CC BY
0
- DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-1-70-82
с-)]
4 CV
CV
ев
Ошибки диагностики и лечение анемии, вызванной дефицитом витамина В12
|— В.В. Черепанова1, Г.В. Сиднев2, Т.М. Еонышкина1, В.И. Борисов1, Н.Б. Моисеенко1
Е Институт клинической медицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный
университет им. Н.И. Лобачевского»; Россия, 603022 Нижний Новгород, пр-кт Гагарина, 23; в 2ГБУЗ НО «Городская поликлиника № 21 Нижегородского района г. Нижнего Новгорода»; Россия, 603005Нижний Новгород, 2 ул. Нестерова, 34а
™ Контакты: Валентина Васильевна Черепанова cherepanova.v@inbox.ru
Е о
■"" Настоящая работа выполнена в условиях реальной клинической практики. Представлены 5 клинических наблюде-
на1 ний анемии, вызванной дефицитом витамина В12, которые демонстрируют трудности дифференциальной диагности-
ки. Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии проводится с фолиеводефицитной анемией, гемолитической анемией, миелодиспластическим синдромом, острым лейкозом - эритромиелозом, апластической анемией, миелокарциноматозом, анемией при дефиците меди. Актуальность клинической проблемы определяется тем, что В12-дефицитная анемия наиболее распространена, частота ее выявления варьирует в разных возрастных группах: после 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживают у 1 из 50 человек, после 70 лет - у каждого 15-го. В настоящее время все более частой причиной мегалобластной анемии является дефицит витамина В12, возникающий на фоне приема некоторых лекарственных препаратов. Этот дефицит приводит к широкому спектру различных нарушений, в первую очередь к неврологическим проявлениям, при этом существует недостаточная осведомленность клиницистов в области причин его возникновения, неспецифических признаков, методов диагностики и эффективной терапии.
Ключевые слова: В12-дефицитная анемия, дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии, лечение В-де-фицитной анемии
Для цитирования: Черепанова В.В., Сиднев Г.В., Конышкина Т.М. и др. Ошибки диагностики и лечение анемии, вызванной дефицитом витамина В12. Онкогематология 2024;19(1):70-82. 001: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-1-70-82
CV
BY 4.0
Diagnostic errors and treatment of anemia caused by vitamin B12 deficiency
V.V. Cherepanova1, G. V. Sidnev2, T.M. Konyshkina1, V.I. Borisov1, N.B. Moiseenko1
1Institute of Clinical Medicine, N.I. Lobachevsky National Research State University of Nizhny Novgorod; 23 Prospekt Gagarina, Nizhny Novgorod 603022, Russia;
City polyclinic No. 21 of the Nizhny Novgorod district of Nizhny Novgorod; 34a Nesterova St., Nizhny Novgorod 603005, Russia
Contacts: Valentina Vasil'evna Cherepanova cherepanova.v@inbox.ru
This work was carried out in real clinical practice. Five clinical observations of anemia caused by vitamin B12 deficiency are presented, which demonstrate the difficulties of differential diagnosis. Differential diagnosis of B12-deficiency anemia is carried out with folate deficiency anemia, hemolytic anemia, myelodysplastic syndrome, acute leukemia - eryth-romyelosis, aplastic anemia, myelocarcinomatosis, anemia due to copper deficiency. The relevance of the clinical problem is determined by the fact that B12-deficiency anemia is one of the common anemias, the frequency of its detection varies in different age groups: after 60 years, vitamin B12 deficiency is found in one in 50 people, after 70 years -in every 15th. Currently, an increasingly common cause of megaloblastic anemia is vitamin B12 deficiency, which occurs while taking certain medications. Vitamin deficiency leads to a wide range of various disorders, primarily the occurrence of neurological manifestations, while there is insufficient awareness of clinicians about causes of its occurrence, nonspecific manifestations, diagnostic methods and effective therapy.
Keywords: B12-deficiency anemia, differential diagnosis of B12-deficiency anemia, treatment of B12-deficiency anemia
For citation: Cherepanova V.V., Sidnev G.V., Konyshkina T.M. et al. Diagnostic errors and treatment of anemia caused by vitamin B12 deficiency. Onkogematologiya = Oncohematology 2024;19(1):70-82. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/ 1818-8346-2024-19-1-70-82
Введение
В12-дефицитная анемия (В12-ДА) — макроцитарная анемия, отличительными морфологическими признаками которой являются гиперхромия эритроцитов и мегалобластный эритропоэз. Также характерны морфологические аномалии других ростков кроветворения в костном мозге (КМ), цитопении и гиперсегментация ядер нейтрофилов в крови, частое развитие психоневрологических симптомов (фуникулярный миелоз) [1]. Актуальность клинической проблемы определяется
тем, что В12-ДА наиболее распространена, частота ее выявления варьирует в разных возрастных группах: после 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживают у 1 из 50 человек, после 70 лет — у каждого 15-го. В соответствии с этим в некоторых странах концентрацию витамина В12 в сыворотке крови определяют у пожилых лиц в порядке диспансеризации [1, 2]. Причины дефицита витамина В12 представлены в табл. 1.
В настоящее время все более частой причиной ме-галобластной анемии является дефицит витамина В12
4 CV
CV
CS
Таблица 1. Причины дефицита витамина В12 [3] Table 1. Causes of vitamin B2 deficiency [3]
Причина Патологическое состояние Pathological condition
Атрофический аутоиммунный гастрит (пернициозная анемия) Atrophic autoimmune gastritis (pernicious anemia)
Нарушение обработки витамина В12 в желудке Impaired processing Синдром Шегрена Sjogren's syndrome
Гастрит, в том числе ассоциированный с Helicobacter pylori Gastritis, including those associated with Helicobacter pylori
of vitamin B12 in the stomach Гастрэктомия (тотальная или частичная резекция желудка) Gastrectomy (total or partial resection of the stomach)
Синдром Золлингера—Эллисона Zollinger—Ellison syndrome
Нарушение абсорбции в тонкой кишке Impaired absorption in the small bowel Резекция подвздошной кишки или заболевания тонкой кишки (болезнь Крона, целиакия, тропическая спру) Resection of the ileum or small bowel disease (Crohn's disease, celiac disease, tropical sprue)
Мальдигестия (хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, гастринома) Maldigestion (chronic pancreatitis with exocrine pancreatic insufficiency, gastrinoma)
Инфекционные агенты (ленточные черви, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, лямблиоз) Infectious agents (tapeworms, small intestinal bacterial overgrowth syndrome, giardiasis)
Полное или частичное голодание Complete or partial fasting
Алиментарный фактор Nutritional factor Вегетарианская (особенно веганская) диета Vegetarian (especially vegan) diet
Алкоголизм Alcoholism
Пожилой возраст Elderly age
Дефект/дефицит внутреннего фактора Касла (синдром Имерслунд—Гресбека) Intrinsic factor Castle defect/deficiency (Imerslund—Gresbeck syndrome)
Наследственные Врожденный дефицит внутреннего фактора Касла — ювенильная пернициозная анемия Congenital intrinsic factor Castle deficiency — juvenile pernicious anemia
аномалии Hereditary anomalies Мутация в гене CGI CGI gene mutation
Дефицит транскобаламина Transcobalamin deficiency
Акушерские/гинекологические Беременность Pregnancy
причины Obstetric/gynecological causes Гормональная контрацепция и заместительная гормонотерапия Hormonal contraception and hormone replacement therapy
cv
cv
4 CV
CV
CS
и фолиевой кислоты, возникающий на фоне приема некоторых лекарственных препаратов. Любое вмешательство в синтез пуринов и пиримидинов может привести к мегалобластозам [4]. Многие лекарства способствуют развитию атрофического гастрита, нарушают всасывание и обмен витамина В12 (табл. 2).
Одним из ведущих этиологических факторов выступает нарушение высвобождения витамина В12, связанного с транспортными белками пищи, вследствие гипо- или анацидного состояния, в том числе медика-
ментозно индуцированного (прием ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, антацидов) [1, 4], у больных после хирургических вмешательств на желудке. Показано, что риск развития В12-дефицитного состояния прямо пропорционален дозировке и длительности приема ингибиторов протонной помпы и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, а после их отмены риск значимо снижается [3]. Отмечено также развитие дефицита витамина В12 у больных, длительно принимающих метформин [5].
Таблица 2. Лекарственные средства, вызывающие развитие лекарственно-индуцированной мегалобластной анемии [4] Table 2. Medicines causing the development of drug-induced megaloblastic anemia [4]
класс/группа Препараты Drugs Механизм действия
лекарственных средств class/group of drugs
Антибиотики и другие противомикробные синтетические средства широкого спектра действия Antibiotics and other broad-spectrum synthetic antimicrobial agents Пенициллины, ампициллин Тетрациклины Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) Хлорамфеникол Эритромицин Нитрофурантоин Неомицин Penicillins, ampicillin Tetracyclines Co-trimoxazole (sulfamethoxazole + trimethoprim) Chloramphenicol Erythromycin Nitrofurantoin Neomycin Снижают абсорбцию фолатов Reduce folate absorption
Триметоприм Trimethoprim Снижает абсорбцию витамина B12 Reduce vitamin B12 absorption
Сульфизоксазол Сульфаметоксазол Sulfisoxazole Sulfamethoxazole Влияют на синтез пиримидинов Affect pyrimidine synthesis
Пентамидин Pentamidine Неизвестен Unknown
Противомалярийные препараты Antimalarial drugs Сульфадоксин + пириметамин Примахин Артеметер + люмефантрин Хлорохин Хинин Sulfadoxine + pyrimethamine Primaquin Artemether + lumefantrine Chloroquine Quinine Снижают абсорбцию фолатов Reduce folate absorption
Пириметамин Pyrimethamine Агонист фолиевой кислоты Folate agonist
Противоопухолевые препараты Antitumor drugs Цитозин арабинозид Гемцитабин Капецитабин Гидроксимочевина 5-фторурацил Cytosine arabinoside Gemcitabine Capecitabine Hydroxyurea 5-fluorouracil Влияют на метаболизм пиримидинов Affect pyrimidine metabolism
cv
cv
Продолжение табл. 2 Continuation of table 2
класс/группа лекарственных средств Препараты Механизм действия
class/group of drugs
Пентостатин Флударабин Кладрибин Тиогуанин Pentostatin Fludarabine Cladribine Thioguanine Влияют на синтез пуринов Affect purine synthesis
Ралтитрексид Пеметрексед Прогуанил Raltitrexide Pemetrexed Proguanil Агонисты фолатов Folate agonists
Противоопухолевые препараты Аминоптерин Aminopterin Снижает абсорбцию фолатов Reduce folate absorption
Antitumor drugs Метотрексат Methotrexate Влияет на метаболизм пиримидинов; агонист фолатов Affect pyrimidine metabolism; folate agonist
Меркаптопурин Mercaptopurine Влияет на синтез пуринов и метаболизм пиримидинов Affect purine synthesis and pyrimidine metabolism
Сунитиниб Sunitinib Снижает абсорбцию витамина B12 Reduce vitamin B12 absorption
Циклофосфамид Цитарабин Винбластин Cyclophosphamide Cytarabine Vinblastine Неизвестен Unknown
Антиконвульсанты (противосудорожные препараты) Anticonvulsants Фенобарбитал Фенитоин Вальпроевая кислота Примидон Phenobarbital Phenytoin Valproic acid Primidon Снижают абсорбцию фолатов Reduce folate absorption
Гормоны Hormones Эстрогены Пероральные контрацептивы Estrogens Oral contraceptives Снижают абсорбцию фолатов Reduce folate absorption
Противовоспалительные препараты: Мезаламин (месалазин) Mesalamine (mesalazine) Снижает абсорбцию фолатов Reduce folate absorption
препараты 5-амино-салициловой кислоты Anti-inflammatory drugs: 5-aminosalicylic acid preparations Сульфасалазин (комбинированный препарат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина) Sulfasalazine (a combination drug of 5-aminosalicylic acid and sulfapyridine) Неизвестен Unknown
Противотуберкулезные препараты Anti-tuberculosis drugs Аминосалициловая кислота Aminosalicylic acid Снижает абсорбцию фолатов и витамина В12 Reduce folate and vitamin B12 absorption
Изониазид Циклосерин Isoniazid Cycloserine Снижают абсорбцию витамина В12 Reduce vitamin B12 absorption
cv
cv
CS
4
cv
cv
Окончание табл. 2 ЕМ of table 2
cv
cv
CS
4
cv
cv
класс/группа Препараты Механизм действия
лекарственных средств class/group of drugs
Drugs Mechanism of action
Терифлуномид Лефлуномид Teriflunomide Leflunomide Влияют на синтез пиримидинов Affect pyrimidine synthesis
Иммунодепрессанты Immunosuppressants Азатиоприн Микофенолата мофетил Azathioprine Mycophenolate mofetil Влияют на метаболизм пуринов Affect purine metabolism
Метотрексат Methotrexate Агонист фолиевой кислоты Folate agonist
Снотворные и седа-тивные препараты Sleeping pills and sedatives Глутетимид Glutethimide Снижает абсорбцию фолатов Reduce folate absorption
Сахароснижающие препараты Antihyperglycemic drugs Метформин Metformin Снижает абсорбцию витамина В12 Reduce vitamin B12 absorption
Препараты, влияющие на обмен Колхицин Colchicine Снижает абсорбцию витамина В12 Reduce vitamin B12 absorption
мочевой кислоты Drugs affecting uric acid metabolism Аллопуринол Allopurinol Влияет на метаболизм пуринов Affect purine metabolism
Антисекреторные препараты Antisecretory drugs Н2-блокаторы Ингибиторы протонной помпы H2 blockers Proton pump inhibitors Снижают абсорбцию витамина В12 Reduce vitamin B12 absorption
Селективный вазодилататор Selective vasodilator Оксид азота Nitric oxide Разрушает витамин В12 Destroys vitamin B12
Вазодилататоры Vasodilators Натрия нитропруссид Sodium nitroprusside Увеличивает скорость выведения витамина В12 Increases the excretion rate of vitamin B12
Ингибиторы обратной транскриптазы (антиретровирусные препараты) Противовирусные препараты, активные в отношении вируса иммунодефицита человека Reverse transcriptase inhibitors (antiretroviral drugs) Antiviral drugs active against human immunodeficiency virus Ставудин Ламивудин Зидовудин Stavudin Lamivudine Zidovudine Неизвестен Unknown
Противоопухолевое средство, фермент Antitumor agent, enzyme Аспарагиназа Asparaginase Неизвестен Unknown
Препарат для ингаляционного наркоза Drug for inhalation anesthesia Закись азота Nitrous oxide Влияет на метаболизм пиримидинов Affect pyrimidine metabolism
По мнению некоторых авторов, необходим скрининг дефицита витамина В12 среди больных, получающих метформин [4, 5]. Эти и другие более редкие причины дефицита представлены в табл. 2.
Диагностика В12-дефицитной анемии
При В12-ДА в общем анализе крови (ОАК) выявляются анемия, в большинстве случаев макроцитарная, средний объем эритроцита (МСУ) 100—150 фл (норма 88—100 фл). Повышено среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН) — 40—50 пг (норма 26—34 пг), цветовой показатель >1,1. Средняя концентрация гемоглобина в эритроците в пределах нормы. В большинстве случаев снижено содержание лейкоцитов за счет уменьшения количества нейтрофилов. Характерны гиперсегментация ядер нейтрофилов, неглубокая тромбоцитопения, иногда снижение количества тромбоцитов бывает значительным, но функция тромбоцитов при этом не нарушена и кровоточивость бывает крайне редко.
В трудных диагностических случаях для подтверждения мегалобластического кроветворения необходима пункция КМ, по данным которой:
♦ сидеробласты в КМ и запасы железа в макрофагах нередко увеличены;
♦ уровень свободного (непрямого) билирубина сыворотки умеренно увеличен вследствие повышенного разрушения эритроцитов и их предшественников (неэффективный эритропоэз);
♦ уровень сывороточного железа в норме или несколько повышен (при сочетании В12-дефицитной и железодефицитной анемии нередко снижен);
♦ общая железосвязывающая способность сыворотки снижена;
♦ уровень сывороточного железа может снижаться при лечении витамином В12 в связи с активацией эритропоэза и увеличением потребности в железе для синтеза гемоглобина.
Содержание витамина В12 обычно <160 нг/л. При биохимическом исследовании крови обнаруживается повышенное содержание метилмалоновой кислоты (ММК) в сыворотке при нормальной функции почек (>0,4 ммоль/л), или общего гомоцистеина сыворотки >13 ммоль/л. Уровень холотранскобалами-на <35 нмоль/л [1, 5]. Для диагностики пернициозной анемии важно определение антител к внутреннему фактору. Положительный тест высокоспецифичен, но низко чувствителен. Антитела к париетальным клеткам желудка — низко специфичный тест для диагностики пернициозной анемии (в 20 % случаев положительный у здоровых лиц).
Ошибки диагностики В12-ДА могут быть связаны с особенностями обмена витамина В12, когда может быть снижена доля метаболически активной формы витамина В12, связанного с транскобаламином II, — холотранскобаламина (ниже 35 пмоль/л при норме 25,1—165 пмоль/л) или когда преобладает нарушение
производства в печени одного из кобаламинов (кофер-ментов витамина В12) — метилкобаламина или адено-зинкобаламина [6, 7]. При нарушении производства метилкобаламина нарушается синтез ДНК в клетках, в первую очередь страдают быстро обновляющиеся ткани (КМ и слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта), кроветворение становится мегало-бластическим. При нарушении производства адено-зилкобаламина нарушается обмен жирных кислот, накапливается токсичная ММК, которая вызывает демиелинизацию нервных проводников («ватные ноги», ощущение «ползания мурашек», онемение, покалывания, нарушение пространственной и вибрационной чувствительности, спастические парезы со снижением рефлексов); в тяжелых случаях возникают стойкие параличи нижних конечностей, иногда зрительного нерва, нарушения функции тазовых органов. Неврологическим расстройствам может сопутствовать не всегда четко диагностируемая психиатрическая симптоматика: депрессия, изменение личности, бред, галлюцинации, снижение памяти, деменция [7, 8]. Изменения со стороны нервной системы, не всегда коррелирующие с выраженностью анемии, выявляются в среднем у 30 % больных [8, 9]. При успешном лечении В12-ДА функциональные неврологические изменения полностью купируются, однако признаки фу-никулярного миелоза окончательно не исчезают. В настоящее время клиническая картина В12-ДА ограничивается чаще всего только анемическим синдромом. Иногда неврологическая симптоматика и характерное для глоссита жжение языка возникают раньше, чем проявления анемии [8]; нередко обращают на себя внимание такие признаки, как бледность и легкая жел-тушность, витилиго, голубые глаза, седые волосы.
В план обследования необходимо включить фи-брогастроскопию (проводится всем больным в целях выявления атрофического гастрита и исключения опухоли желудка), исследование кала (для исключения гельминтоза), колоноскопию (для исключения рака толстого кишечника), ультразвуковое исследование или компьютерную томографию органов брюшной полости и грудной клетки, определение сывороточного ферритина, фракций билирубина, ММК, гомоци-стеина, лактатдегидрогеназы.
Рекомендуется обследование пациентов по показаниям на сифилис, вирус иммунодефицита человека и вирусные гепатиты для диагностики сопутствующей патологии [1].
Несмотря на высокую частоту и потенциальную тяжесть В12-дефицитных состояний, международных согласительных документов относительно методов диагностики и лечения до сих пор нет. Со временем меняется диагностический арсенал, накапливается клинический опыт, в связи с этим представляется актуальным ознакомление врачей с современными рекомендациями по ведению пациентов с данной патологией [9, 10].
4 CV
CV
CS
4 CV
CV
CV
CV
ев
CV
CV
Клиническая значимость изолированного снижения уровня кобаламина (без клинических проявлений) сомнительна. В то же время у больных с клиническими проявлениями дефицита витамина В12 уровень ко-баламина может оставаться в пределах нормальных значений (ложнонормальное содержание кобаламина). На уровень витамина В12 в сыворотке могут влиять многие состояния [11, 12]:
♦ снижают содержание витамина В12 в крови:
— дефицит фолиевой кислоты,
— прогрессирующая множественная миелома,
— оральные контрацептивы,
— избыточное применение витамина С;
♦ повышают содержание витамина В12 до нормы:
— острые заболевания печени,
— лимфомы,
— хронические миелопролиферативные заболевания,
— алкоголизм,
— избыточная внутрикишечная бактериальная пролиферация.
При выявлении повышенного общего содержания кобаламина в плазме должно возникнуть подозрение на опухолевый процесс.
Следовательно, в ряде случаев оправданно использование дополнительных методов диагностики для выявления функционального или биохимического дефицита витамина. К таким тестам относится определение плазменного уровня гомоцистеина, содержания ММК и сывороточной концентрации холотранскобаламина. Повышение уровня одного из этих метаболитов является основанием для начала терапии витамином В12; уровень гомоцистеина может быть увеличен и при фо-лиеводефицитной анемии (ФДА), при которой нет повышения содержания ММК [11].
К сожалению, указанные исследования можно выполнить далеко не во всех лабораториях, также осложняет ситуацию отсутствие стандартных референсных границ. Таким образом, приходится констатировать отсутствие «золотого стандарта» диагностики дефицита витамина В12 [7, 10].
Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии
Доминирование неврологической симптоматики в клинической картине В12-ДА является самым главным источником трудностей и ошибок диагностики и лечения заболевания. В 28—40 % случаев при фуни-кулярном миелозе может не быть анемии («анемия без анемии» — функциональный дефицит В12), в 25 % нет увеличения МСУ [10].
Позднюю диагностику фуникулярного миелоза демонстрирует клинический случай 1, в котором у пожилой пациентки в течение 2 лет проводились онко-поиск и поиск патологии позвоночника, поражения глубоких вен нижних конечностей, но на медленно прогрессирующую макроцитарную анемию внимания не обращалось.
клинический случай 1
Больной Б., 70лет, с прогрессирующей и восходящей неврологической симптоматикой (покалываниями и онемением в подошвах и больших пальцах стоп обеих ног, болями в голенях, нарушением походки) в центральной районной больнице (ЦРБ) проводили повторные лучевые исследования позвоночника и вен (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, цветовое дуплексное сканирование), фиброгастродуоденоскопию (выявлен атрофический гастрит), исследовали онкомаркеры рака желудка, кишечника, раковый эмбриональный антиген (показатели в норме). В ОАК (через 1 и 2 года от появления первых жалоб): гемоглобин 103—115 г/л, MCV110-124фл, MCH37,2-38,9пг, лейкоциты 6,4-7,0 х 109/л, тромбоциты 176-188 х 109/л, ретикулоциты не определялись.
В связи с нарастанием анемии родственники обратились к гематологу (через 2 года от появления неврологических жалоб). Был установлен диагноз: Вп-ДА, фуни-кулярный миелоз; парестезии, полиневрит, нижний парапарез. От биопсии КМ и определения содержания витамина В]2 в сыворотке крови пациентка отказалась.
Ей были назначены витамины В]2 в дозе 1000 мкг внутримышечно и В1 в дозе 100 мг ежедневно в течение недели с последующим снижением доз и кратности инъекций. В ОАК через неделю лечения: ретикулоциты 4 %, гемоглобин 120 г/л, ММК и гомоцистеин 0,76 и 18,8 мкмоль/л соответственно; концентрация меди в сыворотке в норме.
В дальнейшем пациентка наблюдалась невропатологом. Через 4 года показатели ОАК в норме, неврологический статус без улучшения.
Дифференциальная диагностика В12-ДА проводится с ФДА, гемолитической анемией, миелодиспластиче-ским синдромом (МДС), острым лейкозом — эритро-миелозом, апластической анемией, миелокарцино-матозом, плазмоклеточной миеломой, анемией воспаления, анемией при дефиците меди [13, 14].
Нередкие сочетания рака желудка и В12-ДА заслуживают особого внимания. Эти заболевания можно считать взаимными факторами риска, но их манифестация обычно разобщена во времени: рак чаще диагностируется через месяцы или годы после установленного диагноза В12-ДА, но иногда опережает появление анемии. При одновременном развитии рака и В12-ДА установить первичность развития анемии трудно, анемические синдромы как бы наслаиваются друг на друга. Запоздалую диагностику рака желудка у лиц, страдающих В12-ДА, следует считать грубой врачебной ошибкой. Трудности диагностики анемий у пожилых людей в значительной степени определяются комор-бидностью (хронические болезни, онкологические заболевания): в формировании анемического синдрома могут быть задействованы одновременно несколько анемизирующих факторов (провоспалительные цитокины, наряду с дефицитом витамина В12, дефицит железа, фолатов, эритропоэтина, патология органов пищеварения, почек) [10, 13, 14].
клинический случай 2
Пациентка А., 66лет, была направлена к гематологу на консультацию из ЦРБ в связи с анемией, не позволявшей проводить курсы химиотерапии после операции резекции 2/3 желудка по поводу онкологического заболевания. В ОАК: гемоглобин 80 г/л, MCV112 фл, MCH 28 пг, лейкоциты 3,4 х 109/л, тромбоциты 124 х 109/л; в мие-лограмме: мегалобласты 36 %. С учетом результатов обследования установлен диагноз: В12-ДА II—III степени тяжести.
Пациентке была назначена адекватная терапия ци-анокобаламином подкожно с хорошим эффектом, на 5-й день витаминотерапии выявлены ретикулоциты 6 %. До операции на желудке диагноз В2-ДА не был установлен и анемия считалась проявлением рака.
Ретикулоцитарный сдвиг при назначении витамина В12 может свидетельствовать о дефиците витамина даже при нормальных показателях витамина В12, ММК и гомоцистеина в сыворотке. После назначения витамина В12 уровень ретикулоцитов повышается (через 5—7 дней в 2—3 раза от исходного). Особенно важен положительный эффект терапии витамином В12 при со-четанном дефиците витамина В12 и железа, когда нет увеличения MCV, и при фуникулярном миелозе, когда может не быть не только макроцитоза (увеличения MCV), но и анемии. Безуспешность пробной терапии витамином В12 в начале заболевания заставляет искать другие причины анемии.
Наличие гипергемолиза является одним из самых главных источников трудностей и ошибок диагностики и лечения заболевания. По признаку гипергемолиза В12-ДА приходится дифференцировать чаще всего с аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА), редко с другими состояниями: пароксизмальной ночной гемоглобинемией (ПНГ), тромботической микроангио-патией, иммунным гемолизом при эритромиелозе, лим-фомами. Не исключается сочетание одновременно 2 аутоиммунных заболеваний — В12-ДА и АИГА, например при тимоме, гипотиреозе [1, 12, 14].
Аутоиммунная гемолитическая анемия
и пароксизмальная ночная гемоглобинемия
При АИГА определяются антитела к антигенам эритроцитов периферической крови, чаще неполные тепловые агглютинины, определяемые с помощью прямой пробы Кумбса. Заболевание отличается высокой степенью гемолиза. В отличие от В12-ДА при АИГА наблюдается постоянно высокий ретикулоцитоз, не связанный с лечением витамином В12 (возможны скачки до очень высоких значений — 70—80 %). При этом заболевании имеет место высокая эффективность глюкокортикостероидов при пробной терапии. При массивном гемолизе, а также при холодовых и гемо-лизиновых формах АИГА, вызванных IgА- или IgM-аутоантителами, прямая проба Кумбса может быть отрицательной [15]. При гемолизиновых формах АИГА и тяжелом гемолитическом кризе с активацией
комплемента обнаруживают повышение уровня свободного гемоглобина плазмы (гемоглобинемия), темный, бурый или вишневый цвет мочи (гемоглобину-рия). При первичном обследовании в стационаре с ограниченными возможностями лабораторной диагностики инкубация в плазме и/или сыворотке больного (при температуре тела 37 °С в течение 24—48 ч) как его собственных, так и донорских эритроцитов помогает заподозрить гемолиз (скрининг-тесты Кросби и Хегглина—Майера) [14]. В таких случаях следует исключить ПНГ — в моче определяются гемосидерин, темный цвет мочи; в КМ — снижение клеточности; в крови — панцитопения, ретикулоцитоз; нормальные уровни витамина В12, ММК, гомоцистеина. С помощью проточной цитометрии исключают наличие ПНГ-клона среди эритроцитов, нейтрофилов и моноцитов по отсутствию экспрессии рецепторов CD59, CD24, CD14, CD66 и CD16, а также по отсутствию фиксирующего их якорного белка в реакции с флуоресцентным аэролизином (FLAER).
В основе патогенеза ПНГ лежит комплемент-опосредованный лизис эритроцитов, обусловленный приобретенным генетическим дефектом, приводящим к нарушению экспрессии на поверхности клеток важнейших регуляторных гликопротеинов (в стволовых кроветворных клетках происходит соматическая мутация гена РЮА, локализованного на Х-хромосоме) [16, 17]. Болезнь начинается исподволь, отмечаются желтизна склер, боли в животе разной локализации, тромбозы вен почек, печени, периферических, магистральных сосудов. Тромбофлебиты — самая частая причина смерти при ПНГ. Повышенный гемолиз при ПНГ сочетается с тромбоцитопенией и лейкопенией. Содержание гемоглобина при ПНГ в период обострения 30—50 г/л. Анемия обычно нормохромная. При частых кризах снижается содержание сывороточного железа. Уровень билирубина (непрямого) повышен — около 20—27 мкмоль/л. В настоящее время для патогенетической терапии ПНГ применяются препараты, подавляющие активность системы комплемента и, соответственно, предотвращающие комплементза-висимый лизис эритроцитов в кровеносном русле (эку-лизумаб), и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [16, 17].
Тромботическая микроангиопатия
Тромботическая микроангиопатия — клинический синдром, характеризующийся тромбоцитопенией, ми-кроангиопатической гемолитической анемией, микро-васкулярным тромбозом концевых артериол и капилляров, множественной дисфункцией органов. Потребление тромбоцитов приводит к развитию тромбоцитопении, сужение просвета сосудов вызывает микроангиопати-ческую гемолитическую анемию (происходит механическое разрушение эритроцитов), ишемию важнейших органов. Микроангиопатическая гемолитическая анемия — не иммунная гемолитическая анемия
4 CV
CV
CS
4 CV
CV
cv
cv
ев
cv
cv
(Кумбс-отрицательный гемолиз), характеризуется наличием шистоцитов [17, 18]. Тромботическая микро-ангиопатия включает тяжелые состояния, вызванные микроваскулярным тромбозом, — тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), опосредованный токсином Шига-гемолитико-уремический синдром, а также атипичный гемолитико-уремический синдром [18, 19]. Дифференциация этиология тромботической микроангиопатии, особенно ТТП и дефицита витамина B12, имеет решающее значение, поскольку лечение и прогнозы различны. Для диагностики ТТП важно определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13. Лечение ТТП требует плазмообмена, связанного с высокими риском осложнений и стоимостью по сравнению с лечением дефицита витамина B12. Сообщалось о ненужном плазмаферезе из-за неправильного диагноза ТТП, когда фактическим диагнозом был дефицит витамина B12 [19, 20]. Имеет значение снижение уровня гаптоглобина сыворотки при всех видах гемолиза.
Гипердиагностику В12-ДА у пациента с тяжелым течением гемолитического процесса демонстрирует следующее наблюдение.
клинический случай 3
Пациент М., 82 лет, был госпитализирован в терапевтическое отделение ЦРБ с жалобами на выраженную желтушность кожи и слизистых оболочек, боли в правом подреберье, слабость. В ОАК: гемоглобин 56 г/л, эритроциты 1,51 х 1012/л, лейкоциты 11,1 х 109/л, тромбоциты 402 х 109/л, скорость оседания эритроцитов 44мм/ч, ретикулоциты 71,4 %, MCV 106 фл, MCH36,8 пг, непрямой билирубин 52,1 мкмоль/л, сывороточное железо 39,1 мг/л, C-реактивный белок 12 ед., аспартатамино-трансфераза (АСТ) 32 ul/L, аланинаминотрансфераза (АЛТ) 34 ul/L. При магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости обнаружены конкременты желчного пузыря, умеренное увеличение селезенки (123 х 106 х 7,7мм) и печени. Установлен диагноз: В12-ДА тяжелого течения (?!) хронический калькулезный холецистит в стадии обострения. Пункция КМ, прямая проба Кумбса, определение уровня витамина В12, ММК, гомо-цистеина не проводились.
Пациенту было назначено лечение: гемотрансфузии, витамин В12, фолиевая кислота, дексаметазон 4мг, геп-трал, цефтриаксон, реамберин. В ОАК на 10-й день лечения: гемоглобин 107 г/л, MCV 96 фл, MCH 34,4 пг, ретикулоциты 20,0 %, билирубин 21,6мкмоль/л.
Пациенту рекомендовано лечение витамином В12 в дозе 500 мкг 1 раз в неделю, фолиевой кислотой 6 мг/сут, урсодезоксихолевой кислотой 1000 мг, спазмолитиками. Через месяц на фоне терапии указанными препаратами у пациента было отмечено снижение уровня гемоглобина (94-96 г/л), сохранялсяретикулоцитоз (11,5 %).
При консультации гематолога установлен диагноз: вероятная АИГА, течение которой осложнилось желчнокаменной болезнью. Пациенту был назначен преднизо-лон 0,8мг/кг/сут внутрь; витамин В]2 отменен.
В последующие 2 года больной периодически принимал преднизолон 0,4-0,6 мг/кг. Показатели красной крови были в пределах нормы: гемоглобин 140-150 г/л, ретикулоциты 0,8-1,0 %, билирубин 13,5-18,1 мкмоль/л.
Решающий аргумент в пользу гемолитической анемии (предположительно АИГА) у больного в условиях неполного обследования в ЦРБ - полное купирование признаков гемолиза с нормализацией гемограммы в результате назначения только одного преднизолона. Терапия одним витамином В12 положительным эффектом не сопровождалась. Одновременное назначение витамина В]2 и глю-кокортикостероидов не позволило разделить антианемический эффект каждого препарата.
клинический случай 4
Пациент К., 59лет, поступил с жалобами на выраженную слабость, головокружение, учащение сердцебиения и одышку при любой физической нагрузке. При поступлении отмечались желтушность кожных покровов, иктеричность склер, избыточная масса тела, ожирение IIстепени. Из анамнеза известно, что больной страдает алкоголизмом, сахарным диабетом в течение 10 лет.
По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлена гепатоспленомегалия. В ОАК при поступлении: гемоглобин 65 г/л, эритроциты 1,74 х 1012/л, лейкоциты 4,9 х 109/л, тромбоциты 175 х 109/л, скорость оседания эритроцитов 44 мм/ч, ретикулоциты 98 %, MCV 103,7 фл, MCH 37,3 пг, общий билирубин 150,27мкмоль/л, прямой билирубин 41,7ммоль/л, сывороточное железо 18,7 мг/л, АЛТ247,8 ul/L, АСТ 99,6 ul/L. Содержание витамина В12 в плазме, фолиевой кислоты в пределах нормальных показателей. Результат прямого антиглобулинового теста (прямой пробы Кумбса) положительный (+++). Установлен диагноз: тяжелая ЛИГА, Кумбс-положительная; обострение хронического алкогольного гепатита.
Пациенту в первые дни была проведена однократная гемотрансфузия, назначен преднизолон в дозе 0,5 мг/кг. В ОАК через 20 дней: гемоглобин 118 г/л, эритроциты 2,9 х 1012/л, лейкоциты 8,34 х 109/л, тромбоциты 247 х109/л, скорость оседания эритроцитов 10 мм/ч, ретикулоциты10 %, гематокрит 33,7 %, MCV 115,2 фл, MCH 40,5 пг, общий билирубин 126,9 мкмоль/л, прямой билирубин 61,2 ммоль/л, АЛТ 46,9 ul/L, АСТ 20,3 ul/L, лактатдегидрогеназа 146,4 U/L.
Пациент был выписан из стационара под наблюдение гематолога по месту жительства с рекомендациями наблюдать динамику ОАК, уровней ретикулоцитов, общего и непрямого билирубина и проводить постепенное снижение дозы преднизолона под контролем лабораторных показателей.
Тактика лечения АИГА зависит в первую очередь от ее серологической разновидности и остроты гемолитического криза. При лечении криза первичной и вторичной АИГА принципиальных различий нет. Наибольшие успехи достигнуты в лечении самой распространенной формы АИГА — с положительной прямой
пробой Кумбса, вызванной неполными тепловыми агглютининами. Общепринятая начальная доза — 1 мг/кг/сут (50-80 мг/сут) [14].
Фолиеводефицитная анемия
При ФДА фолиевая кислота всасывается в тощей кишке в соединении с молекулой глутаминовой кислоты. Активная коферментная форма фолатов - те-трагидрофолиевая кислота. Фолаты участвуют в синтезе пуринов и пиримидинов, тимидинмонофосфата из уридина и образовании метионина из гомоцистеина (процесс метилирования). Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению клеточного деления и накоплению токсичных метаболитов, таких как гомоци-стеин. ФДА встречается значительно реже, чем В12-ДА, и возникает чаще всего у лиц, страдающих алкоголизмом, принимающих антагонист фолиевой кислоты метотрексат, противосудорожные средства, антидепрессанты, цитостатики. Возможны редкие сочетания дефицита фолиевой кислоты с дефицитом витамина В12. При ФДА также наблюдается мегалобластоз КМ и может быть повышен уровень гомоцистеина, но нет фуникулярного миелоза, атрофического гастрита, глоссита и ахилии (или очень редко). У 20 % больных нет макроцитоза, повышения содержания ММК, определяется низкий уровень фолиевой кислоты в сыворотке (<2,6 мкг/л; норма 6-21 мкг/л) и эритроцитах (<102,6 мг/мл; норма 160-640 мкг/л), нет ретикуло-цитоза после назначения витамина В12; ретикулоцитоз возникает только после назначения фолиевой кислоты. Подтверждением диагноза ФДА служат сниженные показатели фолатов в сыворотке крови в сочетании с нормальной или повышенной концентрацией витамина В12 и отрицательной прямой пробой Кумбса [21]. Важным является взаимодействие витамина В12 и фолиевой кислоты. Витамин В12 необходим для нормального цикла фолиевой кислоты, регенерации метилте-трагидрофолата для синтеза тимидина, для регенерации ДНК. При низких запасах витамина В12 прием высоких доз фолиевой кислоты ведет к мобилизации витамина В12 для реакции, сопряженной с фолиевой кислотой, для синтеза ДНК. Уменьшается при этом количество витамина В12 в реакции, обеспечивающей распад и синтез жирных кислот, нормальную функцию нервной клетки [15-17]. В связи с этим количество фоли-евой кислоты пациентам с пернициозной анемией, превышающей 1 мг/сут, чреваты неблагоприятным исходом (могут усугубить неврологические осложнения).
Миелодиспластический синдром
Миелодиспластический синдром - гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации гемопоэтической стволовой клетки и характеризующихся цитопенией как результат неэффективного гемопоэза, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации
в острый лейкоз. В основе МДС лежит не угнетение костномозговой пролиферации, а нарушение процессов дифференцировки созревания кроветворных элементов, поэтому анемия при этом синдроме часто обусловлена неэффективным эритропоэзом, возникающим вследствие ускоренного апоптоза аномально пролиферирующих клеток КМ [22]. При МДС нет увеличения селезенки, в крови нередко выявляется одно-, двух-, трехростковая цитопения, в миелограм-ме - усиление эритроидного ростка (более 25 % эри-троидных элементов), одно-, двух-, трехлинейная ди-сплазия, может быть обнаружен повышенный процент бластных клеток, при цитохимическом исследовании клеток эритроидного ряда обнаруживаются «кольцевые сидеробласты». Имеют место цитогенетические нарушения [23]. Для выявления клона клеток ПНГ пациентам необходимо исследование крови методом проточной цитофлуориметрии [17]: с количеством бластных клеток в КМ менее 5 %, при наличии кли-нико-лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза при верификации диагноза МДС, а также при их появлении в период наблюдения и лечения.
Клинический случай 5
Пациент, 69 лет, с детства страдал респираторными заболеваниями (острыми респираторными заболеваниями, тонзиллитом, бронхитом), принимал сульфаниламиды и левомицетин (много и хаотично). За последние 6 лет на фоне частых обострений бронхита были отмечены постепенное снижение уровня гемоглобина с 144 до 80 г/л и повышение М^ до 103—116 фл; ретикулоциты 1,1 %, уровень сывороточного железа в норме.
В гематологическом отделении установлен диагноз: анемия В12-дефицитная?МДС?
Пациент получал витамин В1 почти непрерывно.
После консультации и обследования в Гематологическом научном центре (Москва) был поставлен диагноз: МДС неклассифицируемый. Дисплазия менее чем 10 % клеток в эритроидном и мегакариоцитарном ростках; также выявлена трисомия 28. Состояние органов дыхания не требовало госпитализации. Рекомендовано проведение терапии препаратами, стимулирующими эри-тропоэз.
Острый лейкоз — эритромиелоз
При эритромиелозе субстратом опухоли (в КМ, печени, селезенке) являются бластные клетки - уродливые эритробласты, напоминающие мегалобласты при В12-ДА («мегалобластоиды»), в крови много нор-мобластов, нейтропения или лейкоцитоз с постепенным нарастанием количества бластных клеток; возможны лихорадка и кровоточивость, как при других острых лейкозах. Диагностирование эритромиелоза является трудным, особенно в случаях подострого течения, когда в начальном периоде заболевания довольно долго не обнаруживается четких лейкемических
4 CV
CV
CS
4 CV
CV
см
см
ев
см
см
признаков (появления миелобластов) и преобладает картина крови и КМ, характерная для В12-ДА. Безуспешность терапии витамином В12 в начале заболевания может оказаться едва ли не главным аргументом, исключающим В12-ДА. Постепенно нарастающая лей-кемизация картины крови и КМ, а также иммунофер-ментный анализ и цитогенетическое исследование уточняют вариант лейкоза [23].
Анемия, вызванная дефицитом меди
Анемию при дефиците меди следует включить в дифференциальный диагноз В12-ДА. Анемия, вызванная дефицитом меди, является редким состоянием, но требует внимания, так как по характеру клинико-лабораторных проявлений имеет черты и МДС и В12-ДА (нормо-, макроцитарная анемия, нейтропе-ния до 1,0 х 109/л в 50 % случаев, тромбоцитопения в 10—15 % случаев, «кольцевые сидеробласты» в КМ в значительном количестве, вакуолизация цитоплазмы нормобластов и миелоцитов, неврологические расстройства, напоминающие фуникулярный миелоз при В12-ДА) [24]. Причины дефицита микроэлемента и витамина общие — нарушения всасывания из желудочно-кишечного тракта (резекции, воспаления); возможны сочетания дефицита меди с дефицитом витамина В12 [12, 24]. Определяется низкий уровень меди (<700 мкг/л) или медьсодержащего белка церулоплаз-мина в сыворотке крови; содержание цинка в сыворотке может быть повышено. При доказанном дефиците меди показана пробная терапия хелатными соединениями меди. Положительный эффект приема препарата меди может свидетельствовать о правильном диагнозе. Лечение приобретенного дефицита меди направлено на устранение причины, также назначают препараты меди в дозе 1,5—3 мг/ сут перорально (обычно в виде сульфата меди) [14, 24].
Лечение В12-дефицитных состояний
Стандартом лечения В12-дефицитных состояний служит заместительная терапия витамином В12. У большинства пациентов с дефицитом витамина В12, манифестирующим мегалобластной анемией и / или неврологической симптоматикой (фуникулярного миелоза), имеется синдром мальабсорбции и требуется неотложное введение цианокобаламина парентерально [1].
Всем пациентам с установленным диагнозом В12-ДА необходимо проведение терапии цианокобалами-ном в дозе 100—200 мкг/сут через день, в случае присоединения нарушения функции нервной системы — 400—500 мкг/сут в 1-ю неделю ежедневно, далее — с интервалами между введениями до 5—7 дней. Длительность терапии цианокобаламином определяется тяжестью В12-ДА. После регресса анемии, лейкопении, тромбоцитопении и всех морфологических аномалий эритроцитов курс лечения цианокобаламином продолжается еще 10—14 дней в целях создания «запасов» витамина В12 в печени. При этом в литературе обсуждаются преимущества перорального приема этого витамина ввиду удобства использования и возможности избежать нежелательных постинъекционных осложнений [25—27]. Высокодозный пероральный цианокобаламин в дозе 1000 мкг сопоставим по эффективности с инъекционными средствами при терапии дефицита витамина В12, но в то же время более безопасен, что существенно повышает комплаентность пациентов к данной терапии и позволяет широко применять соответствующий лекарственный препарат в клинической практике [26]. В случае если причину развития дефицита В12 устранить невозможно, может быть рекомендован пожизненный прием этого витамина. Минимальный курс терапии пероральным лекарственным препаратом, содержащим витамин В12 в дозе 1000 мкг, составляет 8 нед, повторные курсы лечения должны осуществляться не реже 1 раза в 6 мес [25, 27].
Заключение
В реальной клинической практике имеет место неблагополучное состояние диагностики и адекватного лечения В12-ДА в поликлиниках, стационарах большого города и ЦРБ. Путями преодоления ошибочной диагностики и некорректной терапии В12-ДА являются обязательное диспансерное наблюдение пациентов с анемией, повышение уровня компетентности врачей-терапевтов и врачей-лаборантов в вопросах дифференциальной диагностики анемий, обеспечение клинических лабораторий современной аппаратурой и реактивами, технический контроль и своевременная модернизация лабораторий лечебно-профилактических учреждений, оптимальное обеспечение населения и медицинских учреждений эффективными отечественными препаратами витамина В12, в том числе для перорального приема.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Клинические рекомендации. Витамин В12-дефицитная анемия. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/536_2. Clinical recommendations. Vitamin B12-deficiency anemia. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/536_2. (In Russ.).
2. Elli L., Norsa A., Zullo A. et al. Diagnosis of chronic anaemia
in gastrointestinal disorders: A guideline by the Italian Association of Hospital Gastroenterologists and Endoscopists (AIGO) and the Italian Society of Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (SIGENP). Dig Liver Dis 2019;51(4):471—83. DOI: 10.1016/j.dld.2019.01.022
3. Красновский А.Л., Григорьев С.П., Алёхина Р.М. и др. Современные возможности диагностики и лечения дефицита витамина В12. Клиницист 2016;10(3):15—25.
DOI: 10.17650/1818-8338-2016-10-3-15-25
Krasnovskiy A.L., Grigor'iev S.P., Alyokhina R.M. et al. Modern
diagnostic and treatment of vitamin B12 deficiency. Klinitsist =
The Clinicia 2016;10(3):15—25. (In Russ.).
DOI: 10.17650/1818-8338-2016-10-3-15-25
4. Остроумова О.Д., Кравченко Е.В. Лекарственно-индуцированная мегалобластная анемия. Лечебное дело 2019;(2):36—47. DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12110
Ostroumova O.D., Kravchenko E.V. Medically induced megaloblastic anemia. Lechebnoe delo = General Medicine 2019;(2):36—47. (In Russ.). DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12110
5. Ahmed M.A., Muntingh G., Rheeder P. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients, prevalence
and association with peripheral neuropathy. BMC Pharmacol Toxicol 2016;17(1):44. DOI: /10.1186/s40360-016-0088-3
6. Devalia V., Hamilton M.S., Molloy A.M. Guidelines
for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol 2014;166:496-513. DOI: 10.1111/bjh.12959
7. Екушева Е.В., Ших Е.В., Аметов А.С. и др. Проблема дефицита витамина B12: актуальность, диагностика и таргетная терапия (по материалам междисциплинарного совета экспертов
с международным участием). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(11):17-25. DOI: 10.17116/jnevro202112111117 Ekusheva E.V., Shikh E.V., Ametov A.S. et al. The problem of vitamin B12 deficiency: relevance, diagnosis and targeted therapy (based on materials of an interdisciplinary expert council with international participation). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2021;121(11):17-25. (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro202112111117
8. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Шульпекова Ю.О., Андреев Е.А. Неврологические расстройства при дефиците витамина В12. Терапевтический архив 2019;91(4):122-9.
DOI: 10.26442/00403660.2019.04.000116 Pavlov Ch.S., Damulin I.V., Shulpekova Yu.O., Andreev E.A. Neurological disorders in vitamin B12 deficiency. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2019;91(4):122-9. (In Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2019.04.000116
9. Бублий Ю.С., Выдыборец С.В. Неврологические нарушения при витамин В12-дефицитной анемии. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2021;7(1):71—7.
DOI: 10.34883/PI.2021.7.1.006
Bublii Yu.S., Vydyborets S.V. Neurological disorders in vitamin-B12-deficiency anemia. Gematologiya. Transfuziologiya. Vostochnaya Evropa = Hematology. Transfusiology. Eastern Europe 2021;7(1):71—7. (In Russ.). DOI: 10.34883/PI.2021.7.1.006 10. Болиева Л.З., Болотина Л.В., Галстян Г.Р. и др. Резолюция совета экспертов «недостаточность/дефицит витамина В12 в клинической практике». Терапия 2023;9(1):22—7. DOI: 10.18565/therapy.2023.1.22-27
Bolieva L.Z., Bolotina L.V., Galstyan G.R. et al. Resolution of the Expert Council "Vitamin B12 deficiency in clinical practice". Terapiya = Therapy 2023;9(1):22—7. (In Russ.). DOI: 10.18565/therapy.2023.1.22-27
11. Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood 2017;129(19):2603—11.
DOI: 10.1182/blood-2016-10-569186
12. Булгакова С.В., Захарова Н.О., Тренева Е.В., Лобинская М.А. Современные представления об анемическом синдроме у лиц старших возрастных групп (обзор литературы). Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики 2020;(2):45—68. DOI: 10.24411/2312-2935-2020-00031 Bulgakova S.V., Zakharova N.O., Treneva E.V., Lobinskaya M.A. Current understanding of anemic syndrome in older age groups (literature review). Sovremennye problemy zdravookhraneniya
i meditsinskoy statistiki = Modern Problems of Health Care and Medical Statistics 2020;(2):45—68. (In Russ.). DOI: 10.24411/2312-2935-2020-00031
13. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) у взрослых. М., 2018. Доступно по: https://npngo.ru/uploads/media_ document/291/84cbcaeb- 518f- 4a7d-b081-88f7fbb016fc.pdf. Clinical Guidelines for Diagnosis and Treatment of Autoimmune Hemolytic Anemia (AIHA) in Adults. Moscow, 2018. Available at: https://npngo.ru/uploads/media_document/291/84cbcaeb-518f-4a7d-b081-88f7fbb016fc.pdf. (In Russ.).
14. Идельсон Л.И. Анемии, обусловленные дефицитом витамина В12. Руководство по гематологии. Т. 3. Под ред. А.И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005. С. 197—213.
Idel'son L.I. Anemia associated with vitamin B12 deficiency. Guide to Hematology. Vol. 3. Ed.: A.I. Vorob'ev. Moscow: N'yudiamed, 2005. Pp. 197—213. (In Russ.).
15. Pfeiffer C.V., Caudill S.P., Gunter E.W. et al. Biochemical indicators of B vitamin status in the US population after folic acid fortification: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999—2000. Am J Clin Nutr 2005;82(2): 442—50. DOI: 10.1093/ajcn.82.2.442
16. Selhub J., Morris M.S., Jacques P.F. et al. Folate-vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment, anemia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency 1—5. Am J Clin Nutr 2009;89(suppl):702S—6S.
DOI: 10.3945/ajcn.2008.26947C
17. Федеральные клинические рекомендации го ведению больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Гематология
и трансфузиология 2022;67(3):426—39. Federal Clinical Recommendations for Care of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Patients. Gematologiya i trans-fuziologiya = Hematology and Transfusiology 2022;67(3):426—39. (In Russ.).
DOI: 10.35754/0234-5730-2022-67-3-426-439
18. Noris M., Mescia F., Remuzzi G. et al. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Nat Rev Nephrol 2012;8(11):622—33. DOI: 10.1038/nrneph.2012.195
19. Kappler S., Ronan-Bentle S., Graham A. Thrombotic microan-giopathies (TTP, HUS, HELLP). Hematol Oncol Clin North Am 2017;31(6):1081 — 103. DOI: 10.1016/j.hoc.2017.08.010
20. Romain M., Sviri S., Linton D.M. et al. The role of vitamin B12 in the critically ill — a review. Anaesth Intensive Care 2016;44(4):447—52. DOI: 10.1177/0310057X1604400410
21. Федеральные клинические рекомендации. Фолиеводефицит-ная анемия. М., 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/ recomend/540_2.
Folate Deficiency Anemia. Moscow, 2021. Available at: https://cr. minzdrav.gov.ru/recomend/540_2. (In Russ.).
22. Гематология. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Мамаева. Миелодиспластические синдромы. СПб.: СпецЛит, 2019.
С. 295—317.
Hematology. Guidelines for Doctors. Ed.: N.N. Mamaev. Myelodysplastic syndromes. Saint Petersburg: SpetsLit, 2019. Pp. 295—317. (In Russ.).
23. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Т. 1. М.: Ньюдиамед, 2005. С. 212—214.
4 CV
CV
CS
4 CV
CV
4
cv
CV
ев
Vorob'ev A.I. Guide to Hematology. Vol. 1. Moscow: N'yudiamed, 2005. Pp. 212-214. (In Russ.).
24. Филатов Л.Б. Дефицит меди как гематологическая проблема. Клиническая онкогематология 2010;(1):17—23.
Filatov L.B. Copper deficiency as a hematological problem. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2010;(1):17—23. (In Russ.).
25. Ушкалова Е.А., Зырянов С.К., Затолочина К.Э. Новые подходы к диагностике и лечению В12-дефицитных состояний. Профилактическая медицина 2021;24(3):59—66.
DOI: 10.17116/profmed20212403159
Ushkalova E.A., Zyryanov S.K., Zatolochina K.E. New approaches to the diagnosis and treatment of B12-deficiency conditions.
Profilakticheskaya meditsina = The Russian Journal of Preventive Medicine 2021;24(3):59-66. (In Russ.). DOI: 10.17116/profmed20212403159
26. Butler C.C., Vidal-Alaball J., Cannings-John R. et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials. Fam Pract 2006;23(3):279-85.
DOI: 10.1093/fampra/cml008
27. Sanz-Cuesta T., Escortell-Mayor E., Cura-Gonzalez I. et al. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: A pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12). BMJ Open 2020;10(8):e033687. DOI: 10.1136/bmjopen-2019-033687
4
cv
cv
Вклад авторов
В.В. Черепанова, Г.В. Сиднев: разработка дизайна исследования, предоставление материалов, написание текста статьи, окончательное одобрение текста статьи;
Т.М. Конышкина, В.И. Борисов: анализ данных литературы по теме статьи; Н.Б. Моисеенко: предоставление материалов, оформление статьи. Authors' contributions
V.V. Cherepanova, G.V. Sidnev: study design development, provision of materials, article writing, final article approval; T.M. Konyshkina, V.I. Borisov: review of publications on the article topic; N.B. Moiseenko: provision of materials, article writing.
ORcID авторов / ORcID of authors
В.В. Черепанова / V.V. Cherepanova: https://orcid.org/0000-0002-7730-3988 Т.М. Конышкина / T.M. Konyshkina: https://orcid.org/0009-0003-9682-5356 В.И. Борисов / V.I. Borisov: https://orcid.org/0009-0005-9976-1807
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов. Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. compliance with patient rights. The patients gave written informed consent to the publication of their data.
Статья поступила: 15.11.2023. Принята к публикации: 06.01.2024. Article submitted: 15.11.2023. Accepted for publication: 06.01.2024.
