (рекомендации с уровнем доказательности 1).

В двух рандомизированных исследованиях III фазы было показано, что еженедельное введение бортезомиба при использовании программы VMP вместо введения препарата дважды в неделю не снижает эффективности лечения, но позволяет значительно уменьшить токсичность, в том числе и частоту развития периферической полинейропатии. Программу VMP с введением бортезомиба 1 раз неделю также целесообразно использовать у пожилых больных ММ (рекомендации с уровнем доказательности 1).

Высокоэффективным методом ведения первичных больных ММ является сочетание бортезомиба с дексаметазоном (VD) (рекомендации с уровнем доказательности 2A). Лечение по схеме VD рекомендуется у больных с почечной недостаточностью, в том числе требующей проведения гемодиализа, а также при компрессии спинного мозга. В связи с высокой токсичностью дексаметазона в высокой дозе у пожилых больных возможно снижение дозы препарата или его замена на преднизолон.

Поддерживающая терапия бортезомибом увеличивает частоту ПР, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ВДП (рекомендации с уровнем доказательности 2A), но для оценки влияния этого метода лечения на продолжительность жизни больных и использования в качестве стандартной поддерживающей терапии необходимо более длительное наблюдение.

Комбинация бендамустина (рибомустина) с пред-низолоном (схема BP) недавно введена в арсенал лечения больных с впервые диагностированной ММ старше 65 лет, не являющихся кандидатами для проведения ВХТ, с клиническими проявлениями нейропатии, препятствующей использованию терапии с включением талидомида и бортезомиба. Основанием для использования этой программы стали результаты рандомизированного исследования по сравнению ее эффективности с традиционной ранее терапией по схеме МР. В исследовании показана более высокая частота ПР и более длительная медиана

времени до неудач лечения при использовании ВР, но при этом не выявлено улучшения ОВ.

В других странах для лечения пожилых больных с впервые диагностированной ММ используют сочетание талидомида с мелфаланом и преднизолоном (схема МРТ), программы на основе леналидомида: леналидомид с дексаметазоном в низкой дозе (схема Rd), сочетание леналидомида с мелфаланом и преднизолоном (схема MPR). Лечение по схеме MPR с последующей поддерживающей терапией ленали-домидом превосходит по эффективности химиотерапию МР, включая частоту ПР, ВБП.

Особое место в лечении ММ занимает ведение пожилых больных. Популяция пожилых больных гетерогенна, включает как сохранных больных, находящихся в хорошем физическом состоянии многие годы, так и ослабленных пациентов нуждающихся в помощи. Ключевой проблемой лечения пожилых и ослабленных больных является переносимость лечения. При выборе схемы лечения и соответствующей редукции доз необходимо учитывать возраст. Возраст 75 лет и старше оказывает негативное влияние на результаты лечения. Кроме возраста на выбор схемы лечения влияют такие неблагоприятные факторы как коморбидность, астенизация, наличие признаков инвалидности. Коморбидность определяется по присутствию 2 и более сопутствующих болезней, медицинских диагнозов (включая патологию почек, легких, печени, сердца, желудочно-кишечного тракта, костного мозга). Наличие 2 и более сопутствующих болезней говорит о несохранности пациента. Астенизация (ос-лабленность) характеризуется наличием 3 и более основных признаков: слабости, потери массы тела, низкой физической активности, плохой выносливостью и медленной походкой. Инвалидность (беспомощность, нетрудоспособность) включает физические и медицинские расстройства, затруднения в обеспечении личной гигиены, решении бытовых задач.

Пациентам, не имеющим неблагоприятных факторов, следует назначать лечение в полной дозе, в то время как для пациентов, имеющих, по крайней мере, один неблагоприятный фактор (возраст 75 лет и страше, сопутствующие заболевания с нарушением функции органов, астенизацию или признаки инвалидности) рекомендуется соответствующая редукция доз препаратов (табл. 3).

При лечении пожилых несохранных больных дозу бортезомиба следует снизить до 1 мг/м2 или вводить его 1 раз в неделю (рекомендации с уровнем доказательности 2А).

Дозы мелфалана и преднизолона также должны быть снижены. Кроме того, возможна замена мелфа-лана на циклофосфамид (50 мг в сутки или введение препарата в дозе 1 г каждый 21-й день). Для лечения этой группы больных также может быть назначена терапия по схеме VP (рекомендации с уровнем доказательности 2А).

Таблица 3

Рекомендации по снижению доз препаратов у пожилых больных ММ

Лекарственный препарат Уровень дозы

0 1 2

Бортезомиб 1,3 мг/м2 В дни: 1, 4, 8, 11-й каждые 3 недели 1,3 мг/м2 1 раз в неделю В дни: 1, 8, 15, 22-й каждые 5 недель 1,0 мг/м2 1 раз в неделю В дни: 1, 8, 15, 22-й каждые 5 недель

Леналидомид (с дексаметазоном) 25 мг/сут В дни: 1-21-й каждые 4 недели 15 мг/сут В дни: 1-21-й каждые 4 недели 10 мг/сут В дни: 1-21-й каждые 4 недели

Дексаметазон

Мелфалан

Преднизолон Циклофосфамид

40 мг/сут

В дни: 1, 8, 15, 22-й каждые 4 недели

0,25 мг/кг или 9 мг/м2 В дни: 1-4-й каждые 4-6 недель

60 мг/м2 в 1-4-й дни

100 мг/сут В дни: 1-21-й каждые 4 недели

20 мг/сут

В дни: 1, 8, 15, 22-й каждые 4 недели

0,18 мг/кг или 7,5 мг/м2 В дни: 1-4-й каждые 4-6 недель

30 мг/м2 в 1-4-й дни

50 мг/сут В дни: 1-21-й каждые 4 недели

10 мг/сут

В дни: 1, 8, 15, 22-й каждые 4 недели

0,13 мг/кг или 5 мг/м2 В дни: 1-4-й каждые 4-6 недель

15 мг/м2 в 1-4-й дни

50 мг через день В дни: 1-21-й каждые 4 недели

Несмотря на высокую эффективность программ лечения, включающих бортезомиб, терапия мелфала-ном и преднизолоном (МР) может быть использована у пожилых больных с неудовлетворительным физическим состоянием, сопутствующей патологией, при непереносимости бортезомиба. Также может быть назначена терапия циклофосфамидом и преднизолоном (рекомендации с уровнем доказательности 2A).

Дексаметазон в высоких дозах может быть применен в качестве кратковременной терапии отдельных пациентов с гиперкальциемией, почечной недостаточностью, цитопенией, компрессией спинного мозга, требующей проведения локальной лучевой терапии (рекомендации с уровнем доказательности 2B).

2.Кандидаты на высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичных ГСК

Больные в возрасте до 60-65 лет, которым впервые установлен диагноз ММ, исходно могут рассматриваться в качестве кандидатов на высокодозную консолидацию, включающую одну или две трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток (рекомендации с уровнем доказательности 1). Отдельным пациентам 65-70 лет с меньшим биологическим возрастом и отсутствием сопутствующих заболеваний также в дальнейшем возможно выполнение высокодозной консолидации (рекомендации с уровнем доказательности 2B). Возрастные ограничения обусловлены тем, что у пожилых больных возрастает риск трансплантантассоциированной летальности. Особенно это важно для возрастной категории 6970 лет, при которой указанный риск может достигать 8%. Высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК можно проводить больным ММ независимо от функции почек при возможности выполнения гемодиализа в трансплантационном центре. При тяжелом поражении почек (СКФ < 30 мл/мин) возможно снижение

дозы мелфалана до 140 мг/м2 (рекомендации с уровнем доказательности 2B), однако, окончательное решение принимается трансплантационным центром после обследования пациента.

Индукционный этап

Во всех вышеперечисленных случаях при выборе индукционной терапии следует избегать схем, содержащих мелфалан. В настоящее время наиболее распространенными схемами индукционной терапии являются VD, PAD (рекомендации с уровнем доказательности 1) и VCD (рекомендации с уровнем доказательности 2A). С учетом планируемой ауто-логичной трансплантации, представляется целесообразным начинать индукционную терапию со схем, включающих 3 препарата - PAD, VCD, поскольку клиническими исследованиями было показано, что эти трехкомпонентные схемы обладают более высокой эффективностью, чем VD. Согласно рекомендациям NCCN, в качестве схем индукционной терапии также можно рассматривать высокие дозы дексаме-тазона (рекомендации с уровнем доказательности 2B) или же сочетание липосомального доксорубици-на, винкристина и дексаметазона (рекомендации с уровнем доказательности 2B).

Количество курсов индукционной терапии определяется противоопухолевым ответом на лечение, а также центром, где в дальнейшем будет проводиться высокодозный этап лечения. Было показано, что продолжительная выживаемость без признаков болезни наблюдается у пациентов, достигших хорошего противоопухолевого ответа уже после индукционного этапа терапии.

При проведении индукционной терапии целесообразно максимально рано (после 2-4 курсов) связываться с трансплантационным центром для определения дальнейшей тактики ведения пациента.

РAD (4 курса)

Эффект оценивают после 2 и 4-го курсов.

Если после 4 курсов достигнута полная ремиссия (ПР) или очень хорошая частичная ремиссия (ОХЧР), больного направляют в трансплантационный центр для решения вопроса о высокодозной консолидации.

Если после 4-го курса не достигнута ОХЧР, возможна замена доксорубицина на циклофосфамидом и проведение еще 2 курсов по схеме VCD.

Если после 4-го курса PAD и после 2 дополнительных курсов VCD не достигнута ЧР, обсуждают возможность проведения терапии по схеме Rd (или VRD) в количестве 4-6 курсов с последующим обсуждением целесообразности аутологичной трансплантации. Необходимо учитывать, что большее количество курсов по схеме, содержащей ленали-домид, может оказать отрицательное действие на эффективность мобилизации стволовых кроветворных клеток крови.

VCD (4-6 курсов)

Эффект оценивают после 2, 4 и 6-го курсов.

Если после 4-6 курсов достигнута ПР или ОХЧР, больного направляют в трансплантационный центр для решения вопроса о высокодозной консолидации.

Если после 4-го курса VCD не достигнута ЧР, возможно выполнение еще 3-4 курсов по схеме PAD. При недостаточной эффективности терапии по схеме PAD (эффект не превышает ЧР) целесообразен переход на схему Rd (или VRD).

VD (6 курсов)

Эффект оценивают после 2, 4 и 6-го курсов.

Если после 6-го курса достигнута ПР или ОХЧР, больного направляют в трансплантационный центр для решения вопроса о высокодозной консолидации.

Если после 4-го курса эффект не превышает ЧР, схему терапии меняют на VCD или PAD.

Пациенты, достигшие ПР или ОХЧР после индукционной терапии, должны рассматриваться в качестве обязательных кандидатов на выполнение аутологичной трансплантации. Именно в этих случаях возможно достижение максимального эффекта от консолидации мелфаланом в высоких дозах и значительного увеличения выживаемости больных без признаков прогрессирования заболевания.

При недостаточной эффективности индукционной терапии (снижение М-компонента в сыворотке и моче менее чем на 50%, уменьшение размера имевшихся исходно плазмоцитов менее чем на 50%) целесообразен перевод больного на терапию 2-й линии. При достижении ПР или ОХЧР на фоне терапии 2-й линии возможно повторное обсуждение вопроса о высокодозной терапии.

При резистентном течении заболевания дальнейшая тактика определяется лечащим врачом, высоко-дозные методы лечения могут быть применены на усмотрение трансплантационного центра. С целью преодоления резистентности опухоли в тактику терапии могут быть включены такие схемы терапии как VRD, DCEP, DHAP или VD-PACE, чтобы получить возможность выполнения молодым больным аутологичной или аллогенной трансплантации.

Трансплантационный этап включает в себя:

• мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток крови

Периферическая кровь является наиболее предпочтительным источником ГСК. Однако при невозможности проведения мобилизации, в качестве источника гемопоэтических клеток возможно использование костного мозга (рекомендации с уровнем доказательности 3). Целью мобилизации является заготовка достаточного количества CD34+-клеток для выполнения двух ауто-ТГСК. Мобилизацию ГСК целесообразно выполнять максимально рано после завершения индукционной терапии (интервал от завершения последнего индукционного курса до введения циклофосфамида - не более 4 нед).

Наиболее часто используемым режимом мобилизации является сочетание химиотерапевтических препаратов (циклофосфана в дозе 2-4 г/м2, вепези-да, цитозара, курсов DPACE, CAD, VD-PACE, DHAP и др) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В некоторых случаях возможно применение Г-КСФ в монорежиме на фоне стабильного состояния кроветворения. При проведении повторной мобилизации или при недостаточной эффективности текущей можно использовать Г-КСФ в сочетании с плериксафором.

• предтрансплантационное кондиционирование с последующей трансфузией аутологичных ге-мопоэтических стволовых клеток

Интервал от мобилизации до начала предтран-сплантационного кондиционирования, по возможности, не должен превышать 4-6 нед. Наиболее предпочтительный режим кондиционирования включает в себя высокие дозы мелфалана (200 мг/м2). Больным с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), но не находящимся на программном гемодиализе, а также больным старшего возраста (65-70 лет) целесообразно снижать дозу мелфалана при предтрансплантационном кондиционировании до 140 мг/м2 .

Дозу мелфалана для пациентов, находящихся на программном гемодиализе, определяет трансплантационный центр и обычно она составляет 140200 мг/м2, гемодиализ проводят в -4-й, -2-й (перед введением мелфалана) и в 0-й день (перед трансфузией лейкоконцентрата).

В последние годы неоднократно обсуждался вопрос о сроках проведения ауто-ТГСК - непосредственно после завершения индукционного этапа лечения (up-front) или же после индукции выполнять консолидацию и поддерживающую терапию, а к трансплантации возвращаться при развитии рецидива. Результаты крупных исследовательских групп PETHEMA и IFM показали очевидное преимущество выполнения высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации непосредственно после завершения индукции по сравнению с выполнением ауто-ТГСК в качестве "терапии спасения" (рекомендации с уровнем доказательности 1).

Решение о проведении одной или двух аутотран-сплантаций принимается трансплантационным центром в соответствии с желанием пациента.

В 2014 г. экспертами NCCN было исключено понятие "повторная аутотрансплантация", в настоящее время фигурирует понятие "тандемная трансплантация". Тандемная трансплантация - исходно запланированная вторая трансплантация, выполненная в течение 6 месяцев от момента проведения первой ауто-ТГСК. Согласно NCCN Multiple Myeloma Panel (2014 г.), реализация тандемной трансплантации с или без последующей поддерживающей терапии может рассматриваться у всех больных, являющихся кандидатами на аутотран-сплантацию. При этом для больных, у которых после первой трансплантации не была достигнута ОХЧР, повторная аутотрансплантация является терапией выбора.

В то же время в большинстве трансплантационных центров обычно воздерживаются от проведения второй трансплантации в ближайшие сроки после первой. Это объясняется надеждой клиницистов на то, что применение новых препаратов в индукционной терапии, а также при лечении рецидива, позволит достичь таких же результатов, как и при выполнении двойной аутотрансплантации.

В случае принятия решения о выполнении тан-демной трансплантации, вторая аутотрансплантация осуществляется в течение 3-6 мес после первой (отсчет ведется от даты переливания СD34+-клеток). Оптимальные сроки для второй трансплантации -через 3 месяца после первой.

Причины увеличения интервала до 6 мес (но не более) могут быть следующими:

• длительно сохраняющаяся после первой аутотран-сплантации нейтропения или тромбоцитопения;

• острая фаза гепатита (токсического, вирусного);

• инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые), возникшие через 2-3 мес после первой аутотрансплантации;

• астенический синдром, сохраняющийся после первой аутотрансплантации;

• обострение хронических заболеваний.

Причинами отказа от второй трансплантации, кроме указанных выше, могут быть:

• ранний рецидив (прогрессирование) ММ в течение первого года после ТГСК;

• нежелание больного;

• недостаточное для трансплантации количество

CD34+-клеток.

Обсуждается возможность выполнения второй аутотрансплантации в качестве терапии спасения в случае рецидива или прогрессии заболевания после первой трансплантации. Однако целесообразность такого подхода нуждается в подтверждении адекватными клиническими исследованиями. Повторная ауто-ТГСК в качестве "терапии спасения" может рассматриваться как в рамках клинических исследований, так и вне их в зависимости от временного интервала от момента трансплантации до подтверждения прогрессии (рекомендации с уровнем доказательности 2А). По результатам ретроспективных исследований, выполнение второй трансплантации в рецидиве целесообразно при 2-3-летней длительности ремиссии после первой ауто-ТГСК (рекомендации с уровнем доказательности 2B). При развитии прогрессии ММ в ближайшее время после первой ауто-ТГСК, выполнение повторной аутотрансплан-тации нецелесообразно.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК)

Несмотря на весьма обнадеживающие результаты аутологичных трансплантаций при ММ, безопасность и расширение возрастных границ больных до 65 лет, возможность выполнить ее почти 80% больным, высокая частота рецидивов заболевания остается основной проблемой этого метода терапии. Первые публикации о применении аллогенной трансплантации у больных ММ датируются серединой 1990-х годов. В большинстве исследований была показана высокая эффективность данного подхода по частоте достижения полных ремиссий (3560%). Однако настораживающим моментом явилась высокая летальность, связанная с самой процедурой трансплантации (30-50%), так и тяжелых осложнений, главным из которых является реакция "трансплантат против хозяина", из-за которой общая 4-летняя выживаемость больных не превышала 30%. Для снижения летальности, связанной с токсичностью режима кондиционирования, широкое применение нашли режимы кондиционирования пониженной интенсивности. В последние годы выполняется тан-демная ауто-ТГСК с последующей алло-ТГСК с режимом кондиционирования пониженной интенсивности. В литературе представлены противоречивые данные об эффективности ауто-алло-ТГСК по сравнению с тандемной ауто-ТГСК. Так, в исследовании GIMEMA показано существенное увеличение ВБП и ОВ у больных, получивших ауто-ТГСК-алло-ТГСК

по сравнению с больными, которым выполнена тан-демная ауто-ТГСК. Однако в исследовании HOVON не найдено преимуществ ауто-ТГСК с последующей алло-ТГСК перед тандемной ауто-ТГСК.

Тем не менее, согласно рекомендациям NCCN, алло-ТГСК с использованием миелоаблативного режима кондиционирования возможна в рамках клинических исследований у различных категорий пациентов: ответивших на индукционную терапию, первично-резистентных больных, у пациентов после ауто-ТСКК в качестве "терапии спасения" (рекомендации с уровнем доказательности 3). Алло-ТГСК от совместимого родственного или неродственного донора с режимом кондиционирования пониженной интенсивности рекомендовано выполнять после ауто-ТГСК, на ранних стадиях заболевания, у больных, отвечающих на терапию (рекомендации с уровнем доказательности 2B).

Этап консолидирующего лечения

Целью консолидирующей терапии является повышение качества противоопухолевого ответа, достигнутого на предыдущих этапах лечения. Консолидирующая терапия включает в себя ограниченное число курсов препаратами в полных дозах (например, VCD, VD). В ряде случаев обсуждаются схемы лечения, содержащие лекарственные препараты, не применявшиеся на этапе индукции (например, Rd, VRD, препараты платины).

В настоящее время не существует однозначного мнения по поводу целесообразности проведения консолидирующей терапии. Вероятно, результаты проводимых в настоящее время клинических исследований, помогут определить влияние консолидирующей терапии на продолжительность общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессии.

Вопрос о необходимости проведения консолидации, а также ее длительности решается в трансплантационном центре. Одним из вариантов консолидирующего лечения может рассматриваться вторая аутологичная трансплантация .

Этап поддерживающей терапии

Поддерживающая терапия направлена на подавление пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и выполняется с целью предупреждения рецидива заболевания. В настоящее время рядом крупных многоцентровых исследований показано значение поддерживающей терапии, назначаемой как после аутологичной трансплантации, так и после стандартной индукционной терапии. При этом в качестве терапевтических препаратов рассматриваются леналидомид (в дозе 10-15 мг/сут до прогрессии) (рекомендации с уровнем доказательности 1) и бортезомиб (в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 недели в течение 2 лет или до прогрессии) (рекомендации с уровнем доказательности 2А). Исследовательские

центры представляют убедительные данные по увеличению показателей выживаемости без признаков прогрессии (ВБП) и времени до прогрессии (ВДП), и в некоторых исследованиях об увеличении общей выживаемости (ОВ).

Роль поддерживающей терапии леналидомидом после ауто-ТГСК оценена в 2 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. В обоих исследованиях медиана длительности поддерживающей терапии леналидомидом составила около 2 лет. При оценке эффективности поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо было показано улучшение показателей ПР и ОХЧР, удвоение ВБП, снижение риска прогресси-рования заболевания на 50%. Кроме того, в исследовании CALGB 100104 отмечено существенное улучшение показателей ОВ. Безусловно, период времени, прожитой пациентами без признаков заболевания или без прогрессии, может ассоциироваться с лучшими показателями качества жизни. Поддерживающая терапия леналидомидом сопровождается удовлетворительной переносимостью с умеренной гематологической токсичностью, без увеличения случаев нейротоксических, тромботических и инфекционных осложнений. Однако вероятность возникновения вторых опухолей на фоне длительного приема леналидомида заставляет врачей и пациентов взвешивать достоинства поддерживающей терапии леналидомидом по отношению к низкому, но все же имеющему значение риску вторых опухолей.

Результаты исследования HOVON-65/GMMG-HD4 продемонстрировали эффективность борте-зомиба в качестве поддерживающей терапии. Показатели ВБП и, что особенно важно, ОВ были достоверно выше в группе больных, получивших индукционную терапию по схеме PAD и подержи-вающую терапию бортезомибом по сравнению с пациентами, которым в индукции проводили курсы VAD, а поддерживающая терапия осуществлялась талидомидом. Авторами отмечена удовлетворительная переносимость поддерживающей терапии бор-тезомибом, однако, применение препарата 1 раз в 2 недели в течение 2 лет потребовало редукции дозы препарата у трети больных.

В течение длительного времени единственным препаратом, зарегистрированным для поддерживающей терапии после АТСК, являлся интерферон, благодаря его иммуномодулирующим свойствам. Интерферон a-2b назначали подкожно 3 раза в неделю по 3 000 000 МЕ в течение длительного времени (до рецидива или прогрессирования, но не менее 5 лет). Этот вид поддерживающей терапии в настоящее время может рассматриваться у больных, которым ау-тотрансплантация выполнялась на фоне полной им-мунохимической ремиссии, и которым невозможно проведение поддерживающей терапии с использованием других препаратов.

После аутотрансплантации контрольное обследование выполняют через 60 дней после переливания аутологичных ГСК. Оценивают показатели общего анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов), биохимического анализа крови (мочевина, креатинин, кальций), выполняют иммунохимическое исследование крови и мочи с количественным определением М-протеина и белка Бенс-Джонса, показателей поликлональных иммуноглобулинов, проводят иммунофиксацию. Рентгенологические исследования (рентгенография, МРТ, КТ), исследование аспирата и/или биоптата костного мозга, исследование свободных легких цепей выполняют по показаниям. В дальнейшем контрольные обследования осуществляются с частотой 1 раз в 3 месяца. Поддерживающую терапию целесообразно начинать после полноценного восстановления гемопоэза, когда в гемограмме число лейкоцитов стойко превышает 2,5 х 109/л, а число тромбоцитов -100 х 109/л.

В центрах, где есть возможность проводить им-мунофенотипическое исследование костного мозга, целесообразно проводить мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ), особенно у пациентов, достигших иммунохимической ремиссии. По мере накопления данных и увеличения числа пациентов с ПР после терапии, возможно, именно результаты иммунофенотипического исследования повлияют на выбор дальнейшей тактики терапии.

При лечении пациентов, которым не выполняли аутотрансплантацию, а программа терапии включала только индукционный этап, поддерживающая терапия также приобретает все большее значение. Крупное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы ММ-015 достоверно подтвердило преимущество проведения длительной поддерживающей терапии леналидо-мидом в схеме MPR-R. Так, медиана ВБП от начала индукции составила 41 мес в группе MPR-R, 14 мес в группе MPR + плацебо и 13 мес в группе МР + плацебо (р < 0,001). В данном исследовании показано снижение скорости прогрессирования при проведении поддерживающей терапии леналидоми-дом на 66%, по сравнению с плацебо, независимо от возраста больных. Однако, к настоящему времени при медиане наблюдения 40 мес еще не получено статистически значимых различий ОВ. По результатам данного исследования, уровень доказательности эффективности леналидомида в качестве поддерживающей терапии I.

Результаты испанской исследовательской группы GEM2005MAS65, показавшие эффективность поддерживающей терапии бортезомибом в сочетании с преднизолоном или талидомидом после бортезо-мибсодержащей индукционной терапии у пожилых больных, позволили рассматривать данные схемы

поддерживающей терапии в качестве оптимальных с уровнем доказательности IIB .

IV. Лечение рецидивов ММ

Выбор программы лечения рецидивов зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста больного, характеристики рецидива, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При иммунохимическом рецидиве/прогрессии, когда отсутствуют клинические симптомы, характерные для ММ, оправдана тактика "наблюдай и жди". Немедленного начала терапии требуют ситуации, когда имеется клинический рецидив/прогрессия. Длительность предшествовавшей ремиссии -самый главный фактор, определяющий следующую линию терапии. При поздних рецидивах (спустя 6-12 мес после предшествующего лечения) возможно возобновление первичной терапии или включение пациента в исследовательские протоколы с использованием новых препаратов. При ранних рецидивах и рефрактерной ММ необходима смена программы лечения с использованием препаратов с другим механизмом действия. Трансплантацию при рецидиве целесообразно проводить только в том случае, если первая трансплантация сопровождалась продолжительной (более 2 лет) ремиссией (рекомендации с уровнем доказательности 2В).

Также при выборе средств лечения рецидива следует учитывать ранее применявшиеся препараты. Ранний рецидив после применения бортезомиба в первой линии терапии может быть показанием для перехода на схемы, включающие иммуномодуляторы или бендаму-стин. С другой стороны, при наличии хорошего эффекта и длительной ремиссии после начального применения бортезомиба можно рассмотреть возможность повторного применения этого же препарата.

Наличие токсичности влияет на выбор средства лечения рецидива и может потребовать смены схемы первой линии терапии. Например, при наличии периферической нейропатии на фоне первой линии терапии может потребоваться переход на препараты, не оказывающие нейротоксичного действия, например, на леналидомид или бендамустин. Наличие высокого риска развития тромбоэмболических осложнений может указывать на необходимость перехода с иммуномодуляторов на бортезомиб и применения низкомолекулярного гепарина для профилактики дальнейших осложнений.

На выбор средств лечения рецидива также влияют особенности заболевания. Например, при агрессивном рецидиве и наличии цитогенетических факторов неблагоприятного прогноза может быть показано применение схем, включающих одновременно бортезомиб и леналидомид. При наличии нарушений функций почек могут быть рекомендованы схемы, содержащие бортезомиб.

В последние годы для лечения рецидивов ММ с успехом используют бортезомиб как в монорежиме, так и в сочетании с дексаметазоном и химиопрепа-ратами.

Результаты рандомизированного исследования III фазы APEX, в которое было включено 669 больных с рецидивами ММ, выявили более высокую эффективность бортезомиба (43%) по сравнению с высокими дозами дексаметазона (18%). Медиана ВДП составила 6,2 мес при лечении бортезомибом, и 3,5 мес при назначении дексаметазона. Медиана общей выживаемость оказалась продолжительнее на 6 мес при лечении бортезомибом и составила 29,8 мес, при использовании дексаметазона - 23,7 мес.

Лечение рецидивов ММ бортезомибом рассматривают в качестве стандартной терапии (рекомендации с уровнем доказательности 1). Добавление дексаметазона к терапии бортезомибом (VD) улучшает результаты на 12-18%. Программу VD также используют при рецидивах ММ (рекомендации с уровнем доказательности 2A).

В рандомизированном исследовании III фазы было показано, что у больных с рецидивами ММ бортезомиб, вводимый подкожно не уступает по эффективности бортезомибу, вводимому внутривенно. Не отмечено разницы, как по общей эффективности, так и по показателям ВДП и общей выживаемости в течение года при различных методах введении препарата. Однако при подкожном введении бортезоми-ба значительно реже, чем при введении препарата внутривенно развивались нежелательные явления, в том числе периферическая полинейропатия. Подкожное введение бортезомиба следует рассматривать как предпочтительный метод для пациентов с ранее существующей периферической нейропатией или высоким риском ее развития (рекомендации с уровнем доказательности 2B).

В крупном рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение эффективности бор-тезомиба в монорежиме и сочетания бортезомиба с пегилированным липосомальным доксорубицином. Результаты исследования показали, что сочетание двух препаратов значительно увеличивает медианы ВДП и продолжительности ответа на лечение по сравнению с одним бортезомибом. Медиана ВДП составила 9,3 мес при сочетании двух препаратов и 6,5 мес при лечении бортезомибом, медиана продолжительности ответа на лечение - 10,2 мес и 7 мес соответственно. Лечение по данной программе также может быть рекомендовано для лечения рецидивов и рефрактерной ММ (рекомендации с уровнем доказательности 1).

Комбинация бортезомиба с циклофосфамидом и дексаметазоном (VCD, CVD) эффективна у 7582% пациентов с рецидивами MM, обладает умеренно выраженной токсичностью и может быть использована для проведения химиотерапии этих

больных (рекомендации с уровнем доказательности 2A). Для лечения рецидивов ММ также применяют другие программы с включением бор-тезомиба (VMP, PAD).

Практическое значение имеет вопрос о целесообразности и эффективности повторного использования бортезомиба. По данным проспективного исследования, возобновление лечения бортезомибом эффективно у 40% больных Результаты одного из ретроспективных исследований показали, что у пациентов, ранее эффективно леченных бортезомибом, в 63 % случаев возобновление лечения бортезомибом позволило получить противоопухолевый ответ (55% больных получали дексаметазон). При этом медиана ВДП достигла 9,3 мес, ОВ 1,7 года. Эффективность повторного лечения бортезомибом зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом. У пациентов с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом более 6 мес общая эффективность составила 76,9%, у больных с интервалом без лечения 6 или менее месяцев - 38,1% (рекомендации с уровнем доказательности 2A).

Высокоэффективной программой лечения рецидивов и рефрактерной ММ является комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном (рекомендации с уровнем доказательности 1). В двух крупных рандомизированных исследованиях III фазы, в которые было включено 692 больных с рецидивами ММ, показано, что сочетание ленали-домида с дексаметазоном существенно превышает по эффективности лечение дексаметазоном. Так, при анализе объединенных данных исследований ММ-009 и ММ-010 медиана общей выживаемости на 7,4 мес была больше в группе пациентов, получавших терапию леналидомидом с дексаметазоном по сравнению с теми, кто лечился высокими дозами дексаметазона (38 и 30,6 мес соответственно; p = 0,045). Общая эффективность терапии ленали-домидом и дексаметазоном составила 61 и 60,6%, а дексаметазоном 19,9 и 24% соответственно. Полные и почти полные ремиссии при лечении леналидоми-дом и дексаметазоном получены у 24% больных. Помимо высокой частоты ответа, еще одним важным показателем является время до прогрессированияю медиана времени до прогрессирования у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с дексамета-зоном, составляет 13,4 мес по сравнению с 4,6 мес при терапии дексаметазоном.

Существуют данные, указывающие на то, что использование леналидомида с дексаметазоном при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения. Частота полных и очень хороших частичных ремиссий существенно выше при использовании ленали-домида и дексаметазона в качестве терапии второй линии, чем при назначении этой программы в каче-

Таблица 4

Рекомендации по коррекции дозы леналидомида в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина (КК), Доза леналидомида

мл/мин

> 50 25 мг 1 раз в день

30 <КК< 50 10 мг 1 раз в день

КК < 30 15 мг через день

КК < 30 (требуется гемодиализ) 5 мг через день (в дни диализа)

стве терапии третьей и последующих линий терапии (39,8% по сравнению с 27,7%). Медиана общей выживаемости также существенно продолжительнее, когда леналидомид с дексаметазоном применяли при первом рецидиве, по сравнению с ситуациями, когда данную комбинацию использовали после второй и более линий химиотерапии (42 мес по сравнению с 35,8 мес). В клиническом исследовании VISTA было показано, что после использования в качестве терапии первой линии схемы бортезомиб-мелфалан-преднизолон при развитии рецидива частота ответа на терапию леналидомидсодержащими схемами достигает 73% по сравнению с 41% ответа на бортезо-мибсодержащую терапию.

Перед началом терапии леналидомидом необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (табл. 4).

При лечении леналидомидом больных ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль за показателями крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения, чем при нормальной функции почек.

Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом и дексаметазоном необходима антикоагулянтная профилактика. Пациентам со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (81-100 мг). При более высоком риске тромбозов, особенно у обездвиженных больных и имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина.

Результаты доклинических исследований показали, что леналидомид повышает чувствительность миеломных клеток в бортезомибу и дексаметазону. В исследованях I-II фазы показана эффективность сочетания леналидомида с бортезомибом и дексаме-тазоном (схема RVD) у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, ранее получивших различные программы лечения, включая леналидомид, бортезомиб, талидомид и ВХТ. При длительности наблюдения 26 мес, медианы ВБП и ОВ составили 9,5 мес и 26 мес соответственно. Лечение по схеме RVD рекомендуется для лечения рецидивов и рефрактерной ММ (рекомендации с уровнем доказательности 2A).

Неплохо зарекомендовали себя новые трех компонентные схемы для лечения рецидивирующей/ре -

зистентной ММ, включающие различные сочетания леналидомида с циклофосфаном, адриабластином, бендамустином, преднизолоном и дексаметазоном. В настоящее время продолжаются исследования II фазы, изучающие эффективность и переносимость данных схем.

Для лечения больных ММ с полинейропатией следует отдавать предпочтение программе ЯВ, в то время как у больных с тромбозами в анамнезе, а также почечной недостаточностью больше подходят программы на основе бортезомиба.

В последние годы для лечения рецидивов ММ стали использовать бендамустин. В одном из исследований была показана эффективность бендамусти-на у 55% больных с развитием рецидива после ВХТ с трансплантацией аутологичных ГСК, при этом медиана ВБП составила 6,5 мес. В других исследованиях при сочетании бендамустина с глюкокортикоидами противоопухолевый эффект получен у 30-36% больных. При сочетании бендамустина с бортезомибом и дексаметазоном общая эффективность лечения (достижение как минимум частичной ремиссии) при рецидивах и рефрактерной ММ составила от 57 до 75,8%. Эта программа лечения (схема ВУВ) может быть рекомендована для лечения рецидивов и рефрактерной ММ (рекомендации с уровнем доказательности 2А).

Традиционная полихимиотерапия (УМУР/УВАР, М2) также может быть эффективна при развитии рецидивов. У больных с полинейропатией при использовании этих программ следует исключить вин-кристин. При рецидивах, протекающих с экстрамедуллярным компонентом, применяют циклофосфан в промежуточной дозе в сочетании с высокими дозами дексаметазона (СВ). Вероятно, наиболее эффективным новым препаратом для лечения больных с экстрамедуллярным поражением является бортезо-миб В качестве терапии "спасения" может быть использована программа ВСЕР или ВРАСЕ. У больных ММ с цитопенией, по-прежнему, применяют декса-метазон в высоких дозах. У пожилых больных, пациентов с плохим физическим состоянием назначают циклофосфамид по 50 мг внутрь ежедневно или через день в сочетании с преднизолоном по 30 мг через день или дексаметазоном по 20 мг внутрь 1 раз в неделю. Эта программа может быть использована и с паллиативной целью (рекомендации с уровнем доказательности 2А).

Лечение больных ММ при развитии повторных рецидивов проводят по аналогичным принципам.

V. Профилактика и лечение осложнений

В случае высокого риска синдрома распада опухоли, обусловленного большой массой опухоли, проводят гидратацию во время 1-2-го курсов терапии, назначение аллопуринола в первые 5-7 дней каждого курса в дозе 300-600 мг/сут. При наличии

признаков синдрома распада опухоли необходим контроль показателей сердечного ритма и водно-электролитного баланса.

Профилактику тромботических осложнений

следует начинать одновременно с началом индукционной терапии. Аспирин (в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой) назначают внутрь 1 раз в сутки в стандартной профилактической дозе (100-325 мг) на протяжении всей индукционной фазы лечения. При высоком риске тромбоза (наличие центрального венозного катетера, тромбозы в анамнезе, большая опухолевая масса, использование адриабластина, эритропоэтина, высоких доз дексаметазона, иммобилизация, ожирение, сахарный диабет, тромбофилия, коагулопатии и венозные тромбозы в анамнезе) возможно назначение низкомолекулярного гепарина или непрямых антикоагулянтов (варфарина). В случае непереносимости аспирина возможно применение других антиагре-гантных средств (клопидогрела).

При включении в тактику терапии иммуномоду-ляторов (леналидомид) больные с высоким риском тромботических осложнений (больше 1 фактора риска) должны получать гепарин в течение первых 4-6 месяцев лечения, если в дальнейшем количество факторов риска уменьшится, можно переключиться на аспирин.

При развитии тромбозов у пациентов, получавших профилактические дозы аспирина, назначают низкомолекулярные гепарины, а у больных, получавших профилактическую дозу низкомолекулярных гепаринов, дозу увеличивают до лечебной.

Профилактика вирусных инфекций. Применение ацикловира в дозе 400 мг 2 раза в день или ва-лацикловира в дозе 500 мг в день (или аналогичного противовирусного средства) рекомендуется на протяжении всего лечения по схемам, содержащим бор-тезомиб, поскольку применение бортезомиба сопровождается увеличением частоты реактивации вируса опоясывающего герпеса. По результатам исследования VISTA, использование ацикловира позволило уменьшить количество больных с Herpes zoster с 14 до 3%. При использовании других программ назначение противовирусных препаратов в профилактических целях не требуется, если в анамнезе нет опоясывающего лишая.

Антибактериальную терапию инфекционных осложнений проводят по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, с подбором антибактериальных препаратов. При ММ опасно применение антибактериальных средств, обладающих нефроток-сическим действием.

При рецидивирующих тяжелых инфекциях целесообразно применение иммуноглобулинов в дозе 0,2-0,4 г/кг внутривенно (в/в) 1-2 раза с интервалом 3-4 недели.

Для купирования оссалгий и предупреждения переломов костей используют бисфосфонаты (рекомендации с уровнем доказательности 1). Главное фармакологическое действие бисфосфонатов - инги-бирование резорбции костной ткани, механизм которого заключается в предохранении растворения кристаллов оксиапатита и непосредственном снижении активности и числа остеокластов. При гиперкальци-емии бисфосфонаты снижают уровень сывороточного кальция. У больных с нормальным содержанием кальция в крови действие, ингибирующее резорбцию кости, проявляется в виде сокращения выделения с мочой кальция и гидроксипролина. Бисфосфонаты следует вводить в 1-й день каждого курса.

По данным исследования группы MRC, опубликованного Lancet Oncology, золедроновая кислота эффективнее памидроната, и поэтому должна быть первым рекомендуемым препаратом у всех больных бессимптомной ММ, независимо от наличия поражения костей.

• Клодронат динатрия может применяться в виде однократной инфузии по 900-1500 мг/сут, а также в виде 5 ежедневных инфузий по 300 мг/сут или 3 последовательных инфузий в дозе 600, 600 и 300 мг/сут. Клодронат динатрия разводят в солевых растворах или 5% растворе глюкозы и после предварительного введения 500 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы вводят в/в медленно (в течение не менее чем 2-3 ч). При использовании препарата для приема внутрь суточную дозу (1600 мг) рекомендуется принимать утром натощак, запивая стаканом воды, после чего следует воздержаться от приема пищи в течение 2 ч.

• Памидронат динатрия и памидроновую кислоту обычно назначают однократно в дозе 90 мг ежемесячно. Препарат разводят в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят не менее чем за 2-3 ч.

• Золедроновую кислоту назначают в разовой дозе 4 мг, вводят в/в в течение 15 мин. В связи с риском развития такого осложнения, как остеонекроз челюсти, продолжительность применения золедроновой кислоты рекомендуется ограничивать 2 годами.

Согласно рекомендациям Американского общества по клинической онкологии (ASCO) от 2002 г., при поражении почек, когда уровень креатинина составляет менее 265 мкмоль/л, изменений дозы, длительности инфузии и интервала введения памидро-ната и золедроновой кислоты не требуется.

При сохраняющихся оссалгиях дополнительно могут быть назначены нестероидные противовоспалительные препараты и ингибитор остеокластов кальцитонин, ингибирующий резорбцию костной ткани благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами на остеокластах. Это приводит к значительному подавлению их активности, влияет на ско-

рость образования новых остеобластов и уменьшает объем ткани, подвергающейся ремоделированию.

При гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке более 2,6 ммоль/л) терапевтические мероприятия включают гипергидратацию (введение не менее 3-4 л жидкости в сутки). Для усиления диуреза, с целью ингибирования канальцевой реабсорбции натрия и кальция и увеличения экскреции кальция, применяют солевые и щелочные растворы в сочетании с мочегонными препаратами. Показано немедленное начало системной химиотерапии и назначение бисфосфона-тов. Лечение гидрокортизоном также должно назначаться под контролем уровня кальция.

Важно помнить, что дополнительной рекомендацией является сохранение активного образа жизни больных, так как длительная иммобилизация обычно усиливает гиперкальциемию.

При синдроме повышенной вязкости крови,

особенно в случае парапротеинемической комы, целесообразно проведение плазмафереза. Показаниями к плазмаферезу служат:

- парапротеинемическая кома;

- клинические признаки синдрома повышенной вязкости крови (кровоточивость, повышение АД, нарушение зрения, неврологические расстройства);

- повышение уровня общего белка выше 120 г/л. Плазмаферез проводят ежедневно или через день.

В качестве замещающих растворов используют растворы кристаллоидов, при гипоальбуминемии - растворы альбумина.

Миеломная нефропатия является показанием к немедленному началу химиотерапии, поскольку улучшение функции почек возможно только при редукции опухоли. При необходимости, химиотерапию проводят одновременно с гемодиализом или перитонеальным диализом. В лечении ММ с почечной недостаточностью следует использовать режимы терапии, которые позволяют достигнуть быстрого и максимального гематологического и почечного ответов.

Дополнительные методы обследования при ММ с почечной недостаточностью:

- определение кислотно-щелочного состояния (наличие и степени выраженности метаболического ацидоза);

- исследование характера протеинурии (для ми-еломной нефропатии характерен канальцевый тип протеинурии; при клубочковом и смешанном характере протеинурии целесообразно дополнительное обследование для исключения AL-амилоидоза);

Общие рекомендации по лечению ММ с почечной недостаточностью:

- коррекция дегидратации; необходимо исключить применение диуретиков; при отсутствии олиго- и анурии целесообразно введение раствора хлорида натрия не менее 3 л в сутки (рекомендации с уровнем доказательности 3);

- исключение использования нефротоксичных препаратов (в том числе нестероидных противовоспалительных средств, аминогликозидов, внутривенного введения рентгеноконтрастных препаратов); при оссалгическом синдроме возможно применение неопиоидных аналгетиков центрального действия (флупиртин), опиоидных ненаркотических аналгетиков;

- коррекция электролитных нарушений и кислотно-щелочного состояния.

Индукционная терапия больных ММ с почечной недостаточностью моложе 70 лет

Терапию 1-й линии целесообразно начинать с использованием программ VCD, PAD, VD. Гематологический ответ оценивают на основании иммуно-химического исследования крови и мочи после каждого курса химиотерапии. Показатели секреции СЛЦ должны снижаться после каждого индукционного курса химиотерапии. При отсутствии динамики содержания СЛЦ целесообразно изменение программы химиотерапии. При невозможности немедленно начать индукционную терапию сразу после подтверждения диагноза ММ следует провести терапию высокими дозами дексаметазона (рекомендации с уровнем доказательности 3). Если после 2-4 курсов по схемам VCD, PAD, VD достигнута лишь частичная ремиссия и сохраняется почечная недостаточность, целесообразно перейти на 2-ю линию терапии с целью улучшения гематологического и почечного ответа.

Индукционная терапия больных ММ и почечной недостаточностью старше 70 лет

При тяжелой почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин) при удовлетворительном общем состоянии больного возможно проведение 1-2 индукционных курсов по программе VCD с введением бортезомиба и циклофосфана в полных дозах 2 раза в неделю и дексаметазона в дозе 20-40 мг в неделю. После достижения почечного ответа дозы препаратов редуцируются в соответствии с возрастом. Критерии почечного ответа представлены в табл. 5. У ослабленных больных индукционную терапию проводят также по схеме VCD, но с коррекцией доз в соответствии с возрастом.

При почечной недостаточности и СКФ > 30 мл/мин начинают терапию по программе VCD с введением препаратов 1 раз в неделю в дозах, соответствующих возрастным показателям. Возможно проведение терапии по схеме VMP.

Индукционная терапия при диализзависимой почечной недостаточности

Таблица 5 Критерии оценки почечного ответа у больных ММ

Почечный ответ СКФ, мл/мин

до лечения после лечения

Полный Менее 50 60 и более

Частичный Менее 15 30-59

Минимальный Менее 15 15-29

15-29 30-59

Индукционную терапию целесообразно начинать по схемам VCD или PAD. Все препараты вводят в полных дозах после сеанса гемодиализа или в междиализные дни. Контроль иммунохимического анализа крови и мочи следует выполнять в период индукции ремиссии после каждого курса химиотерапии. Если после двух курсов химиотерапии количество белка Бенс-Джонса в моче превышает 200 мг/сут или определяется белок Бенс-Джонса в сыворотке методом электрофореза или иммунофик-сации и при этом отсутствует почечный ответ, следует перейти на 2-ю линию терапии. у больных с анурией или олигурией содержание белка Бенс-Джонса в моче оценивают на основании его концентрации и пересчитывают на 1 л. Для проведение гемодиализа целесообразно использование фильтров, проницаемых для легких цепей (рекомендации с уровнем доказательности 3).

Анемия развивается у большинства больных ММ. В результате успешной терапии по мере уменьшения опухолевой массы и улучшения функции почек анемия, как правило, купируется. При глубокой анемии (особенно у пожилых больных) необходимы трансфузии эритроцитарной массы. Для уточнения генеза анемии целесообразно исследование в крови содержания эндогенного эритропоэтина и ферро-кинетики. Применение рекомбинантного эритропо-этина и возмещение дефицита железа способствует стойкому поддержанию уровня гемоглобина. Сле-

дует помнить, что использование рекомбинантного эритропоэтина увеличивает риск тромботических осложнений. Данный факт должен учитываться при назначении пациентам леналидомида, дексаме-тазона, адриабластина. Применение эритропоэтина прекращается при достижении уровня гемоглобина 120 г/л.

Периферическая полинейропатия часто встречается при лечении бортезомибом. Оценка неврологического состояния больных, как перед началом терапии, так и в процессе лечения позволяет своевременно выявить неврологические осложнения и провести соответствующую редукцию дозы борте-зомиба для уменьшения проявлений нейротоксично-сти или изменить способ введения препарата с внутривенного на подкожный (табл. 6).

Для лечения периферической нейропатии назначают витамины группы В (чаще мильгамму по 100 мг внутрь 3 раза день в течение 6-12 нед, при острых болях 2 мл внутримышечно ежедневно), а-липоевую кислоту (берлитион или тиоктацид 300 мг 2 раза в день, при тяжелой нейропатии 600 мг внутривенно в течение 5-10 дней с последующим приемом той же дозы перорально в течение 3-12 нед). С целью уменьшения нейропатической боли целесообразно использование прегабалина 150 мг в день с постепенным увеличением дозы препарата до 300 мг в день через 3-7 дней, а при необходимости до максимальной дозы 600 мг в сутки. Лечение проводят в течение 8-12 нед. Нестероидные противовоспалительные препараты малоэффективны. При недостаточном обезболивающем эффекте назначают ами-триптилин или опиоидные аналгетики.

При развитии других проявлений токсичности коррекция дозы бортезомиба и других препаратов в процессе проводимой терапии проводится в соответствии с общепринятыми рекомендациями по ведению онкогематологических больных.

Таблица 6

Рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при развитии нейропатической боли и/или периферической сенсорной

или моторной нейропатии

Признаки и симптомы нейропатии

Модификация дозы и режима

I степень (парестезии, слабость и/или снижение рефлексов без боли или потери функции)

I степень с болью или II степень (без боли, но с ограничением жизненной активности)

II степень с болью, III степень (с нарушением функции и жизненной активности) или IV степень (сенсорная нейропатия с потерей трудоспособности или моторная нейропатия опасная для жизни или приводящая к параличу)

Снижение дозы бортезомиба на 1 уровень (1,3-1,0-0,7 мг/м2) или для больных, получающих бортезомиб дважды в неделю, изменение режима на введение препарата 1 раз в неделю в той же дозе. У больных с исходной нейропатией назначение бортезомиба в дозе 1,3 мг/м2 1 раз в неделю

Для больных, получающих бортезомиб дважды в неделю, снижение дозы бортезо-миба на 1 уровень или из менение режима на введение препарата 1 раз в неделю в той же дозе

Для больных, получающих бортезомиб 1 раз в неделю, снижение дозы на 1 уровень или временное прекращение приема препарата; после снижения токсичности (степень <1), возобновление лечения бортезомибом 1 раз в неделю в дозе, сниженной на 1 уровень

Прекращение лечения бортезомибом

VI. Локальная лучевая терапия

При ММ локальная лучевая терапия используется с паллиативной целью при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, мало- и большеберцовые, плечевые кости), даже при отсутствии болевого синдрома; при наличии патологических переломов (при переломах длинных трубчатых костей требуется предварительная иммобилизации); при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков; с обезболивающей целью при наличии выраженного болевого синдрома. Локальная лучевая терапия также может быть назначена отдельным первично-резистентным больным.

По данным различных авторов нет единого мнения о суммарных очаговых дозах лучевой терапии. Обычно применяют низкие дозы лучевой терапии -1030 Гр. В последние годы все чаще используют режим с подведением одной крупной фракции в дозе 8 Гр, так как увеличение суммарной дозы (до 30-50 Гр) не приводит к улучшению результатов лечения, может быть причиной длительной миелосупрессии, что не позволит продолжить химиотерапевтическую терапию (рекомендации с уровнем доказательности 3).

VII. Определение эффективности лечения

(рекомендации с уровнем доказательности 2А)

Оценка эффективности лечения ММ проводится согласно международным критериям, предложенным в 2006 г., по изменению уровня моноклональ-ного белка в сыворотке крови и моче. Любой полученный ответ необходимо подтвердить дважды результатами повторных исследований.

Оценка эффекта по уровню моноклонального белка в сыворотке крови и моче применима для пациентов с "измеряемой" болезнью.

Заболевание считают "измеряемым" при концентрации М-протеина в сыворотке >10 г/л или в суточной моче > 200 мг. При отсутствии монокло-нального белка в сыворотке крови и моче, по данным электрофореза и иммунофиксации (несекретируе-мой миеломе), но при его выявлении методом Free light, "измеряемым" считают уровень "вовлеченных" СЛЦ > 100 мг/л. Соотношение кА СЛЦ также должно быть аномальным.

Нормальное соотношение к/X СЛЦ составляет 0,26-1,65. "Вовлеченными" в патологический процесс являются моноклональные СЛЦ. При секреции к-СЛЦ соотношение к/Х-СЛЦ > 1,65, а X-СЛЦ определяют как "невовлеченные". Если моноклональные СЛЦ имеют изотип X, то соотношение к/Х-СЛЦ < 0,26. У таких пациентов X-СЛЦ считают "вовлеченными", а СЛЦ-к - "невовлеченными". У больных с почечной недостаточностью нормальным соотношением к/Х-СЛЦ считается 0,37-3,1.

Для оценки противоопухолевого эффекта при ММ в 2006 г. Международной группой по изучению ММ разработаны Единые критерии ответа на терапию

Полная ремиссия (ПР) устанавливается при отсутствии парапротеина в сыворотке и моче по данным иммунофиксации. Количество плазматических клеток в миелограмме должно быть менее 5%. Костные и внекостные плазмоцитомы при полной ремиссии отсутствуют.

При миеломе, "измеряемой" только по уровню СЛЦ, для оценки эффекта используется метод определения уровня СЛЦ Free light. Для установления ПР необходимо нормальное соотношение СЛЦ к/X (0,26-1,65).

Строгая полная ремиссия (сПР) определяется у пациентов с ПР при нормальном соотношении СЛЦ и отсутствии клональных плазматических клеток в костном мозге по данным иммуногистохимического или иммунофенотипического методов.

Очень хорошую частичную ремиссию (ОХЧР) определяют, когда М-протеин в сыворотке крови и моче определяется только при иммунофиксации, но не при электрофорезе или отмечается снижение уровня М-протеина в сыворотке на 90% и более, а М-протеина в моче до уровня менее 100 мг/сут. Для болезни, "измеряемой" только по уровню СЛЦ, требуется снижение разницы уровня вовлеченных и не-вовлеченных СЛЦ на 90% и более.

При частичной ремиссии (ЧР) в сыворотке уровень М-градиента должен уменьшиться на 50% и более, а в моче на 90% и более, при этом абсолютное количество М-протеина в моче должно быть менее 200 мг/сут. Размеры костных и внекостных плазмо-цитом должны уменьшиться на 50% и более. При миеломе, "измеряемой" только по уровню СЛЦ, ЧР устанавливается при снижении разницы уровня вовлеченных и невовлеченных СЛЦ на 50%.

О прогрессировании болезни свидетельствует ряд признаков: повышение уровня М-градиента на 25% и более от наименьшего достигнутого уровня: в сыворотке увеличение на >5 г/л, в моче увеличение >200 мг/сутки. Для пациентов с "неизмеряемы-ми" уровнями М-белка в крови или моче: изменение разницы между уровнями "вовлеченных" и "нево-влеченных" СЛЦ (абсолютное повышение должно составлять > 100 мг/л). Также о прогрессировании свидетельствует увеличение числа плазматических клеток в костном мозге (абсолютное число не менее 10%), появление новых очагов в костях или увеличение размеров ранее определяемых, появление костных и внекостных плазмоцитом или увеличение их размеров, гиперкальциемия (скоррегирован-ный уровень кальция сыворотки >11,5 мг/дл или 2,65 ммоль/л), которую можно связать с плазмокле-точной пролиферацией.

Рецидив после полной ремиссии устанавливается по следующим признакам: повторному появлению М-протеина в сыворотке крови или моче, выявляемому при электрофорезе или иммунофиксации; определению в костном мозге более 5% плазматических клеток; появлению любого другого признака прогрессирования (новых плазмоцитом, новых осте-олитических очагов или гиперкальциемии и др.).

Клинический рецидив характеризуется одним или более из признаков, подтверждающих распространение болезни и/или наличием признаков CRAB: развитием новых или увеличение размера существующих плазмоцитом, остеодеструкций (повышение величины суммы произведений перпендикулярных диаметров измеряемых очагов на 50% и не менее 1 см), гиперкальциемией (более 2,65 ммоль/л), снижением уровня гемоглобина на 3 20 г/л, повышением уровня креатинина в сыворотке на 2 мг/дл и более, или свыше 177 мкмоль/л.

Рецидивирующая миелома - рецидив после проведения, по крайней мере, одной предшествующей схемы лечения и несоответствие критериям для рецидивирующей/рефрактерной миеломы

Рецидивирующая/рефрактерная миелома - рецидив заболевания во время терапии, или прогрессиро-вание заболевания в пределах 60 дней после самой последней терапии.

Малый ответ у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной миеломой характеризуется снижением М-белка в крови на 25-49% и суточной экскреции М-белка с мочой на 50-89%, (однако этот показатель все еще выше 200 мг/сут), уменьшением исходного размера костных и внекостных плазмоцитом на 2549%, отсутствием увеличения размера или количества литических костных очагов (развитие компрессионного перелома не исключает наличие ответа).

Определения конечных точек времени при оценке показателей выживаемости.

Для описания исходов при миеломе используется несколько оценок выживаемости, таких как общая выживаемость (ОВ), время до прогрессиро-

вания заболевания (ВДП), бессобытийная (БСВ) и безрецидивная (БРВ) выживаемость, длительность ответа (ДО).

Время до прогрессии заболевания (ВДП) - период времени от начала лечения до прогрессирования заболевания.

Выживаемость без прогрессии (ВБП) - период времени от начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (независимо от причины смерти).

Бессобытийная выживаемость (БСВ: определение для БСВ зависит от того, что принимается за "событие", за исключением смертельного исхода и прогрессирования заболевания.

Безрецидивная выживаемость (БРВ) - период времени от начала полной ремиссии (ПР) до рецидива.

Общая выживаемость (ОВ) - период времени от установления диагноза до смерти.

Длительность ответа (ДО) рассчитывается только для пациентов, достигших частичной ремиссии (ЧР). Период времени от первого достижения ЧР до прогрессии заболевания.

Время без лечения, время до следующей терапии - период времени от завершения одной линии терапии до начала следующей.

VIII. Динамическое наблюдение

В процессе проводимой химиотерапии электрофорез белков сыворотки крови и мочи следует выполнять каждые 2 мес, при отсутствии М-протеина необходима иммунофиксация белков сыворотки крови и мочи. У больных олиго- или несекрети-рующей миеломой следует проводить исследование свободных легких цепей. После окончания лечения иммунохимические исследования крови и мочи выполняют каждые 3 мес. Исследование костного мозга рекомендуется только для подтверждения полной ремиссии и оценки эффективности лечения при несекретирующей миеломе. Рентгенография костей выполняется по клиническим показаниям.

СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ I. Схемы лечения первичных больных, не являющихся кандидатами на трансплантацию

УМР:

1-4 курсы:

- Мелфалан 9 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32-й дни.

Лечение возобновляется на 43-й день. 5-9 курсы:

- Мелфалан 9 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 8, 22, 29-й дни.

Лечение возобновляется на 43-й день.

Альтернативный вариант:

- Мелфалан 9 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 8, 15, 22-й дни.

Лечение возобновляется на 36-й день.

Проводят 9 курсов. Модифицированный вариант:

- Мелфалан 9 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32-й дни.

Проводят 1 курс, затем начиная с 43-го дня 8 курсов в следующем режиме:

- Мелфалан 9 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 8, 22, 29-й дни.

Лечение возобновляется на 36-й день. УБ:

1-4 курсы:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Дексаметазон 20 мг внутрь, в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день. 5-8 курсы:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Дексаметазон 20 мг внутрь, в 1, 2, 4, 5-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день.

VCP (для пожилых больных старше 75 лет):

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к, в 1, 8, 15, 22-й дни;

- Преднизолон 50 мг внутрь в 1-4-й дни;

- Циклофосфамид 50 мг внутрь 1-21-й дни.

Лечение возобновляется на 29-й день. Проводят 8-9 курсов.

VP (для пожилых ослабленных больных):

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к, в 1, 8, 15, 22-й дни;

- Преднизолон 50 мг внутрь через день.

Лечение возобновляется на 29-й день. Проводят 8-9 курсов.

ВР:

- Бендамустин 90 мг/м2 в/в в 1, 2-й дни;

- Преднизолон 1 мг/кг внутрь в 1-7-й дни. Лечение возобновляется на 29-й день.

МР (7-дневная схема):

- Мелфалан 8-10 мг внутрь, в 1-7-й дни;

- Преднизолон 60 мг внутрь, в 1-7-й дни.

Лечение возобновляется на 43-й день. Проводят до достижения фазы плато.

МР (4-дневная схема):

- Мелфалан 9 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Преднизолон 100 мг внутрь, в 1-4-й дни.

Лечение возобновляется на 43-й день. Проводят до достижения фазы плато.

СР:

- Циклофосфамид 200 мг в/м ежедневно или 400 мг в/м через день под контролем показателй крови. Прервать при нейтрофилах < 1 х 109/л, тромбоцитах < 75 х 109/л. Средняя суммарная доза составляет 6-8 г;

- Преднизолон 40-60 мг/м2 внутрь, в 1-7-й дни.

Лечение возобновляется на 21-28-й день после восстановления показателей крови.

Монотерапия дексаметазоном:

- Дексаметазон 40 мг внутрь, в 1-4, 9-12, 1720-й дни.

Лечение возобновляется на 29-35-й день.

II. Схемы индукционной терапии первичных больных -VD:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, 1 цикл - в 1-4-й и 8-11-й дни, далее - в 1-4-й дни

или 20 мг внутрь, в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день. PAD:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Адриабластин 9 мг/м2 в виде постоянной ин-фузии или ежедневно болюсно, в 1-4-й дни

- Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, 1 цикл - в 1-4-й и 8-11-й дни, далее - в 1-4-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день. VCD:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Циклофосфамид 400 мг в/в капельно, в 1, 8-й дни

или 200 мг в/в капельно, в 1, 4, 8, 11-й дни или 50 мг внутрь, в 1-14-й дни;

кандидатов на аутологичную трансплантацию

- Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, 1 цикл - в 1-4-й и в 8-11-й дни, далее - в 1-4-й дни

или 20 мг внутрь, в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день. УБС:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, в 1, 8, 15-й дни;

- Циклофосфамид 500 мг/м2 в/в капельно, в 1, 8-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день.

VDC-модифицированный:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Дексаметазон 40 мг в/в кап. или внутрь, в 1, 8, 15-й дни;

- Циклофосфамид 500 мг/м2 в/в капельно, в 1, 8, 15-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день.

Vel-CD:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Циклофосфамид 150 мг/м2 в/в капельно, в 1, 2, 3, 4-й дни;

III. Схемы лечения

Монотерапия бортезомибом:

1-8 курсы:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни. Лечение возобновляется на 22-й день.

9-11 курсы:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 8, 15, 22-й дни. Лечение возобновляется на 36-й день.

Vel + PLD:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Липосомальный доксорубицин 30 мг/м2 в/в, в 4-й день.

Лечение возобновляется на 22-й день. Проводят 8 курсов.

VCD с непрерывным приемом циклофосфамида:

1-8 курсы:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Циклофосфамид 50 мг внутрь, в 1-21-й дни;

- Дексаметазон 20 мг внутрь, в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день. 9-11 курсы:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 8, 15, 22-й дни;

- Циклофосфамид 50 мг внутрь, в 1-35-й дни;

- Дексаметазон 20 мг внутрь, в 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23-й дни.

Лечение возобновляется на 36-й день. CVD:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Циклофосфамид 500 мг внутрь, в 1, 8, 15-й дни;

- Дексаметазон 20 мг внутрь, в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день. Проводят 9 курсов.

RD:

- Леналидомид 25 мг внутрь, в 1-21-й дни;

- Дексаметазон 40 мг внутрь, 1-4 циклы - в 1-4, 9-12, 17-20-й дни, далее - только в 1-4-й дни.

Лечение возобновляется на 29-й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

RD модифицированный:

- Леналидомид 25 мг внутрь, в 1-21-й дни;

- Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, в 1, 4, 8, 11-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день. рецидивов

- Дексаметазон 40 мг внутрь, 1-4 циклы - в 1-4, 15-18-й дни, далее - только в 1, 8, 15, 22-й дни.

Лечение возобновляется на 29-й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

VRD:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в, в 1, 8, 15-й дни (или в

I, 4, 8, 11-й дни);

- Леналидомид 25 мг внутрь, в 1-14-й дни;

- Дексаметазон 20 мг внутрь, в 1, 2, 8, 9, 15, 16-й дни (или в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни).

Лечение возобновляется на 22-й день.

RVD:

1-4 курсы:

- Леналидомид 15 мг внутрь, в 1-14-й дни;

- Бортезомиб 1,0 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Дексаметазон 40/20 мг внутрь, в 1, 2, 4, 5, 8, 9,

II, 12-й дни.

Лечение возобновляется на 22-й день. 5-8 курсы:

- Леналидомид 15 мг внутрь, в 1-14-й дни;

- Бортезомиб 1,0 мг/м2 в/в, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Дексаметазон 20/10 мг внутрь, в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни

Лечение возобновляется на 22-й день.

BP:

- Бендамустин 60-100 мг/м2 в/в в 1, 2-й дни;

- Преднизолон 1 мг/кг внутрь в 1-4-й дни. Лечение возобновляется на 29-й день.

BBD:

- Бендамустин 70 мг/м2 в/в в 1, 4-й дни (или в 1, 8-й дни);

- Бортезомиб 1,3мг/м2 в/в в 1, 4, 8, 11-й дни (или в 1, 8, 15, 22-й дни);

- Дексаметазон 20 мг внутрь в 1, 4, 8, 11-й дни (или в 1, 8, 15, 22-й дни).

Лечение возобновляется на 29-й день.

RAD:

- Леналидомид 25 мг, внутрь, в 1-21-й дни;

- Адриабластин 9 мг/м2 в виде постоянной инфу-зии или ежедневно болюсно, в 1-4-й дни;

- Дексаметазон 40 мг, внутривенно или внутрь, в 1-4, 17-20-й дни.

Лечение возобновляется на 29-й день.

CRD:

- Циклофосфамид 600 мг, внутрь, в 1, 8-й дни;

- Леналидомид 25 мг, внутрь, в 1-21-й дни;

- Дексаметазон 20 мг, внутривенно или внутрь, в 1-4, 8-11-й дни.

Лечение возобновляется на 29-й день. CPR:

- Циклофосфамид 300 мг/м2, внутрь, в 1, 8, 15-й дни;

- Леналидомид 25 мг, внутрь, в 1-21-й дни;

- Преднизолон 100 мг, внутрь, через день.

Лечение возобновляется на 29-й день. BLD:

- Леналидомид 10 мг, внутрь, в 1-21-й дни;

- Бендамустин 75 мг/м2, в/в, в 1, 2-й дни;

- Дексаметазон 40 мг, внутривенно или внутрь, в 1, 8, 15, 22-й дни.

Лечение возобновляется на 29-й день. VMCP:

- Винкристин 1 мг/м2 в/в, в 1-й день;

- Мелфалан 6 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Циклофосфамид 125 мг/м2 в/в, в 1-4-й дни;

- Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни.

Лечение возобновляется на 22-29-й день. VBAP:

- Винкристин 1 мг/м2 в/в, в 1-й день;

- Кармустин 30 мг/м2 в/в, в 1-й день (может быть заменен на ломустин 80 мг/сут внутрь);

- Доксорубицин 30 мг/м2 в/в, в 1-й день;

- Преднизолон 60 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни.

Лечение возобновляется на 22-29-й день. VBMCP (M2):

- Винкристин 1,2 мг/м2 в/в, в 1-й день;

- Кармустин 30 мг/м2 в/в, в 1-й день (может быть заменен на ломустин 80 мг/сут внутрь);

- Мелфалан 8 мг/м2 внутрь, в 1-4-й дни;

- Циклофосфамид 400 мг/м2 в/в, в 1-й день;

- Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, в 1-7-й дни.

Лечение возобновляется на 36-43-й день. CD:

- Циклофосфамид 600 мг/м2 в/в, в 1-4-й дни;

- Дексаметазон 40 мг внутрь, в 1-4-й дни.

Лечение возобновляется на 29-й день.

DCEP:

- Дексаметазон 40 мг в/в, 1-4-й дни;

- Циклофосфамид 400 мг/м2 в/в 24-часовая инфу-зия, в 1-4-й дни;

- Этопозид 40 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, в 1-4-й дни;

- Цисплатин 15 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, в 1-4-й дни (доза снижается при почечной недостаточности);

- Г-КСФ с 5-го дня до восстановления уровня нейтрофилов.

Лечение возобновляется на 29-й день или откладывается на 5-10 дней по клиническим показаниям.

VD-PACE:

- Бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в струйно, в 1, 4, 8, 11-й дни;

- Дексаметазон 40 мг в/в или внутрь, в 4-7-й дни;

- Цисплатин 10 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, в 4-7-й дни;

- Доксорубицин 10 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, в 4-7-й дни;

- Циклофосфамид 400 мг/м2 в/в 24-часовая инфу-зия, в 4-7-й дни;

- Этопозид 40 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, в 4-7-й дни;

- Г-КСФ при снижении числа лейкоцитов менее 1 х 109/л до восстановления уровня ней-трофилов.

Лечение возобновляется при полном восстановлении показателей крови на 29-36-й дни.

ПРИЛОЖЕНИЕ Уровни доказательности и консенсуса

В Национальных клинических рекомендациях по диагностике и лечению множественной миеломы в скобках приведены уровни доказательности рекомендаций в соответствии со шкалой, разработанной Национальной всеобщей онкологической сетью (National Comprehensive Cancer Network, NCCN)

Категория 1: Рекомендации основаны на высшей степени доказательности, бесспорны и единогласно приняты всеми членами группы NCCN.

Категория 2А: Рекомендации основаны на менее высокой степени доказательности, единогласно приняты всеми членами группы NCCN.

Категория 2В: Рекомендации основаны на более низкой степени доказательности, вызвали споры, однако, приняты большинством членов группы NCCN.

Категория 3: Рекомендации основаны на любом из уровней доказательности, вызвали реальные расхождения среди членов группы NCCN.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]

• Alexanian R., Dimopoulos M.A., Delasale K., Barlo-gie B. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood. 1992; 80(4): 887-90.

• Avet-Loiseau H., Leleu X., Roussel M., Moreau P., Guerin-Charbonnel C., Caillot D., et al. Bortezomib plus dexamethasone induction improves outcome in patients with t(4;14) myeloma but not outcome of patients with del(17p). J. Clin. Oncol. 2010; 28(30): 4630-4. doi: 10.1200/ JCO.2010.28.3945.

• Barlogie B., Attal M., Crowley J., van Rhee F., Szy-monifka J., Moreau P., et al. Long-term follow-up of autotransplantation trails for multiple myeloma: update of protocols conducted by the intergroup francophone du myelome, southwest oncology group, and university of Arkansas for medical sciences. J. Clin. Oncol. 2010; 28(7): 1209-14. doi: 10.1200/ JC0.2009.25.6081.

• Bringhen S., Larocca A., Rossi D., Cavalli M., Genuardi M., Ria R., et al. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients. Blood. 2010; 116(23): 4745-53. doi: 10.1182/blood-2010-07-294983.

• Dadacaridou M., Papanicolaou X., Maltesas D., Megal-akaki C., Patos P., Panteli K., et al. Dexamethasone, cyclophos-phamide, etoposide and cisplatin (DCEP) for relapsed or refractory multiple myeloma patients. J. BUON. 2007; 12(1): 41-4.

• Damaj G., Malard F., Hulin C. Efficacy of Bendamus-tine in relapsed/refractory myeloma patients: Results from the French compassionate use program. Haematologica. 2011; 96 (Suppl.1): abstr. 140.

• Davies F.E., Wu P., Jenner M., Srikanth M., Saso R., Morgan G.J. The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone (CVD) induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone (V) and velcade plus dexametha-sone (VD). Haematologica. 2007; 92(8): 1149-50.

• Dimopolous M., Chen C., Spencer A., Niesvizky R., Attal M., Stadtmauer E.A., et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lena-lidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, Leukemia. 2009; 23(11): 2147-52. doi: 10.1038/leu.2009.147.

• Dimopoulos M., Kyle R., Fermand J.-P., Rajkumar S.V., San Miguel J., Chanan-Khan A., et al.; International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011; 117(18): 4701-5. doi: 10.1182/blood-2010-10-299529.

• Dimopoulos M.A., Palumbo A., Attal M., Beksaf M., Davies F.E., Delforge M., et al.; European Myeloma Network. Optimization the use of lenalidomide in relapse or refractory multiple myeloma: consensus statement. Leukemia. 2011; 25(5): 749-60. doi: 10.1038/leu.2011.3.

• Dimopoulos M., Spencer A., Attal M., Prince H.M., Harousseau J.L., Dmoszynska A., et al.; Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2007; 357(21): 2123-32.

• Durie B.G., Harousseau J.L., Miguel J.S., Bladé J., Barlogie B., Anderson K., et al.; International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006; 20(9): 1467-73.

• Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma: Correlation of measure myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975; 36(9): 842-54.

• Einsele H., Liebisch P., et al. Velcade, intravenous cy-clophosphamide and dexamethasone (VCD) induction for previously untreated multiple myeloma (German DSMM XIa Trial). Blood. 2009; 114: abstr. 131.

• Greipp P.R., San Miguel J.F., Durie B.G., Crowley J.J., Barlogie B., Blade J., et al. International staging system for multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2005; 23(15): 3412-20.

• Harousseau J.L., Dreyling M.; ESMO Guidelines Working Group. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2010; 21(Suppl. 5): v155-7. doi: 10.1093/annonc/mdq178.

• Hoskin P.J., Yarnold J.R., Roos D.R., Bentzen S.; Second Workshop on Palliative Radiotherapy and Symptom Control. Radiotherapy for bone metastases. (Second Consensus Workshop in Palliative Radiotherapy and Symptom Control. London, 2000). Clin. Oncol. (R Coll Radiol). 2001; 13(2): 88-90.

• Hrusovsky I., Emmerich B., von Rohr A., Voegeli J., Tav-erna C., Olie R.A., et al. Bortezomib retreatment in relapsed multiple myeloma - results from a retrospective multicentre survey in Germany and Switzerland. Oncology. 2010; 79(3-4): 247-54.

• International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of International Myeloma Working Group. Br. J. Haematol. 2003; 121(5): 749-57.

• Jagannath S., Durie B.G., Wolf J.L., Camacho E.S., Irwin D., Lutzky J., et al. Extended follow-up of a phase 2 trial of bortezomib alone and in combination with dexamethasone for frontline treatment of multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2009; 146(6): 619-26. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07803.x.

• Jagannath S., Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J.R., Singhal S., Irwin D., et al.; SUMMIT/CREST Investigators. Bortezomib in combination with dexamethasone for the tretment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma with less than optimal response to bortezomib alone. Haematologica. 2006; 91(7): 929-34.

• Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J. Clin. 2010; 60(5): 277-300. doi: 10.3322/caac.20073.

• Knop S., Gerecke C., Liebisch P., Topp M.S., Platzbecker U., Sezer O., et al. Lenalidomide, adriamycin, and dexameth-asone (RAD) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: a report from the German Myeloma Study Group DSMM (Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom). Blood. 2009; 113(18): 4137-43. doi: 10.1182/blood-2008-10-184135.

• Knop S., Straka C., Haen M., Schwedes R., Hebart H., Einsele H. The efficacy and toxicity of bendamustine in recurrent multiple myeloma after high-dose chemotherapy. Haematologi-ca. 2005; 90(9): 1287-8.

• Kropff M., Bisping G., Schuck E., Liebisch P., Lang N., Hentrich M., et al.; Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom. Bortezomib in combination with intermediate-dose dexameth-asone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2007; 138(3): 330-7.

• Kyle R.A., Rajkumar S.V. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia. 2009; 23(1): 3-9. doi: 10.1038/leu.2008.291.

• Kyle R.A., Rajkumar SV: Multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2004; 351(18): 1860-73.

• Larocca A., Oliva S., Offinady M., et al. Subcutaneous velcade plus prednisone (VP) or plus cyclophosphamide (VCP) or plus melphalan (VMP) in frail, elderly, newly diagnosed multiple myeloma patients: a phase II community-based study. Hae-matologica. 2013; 98(Suppl. 1): 477 (Abstr. S1154).

• Rosinol L., Cibeira M.T., Uniburu C., Yantorno S., Sal-amero O., Blade J., Montserrat E. Bortezomib: an effective agent in extramedullary disease in multiple myeloma. Eur. J. Haematol. 2006; 76(5): 405-8.

• Lenhard R.E., Oken M.M., Barnes J.M., Humphrey R.L., Glick J.H., Silverstein M.N. High-dose cyclophosphamide. An effective treatment for avanced refractory multiple myeloma. Cancer. 1984; 53(7): 1456-60.

• Lentzsch S., O'Sullivan A., Kennedy R., et al. Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone (BLD) in patients with refractory or relapsed multiple myeloma is safe and highly effective: results of phase I/II open-label, dose

escalation study [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011; 118(21): 304

• Ludwig H., Avet-Loiseau H., Bladé J., Boccadoro M., Cav-enagh J., Cavo M., et al. European perspective on multiple myeloma treatment strategies: update following recent congresses. Oncologist. 2012; 17(5): 592-606. doi: 10.1634/theoncologist.2011-0391.

• Ludwig H., Durie B.G., McCarthy P., Palumbo A., San Miguel J., Barlogie B., et al.; International Myeloma Working Group. IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma. Blood. 2012; 119(13); 3003-15. doi: 10.1182/ blood-2011-11-374249.

• Ludwig H., Kasparu H., Griel R., et al. Treatment with Bendamustine-Bortezomib-Dexamethasone (BBD) in relapsed/ refractory multiple myeloma shows significant activity and is well tolerated. Blood. 2012; 120: Abstr. 943.

• Mateos M.V., Richardson P.G., Schlag R., Khuageva N.K., Dimopoulos M.A., Shpilberg O., et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J. Clin. Oncol. 2010; 28(13): 2259-66. doi: 10.1200/JC0.2009.26.0638.

• Mateos M.V., Oriol A., Martínez-López J., Gutiérrez N., Teruel A.I., de Paz R., et al. Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial. Lancet Oncol. 2010; 11(10): 934-41. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70187-X.

• Mateos M.V., San Miguel J.F. How should we treat newly diagnosed multiple myeloma patients? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2013; 2013: 488-95. doi: 10.1182/ asheducation-2013.1.488.

• Mateos M.V., Oriol A., Martinez-Lopez J., Gutiérrez N., Teruel A.I., de Paz R., et al. Bortezomib, melphalan and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomized trial. Lancet Oncol. 2010; 11(10): 934-41. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70187-X.

• McCarthy P.L., Owzar K., Hofmeister C.C., Hurd D.D., Hassoun H., Richardson P.G., et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2012; 366(19): 1770-81. doi: 10.1056/NEJMoa1114083.

• McCarthy P.L., Owzar K., Anderson K.C., et al. Phase III intergroup study of Lenalidomide versus placebo maintenance therapy followihg single autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) for multiple myeloma: CALGB 100104 BMT-CTN 100104. Haematologica. 2011; 96(Suppl. 1): S23.

• Moreau P., Pylypenko H., Grosicki S., Karamanesht I., Leleu X., Grishunina M., et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomized, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2011; 12(5): 431-40. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70081-X.

• Moreau P., San Miguel J., Ludwig H., Schouten H., Mohty M., Dimopoulos M., Dreyling M.; ESMO Guidelines Working Group. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2013; 24(Suppl. 6): vi133-7. doi: 10.1093/annonc/mdt297.

• Morgan G.J., Child J.A., Gregory W.M., Szubert A.J., Cocks K., Bell S.E., et al.; National Cancer Research Institute Hae-matological Oncology Clinical Studies Group. Effects of zoledron-ic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcome from a randomized controlled trial. Lancet Oncol 2011; 12(8): 743-52. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70157-7.

• Munshi N.C., Anderson K.C., Bergsagel P.L., Shaugh-nessy J., Palumbo A., Durie B., et al.; International Myeloma Workshop Consensus Panel 2. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International

Myeloma Workshop Consensus Panel 2. Blood. 2011; 117(18): 4696-700. doi: 10.1182/blood-2010-10-300970.

• Malpas J.S., Bergsagel D.E., Kyle R.A., Anderson C.A., eds. Myeloma: Biology and management. Oxford, New York, Tokyo: Oxford University Press; 1998.

• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines™) Multiple Myeloma Version 2.2014 http:// www.NCCN.org

• Niesvizky R., Flinn I.W., Rifkin R.M., et al. Phase 3b UPFRONT study: safety and efficacy of weekly bortezomib maintenance therapy after bortezomib-based induction regimens in elderly, newly diagnosed multiple Myeloma patients [abstract]. Blood. 2010; 116: 619.

• Orlowski R.Z., Nagler A., Sonneveld P., , Blade J., Ha-jek R., Spencer A., et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezo-mib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J. Clin. Oncol. 2007; 25(25): 3892-901.

• Palumbo A., Bringhen S., Rossi D., Cavalli M., Larocca A., Ria R., et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: a randomized controlled trial. J. Clin. Oncol. 2010; 28(34): 5101-9. doi: 10.1200/JTO.2010.29.8216.

• Palumbo A., Bringhen S., Zweegman S. et al. Secondary Malignancies in Elderly Myeloma Patients. Haematologica. 2011; 96(Suppl. 1): 24.

• Palumbo A., Hajek R., Delforge M., Kropff M., Petruc-ci M.T., Catalano J., et al.; MM-015 Investigators. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2012; 366(19): 1759-69. doi: 10.1056/NEJ-Moa1112704.

• Palumbo A., Magarotto V. Novel treatment paradigm for elderly patients with multiple myeloma. Am. J. Blood Res. 2011; 1(2): 190-204.

• Petrucci M.T., Giraldo P., Corradini P., et al. A prospective, international phase 2 study of bortezomib retreatment in patients with relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2013; 160(5): 649-59. doi: 10.1111/bjh.12198.

• Pönisch W., Mitrou P.S., Merkle K., Herold M., Assmann M., Wilhelm G., et al.; East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone - a randomized phase III study of East German Study Group of Hematology and Oncology (OSH). J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2006; 132(4): 205-12.

• Rajkumar S.V., Harousseau J.L., Durie B., Anderson K.C., Dimopoulos M., Kyle R., et al.; International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. 2011; 117(18): 4691-5. doi: 10.1182/blood-2010-10-299487.

• Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S., Fonseca R., Vesole D.H., Williams M.E., et al.; Eastern Cooperative Oncology Group. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010; 11(1): 29-37. doi: 10.1016/ S1470-2045(09)70284-0.

• Reece D.E., Masih-Khan E., Khan A., et al. Phase III trial of oral cyclophosphamide, prednisone and lenalidomide (Revlimid®) (CPR) for the treatment of patients with relapsed and refractory multiple myeloma [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010; 116(21): 3055.

• Richardson P.G., Weller E., Lonial S., Jakubowiak A.J., Jagannath S., Raje N.S., et al. Lenalidomide, bortezomib and dexamethasone combination therapy in patients with newly di-

agnosed multiple myeloma. Blood. 2010; 116(5): 679-86. doi: 10.1182/blood-2010-02-268862.

• Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (26): 2609-17.

• Richardson P.G., Delforge M., Beksac M., Wen P., Jongen J.L., Sezer O., et al. Management of treatment-emergent peripheral neuropathy in multiple myeloma. Leukemia. 2012; 26(4): 595-608. doi: 10.1038/leu.2011.346.

• Richardson P.G., Jagannath S., Jakubowiak A.J., et al. Phase II trial of lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with relapsed and relapsed/refractory multiple myeloma: updated efficacy and safety data after >2 years of follow-up. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010; 1169210: 3049.

• Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T., et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood. 2007; 110(11): 3557-60.

• Rodon Ph., Hulin C., Pegourie Br., et al. Bendamustine, bortezomib and dexamethasone (BVD) in elderly patients with multiple myeloma in first relapse: final analysis of the intergroupe francophone du myelome (IFM) 2009-01 trial. Blood (ASH 2013 Annual Meeting Abstract). 2013; 122(21): 1971.

• San Miguel J.F., Schlag R., Khuageva N.K., Dimopoulos M.A., Shpilberg O., Kropff M., et al.; VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2008; 359(9): 906-17. doi: 10.1056/NEJMoa0801479.

• San-Miguel J.F., Dimopoulos M.A., Stadtmauer E.A., Rajkumar S.V., Siegel D., Bravo M.L., et al. Effects of lenalid-omide and dexamethasone treatment duration on survival in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide and dexamethasone. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11(1): 38-43. doi: 10.3816/CLML.2010.n.120.

• San-Miguel J., Harousseau J.L., Joshua D., Anderson K.C. Individualizing treatment of patients with myeloma in the era of novel agents. J. CLin. Oncol. 2008; 26(16): 2761-6. doi: 10.1200/JC0.2007.15.2546.

• Schey S.A., Morgan G.J., Ramasamy K., Hazel B., Ladon D., Corderoy S., et al. The addition of cyclophosphamide to lenalidomide and dexamethasone in multiply relapsed/refractory myeloma patients; a phase I/II study. Br. J. Haematol. 2010; 150(3): 326-33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08250.x.

• Sonneveld P., Jongen J.L. Dealing with neuropathy in plasma-cell dyscrasias. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2010; 2010: 423-30. doi: 10.1182/asheduca-tion-2010.1.423.

• Sonneveld P., Schmidt-Wolf I., van der Holt B., Jara-ri L., Bertsch U., Salwender H., et al. HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, doxorubicin, dexamethasone (PAD) vs VAD followed by high-dose melphalan (HDM) and maintenance with bortezomib or thalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2010; 116: abstr 40. https://ash.confex.com/ash/2010/webprogram/Pa-per29306.html

• Stadtmauer E.A., Weber D.M., Niesvizky R., Belch A., Prince M.H., San Miguel J.F., et al. Lenalidomide in combination with dexamethasone at first relapse in comparison with its use as later salvage therapy in relapsed or refractory multiple myeloma. Eur. J. Haematol. 2009; 82(6): 426-32. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01257.x.

• Rajkumar S.V., Kyle R.A., eds. Treatment of Multiple Myeloma and Relation Disorders. Cambridge University Press; 2009.

• van de Donk N.W., Görgün G., Groen R.W., Jakubiko-va J., Mitsiades C.S., Hideshima T., et al. Lenalidomide for the

treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Cancer Manag. Res. 2012; 4: 253-68. doi: 10.2147/CMAR.S27087.

• Vickrey E., Allen S., Mehta J., Singnal S. Acyclovir to prevent reactivation of varicella zoster virus (herpes zoster) in multiple myeloma patients receiving bortezomib therapy. Cancer. 2009; 115(1): 229-32. doi: 10.1002/cncr.24006.

• Weber D.M., Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer E.A., et al.; Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N. Engl. J. Med. 2007; 357(21): 2133-42.

• Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В., Степанова Н.В., Мачюлайтене Е.Р., Салогуб Г.Н. и др. Частота, характеристика и методы лечения периферической нейропатии у больных множественной миеломой, получающих бортезомиб (велкейд). Онкогематология. 2008; 3: 52-62.

[Bessmeltsev S.S., Karyagina E.V., Stelmashenko L.V., Ste-panova N.V., Machyulaytene E.R., Salogub G.N., et al. Frequency, characteristics and methods of treatment of peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma, receiving bortezomib (Velcade). Onkogematologiya. 2008; 3: 52-62].

• Вотякова О.М. Множественная миелома. В кн.: Переводчикова Н.И., ред. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина; 2011: 362-72.

[Votyakova O.M. Multiple myeloma. In.: Perevodchikova N.I., ed. Guide to chemotherapy tumor diseases. Moscow: Practical Meditsine; 2011: 362-72].

• Вотякова О.М., Османов Д.Ш., Демина Е.А., Фала-леева Н.А., Бялик Т.Е., Рябухина Ю.Е. и др. Использование велкейда при множественной миеломе. Терапевтический архив. 2007; 7: 70-3.

[Votyakova O.M., Osmanov D.Sh., Demina E.A., Falaleeva N.A., Byalik T.E., Ryabukhina Yu.E., et al. Use of Velcade in multiple myeloma. Terapevticheskiy arkhiv. 2007; 7: 70-3.]

• Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований России и странах СНГ 2007 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009; 3(приложение 1): 1-156.

[Davydov M.I., Axel E.M. Statistics malignant neoplasms of Russia and Union of Independent States 2007. Bulletin of N.N. Blokhin's Russian Cancer Research Center. 2009; 3(Suppl. 1): 1-156].

• Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., ред. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена; 2013.

[Chissov V.I., Starinskiy V.V., Petrova G.V., eds. Malignant neoplasms in Russia in 2011 (morbidity and mortality). Moscow: P. A. Gertsen's Moscow Cancer Institute; 2013].

• Менделеева Л.П. Современное лечение множественной миеломы. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2009; 1: 64-5.

[Mendeleeva L.P. Modern treatment of multiple myeloma. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamentalnye issledovani-ya i klinicheskaya praktika. 2009; 1: 64-5]

• Покровская О.С., Менделеева Л.П., Урнова Е.С., Гапонова Т.В., Гальцева И.В., Кузьмина Л.А. и др. Влияние бортезомиба на эффективность мобилизации гемопоэтиче-ских стволовых клеток крови у больных множественной ми-еломой. Терапевтический архив. 2012; 7: 35-41.

[Pokrovskaya O.S., Mendeleeva L.P., Urnova E.S., Gapono-va T.V., Galtseva I.V., Kuzmina L.A., et al. Effect of bortezomib on the efficiency of mobilization of hematopoietic stem blood cells in patients with multiple myeloma. Terapevticheskiy arkhiv. 2012; 7: 35-41].