CC BY
34
COVID-19
COVID-19
© Найговзина Н. Б., Хабриев Р.У., Крашенинников А. Е., Матвеев А. В., 2021 УДК 615.15
Найговзина Н. Б.Хабриев Р. У.2, Крашенинников А. Е.3, Матвеев А. В.4,5
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ УЧАСТНИКОВ КЛИНИЧЕСКОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ ВАКЦИНЫ «ГАМ-КОВИД-ВАК»
'ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Минздрава России, 127473, г. Москва; 2ФГБНУ «Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья имени Н. А. Семашко» Минобрнауки России, 105064,
г. Москва;
3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова», 117997, г. Москва; 4ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», 125993, г. Москва; 5Автономная некоммерческая организация «Национальный научный центр фармаконадзора», 127051, г. Москва
Пандемия COVID-19 привела к множеству последствий, среди которых экономический кризис и дополнительная нагрузка на систему здравоохранения. Создание вакцины для борьбы с возбудителем SARS-nCoV-2 стало главной задачей мировой и российской медицины и фармацевтики. Разработка и исследование эффективности и безопасности вакцин способны растянуться на много лет, что может усугубить наблюдаемый кризис. Учитывая мировой масштаб и скорость распространения пандемии, Постановлением Правительства Российской Федерации от 03.04.2020 № 441 (ред. от 16.11.2020) «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов» вакцина «Гам-КОВИД-Вак» была зарегистрирована в особом порядке для ускоренного доступа в гражданский оборот. С целью обеспечения мониторинга безопасности данной вакцины, с учетом международного опыта, было принято решение о формировании независимого комитета по мониторингу данных об эффективности и безопасности вакцин, используемых для профилактики COVID-19. В статье приведено обоснование необходимости создания независимого комитета и внедрения подобной практики.
Ключевые слова: вакцина; безопасность; клиническое исследование; пандемия; независимый комитет; мониторинг данных; фармаконадзор.
Для цитирования: Найговзина Н. Б., Хабриев Р. У., Крашенинников А. Е., Матвеев А. В. Организационные аспекты обеспечения безопасности участников клинического исследования вакцины «Гам-КОВИД-Вак». Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2021;29(1):5—13. DOI: http://dx.doi.org/10.32687/0869-866X-2021-29-1-5-13
Для корреспонденции: А. Е. Крашенинников, д-р фарм. наук, и. о. заведующего кафедрой фармации медико-биологического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, e-mail: [email protected]
Naygovzina N. B.1, Khabriev R. U.2, Krasheninnikov A. E.3, Matveev A. V.4,5 THE ORGANIZATIONAL ASPECTS OF SECURITY SUPPORT OF PARTICIPANTS OF CLINICAL TESTING
OF VACCINE "GAM-COVID-VAC"
1The State Budget Educational Institution of Higher Professional Education «The A. E. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry», 127473, Moscow, Russia;
2N. A. Semashko National Research Institute of Public Health, 105064, Moscow, Russia;
3The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education «N. I. Pirogov Russian National Research Medical University» Minzdrav of Russia, 117997, Moscow, Russia;
4The Federal State Budget Educational Institution of Additional Professional Education "The Russian Medical Academy of Continuous Professional Education" of Minzdrav of Russia, 125445, Moscow, Russia;
5The Autonomous Nonprofit Organization "The National Scientific Center of the Pharmakonadzor" 127051, Moscow,
Russia
The COVID-19 pandemic resulted in many aftermaths, economic crisis and extra charging of health care. The development of vaccine against SARS-nCoV-2 agent turned out as the priority task of world and Russian medicine and pharmaceutics. The investigation of efficiency and safety of vaccines can be prolonged for many years that can aggravate the observed crisis. Having regard to the global scope and speed of pandemic spreading, the vaccine "Gam-COVID-Vac" was registered with special procedure by the Decree of the Government of the Russian Federation No. 441 of 03.04.2020for accelerated access to civic turn-over. To monitor safety of vaccine on the basis of international experience, the decision was made to organize the independent Committee of monitoring data concerning efficacy and safety of vaccines applied to prevent COVID-19. The article presents rationale for necessity to create independent committee and to implement such a practice. Keywords: vaccine: safety: clinical trial: COVID: independent committee: monitoring; Pharmakonadzor.
For citation: Naygovzina N. B., Khabriev R. U., Krasheninnikov A. E., Matveev A. V. The organizational aspects of security support of participants of clinical testing of vaccine "Gam-COVID-Vac". Problemi socialnoi gigieni, zdravookhranenia i istorii meditsini. 2021;29(1):5—13 (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.32687/0869-866X-2021-29-1-5-13
For correspondence: Krasheninnikov A. E., doctor of pharmaceutical sciences, the Acting Head of the Chair of pharmacy of the Medical Biological Faculty of the Federal State Budget Educational Institution of Higher Education «N. I. Pirogov Russian National Research Medical University». e-mail: [email protected]
COVID-19
Conflict of interests. The authors declare absence of conflict of interests. Acknowledgment. The study had no sponsor support.
Received 13.08.2020 Accepted 29.10.2020
Введение
Известно, что в конце 2019 г. в городе Ухань провинции Хубэй Китайской Народной Республики (КНР) произошла вспышка новой инфекции, которая 11 февраля 2020 г. была определена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как заболевание, вызванное ранее неизвестным вирусом SARS-CoV-2 (SARS-nCoV-2) и получившее название Coronavirus disease 2019 (COVID-19) [1]. Уже 11 марта 2020 г., после распространения заболевания на территорию других стран, COVID-19 был объявлен ВОЗ глобальной пандемией [2]. SARS-CoV-2 является представителем коронавирусов [1], т. е. РНК-вирусов с относительно большим геномом (30 кБ), повсеместно персистирующих в природе. До выявления SARS-CoV-2 было известно шесть коронавиру-сов, способных вызывать инфекционные заболевания у человека [3].
Пандемия SARS-CoV-2 представляет собой исключительную проблему для глобального здравоохранения [4, 5]. По состоянию на 6 ноября 2020 г. подтверждено 48 534 508 случаев и 1 231 017 тысяч смертей во всем мире, причем 77% всех случаев заболевания и 82% всех летальных исходов приходятся на экономику стран G20 [6, 5].
Пандемия повлекла за собой и чрезвычайно ощутимые экономические и социальные последствия: новизна SARS-CoV-2 и масштабность COVID-19 привели к кризису ведущих экономик мира. Так, по оценкам Международной организации труда (МОТ) [6], промышленное производство в странах G20 всего за 2 мес (между февралем и апрелем 2020 г.) снизилось в среднем примерно на 28%, а в период с апреля по июнь 2020 г. во всем мире было потеряно около 400 млн рабочих мест с полной занятостью. Количество занятого населения стран G20 снизилось с 10% в Австралии до 46% в Мексике. Доход, полученный работниками во всем мире, упал на 10% за первые 9 мес 2020 г., что эквивалентно потере более 3,5 трлн долларов США. Кроме того, если учесть, что в 2020 г. 1,2 млрд рабочих в странах G20 были заняты в неформальном секторе (что составляет 55% общей занятости), то из них 70%, вероятно, пострадали от кризиса COVID-19 наиболее сильно, что, по оценкам МОТ, привело к снижению их доходов на 61% [6].
Серьезность глобального экономического кризиса и угроза локальных коллапсов в национальных экономиках поставили перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с быстрой диагностикой и оказанием медицинской помощи больным COVID-19 [1], в том числе с разработкой вакцин. Фармацевтические производители и другие организации разрабатывают вакцины-кандидаты от COVID-19 с использованием различных технологий,
включая РНК, ДНК, белковые и вирусные вакцины [4, 7]. Эти разработки проходят в настоящее время доклинические и клинические испытания [4, 7]. На начало ноября 2020 г. в Европейском союзе (ЕС) нет зарегистрированных вакцин, эффективных для профилактики COVID-19 [7]. В Руководстве Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для промышленности, озаглавленном «Разработка и лицензирование вакцины для предотвращения COVID-19» [4], также подчеркивается отсутствие лицензированных FDA вакцин для предотвращения COVID-19.
В Российской Федерации две вакцины для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 у взрослых лиц от 18 до 60 лет, индуцирующие формирование гуморального и клеточного иммунитета в отношении SARS-CoV-2, зарегистрированы и одна проходит стадию клинических исследований:
—11.08.2020 г. зарегистрирована комбинированная векторная вакцина «Гам-КОВИД-Вак», полученная биотехнологическим путем, при котором вирус SARS-CoV-2 не используется, и содержащая два компонента: рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека серотипа 26, несущий ген S-белка SARS-CoV-2, и рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека серотипа 5, несущий ген S-белка SARS-CoV~2 , регистрационное удостоверение № ЛП-006395, получено на препарат в лекарственной форме раствора для внутримышечного введения. 25 августа 2020 г. получено регистрационное удостоверение (№ ЛП-006423) на препарат в лекарственной форме лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного введения.
— 13.10.2020 г. зарегистрирована вакцина «Эпи-ВакКорона» [1, 8]. В основе вакцины — химически синтезированные пептидные антигены трех разных S-белков вируса SARS-CoV-2, конъюгированные с белком-носителем и адсорбированные на алюминий-содержащем адъю-ванте.
— В октябре инициировались клинические исследования цельновирионной вакцины, созданной в Федеральном научном центре исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М. П. Чумакова. В основе — вирус, который уничтожается химическим путем, блокировкой его способности к репликации.
Справедливо считают, что все вакцины, в том числе вакцины от COVID-19, должны соответствовать высоким стандартам безопасности [9, 10]. Зако-
COVID-19
нодательство Российской Федерации [11—15] предусматривает обязательный мониторинг безопасности вакцин как на этапе клинических испытаний, так и в постмаркетинговом периоде. Тем не менее международная профессиональная и научная общественность отмечает, что мировая практика фарма-конадзора сегодня, в условиях ограниченных сроков разработки и многочисленности разрабатываемых ковид-вакцин, может быть недостаточно эффективной [16—18]. Регуляторными органами многих стран предложены механизмы выдачи разрешения на использование новых лекарственных препаратов, в том числе вакцин, в чрезвычайных ситуациях, при условии, что известные и потенциальные преимущества продукта перевешивают известные и потенциальные риски [4]. В этих случаях могут возникать сложности при осуществлении фармаконадзора в отношении иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) в клинических исследованиях и проведении постмаркетингового мониторинга их безопасности. Поэтому во многих странах разрабатываются новые формы совершенствования организации системы фармаконадзора. Для этапа клинических исследований, например для спонсоров (физических или юридических лиц, отвечающих за инициацию, организацию и обеспечение финансирования клинического исследования), предусмотрена возможность создания независимых комитетов по мониторингу данных (НКМД) или Data and Safety Monitoring Board (DSMB) [13, 19]. Опыт использования DSMB в разных странах мира (США, Индии, Новой Зеландии) достаточен, чтобы рекомендовать данный формат к использованию в ситуации ковид-пандемии.
Исходя из вышеизложенного, целью предпринятого исследования явилось обоснование необходимости создания независимого комитета по мониторингу данных и безопасности клинического исследования вакцины «Гам-КОВИД-Вак».
Материалы и методы
Проведен сравнительный анализ с использованием международных и отечественных нормативно-правовых актов (НПА), научных публикаций, а также публицистического материала по теме.
Результаты исследования
Поскольку вакцины для предотвращения опасных для жизни заболеваний вводятся миллионам здоровых людей, включая детей, они должны соответствовать высоким стандартам безопасности [9]. В обычных и в экстренных случаях вакцины для профилактики COVID-19 разрабатываются в соответствии с теми же регуляторными требованиями к фармацевтическому качеству, безопасности и эффективности, что и другие лекарства. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации постулирует (п. 32): «Если не существует доказанных профилактических, диагностических и терапевтических методов, или они малоэффективны, то врач на основании полученного информированного согла-
сия пациента может применять недоказанные либо совсем новые профилактические, диагностические и терапевтические меры, если по его оценке это, возможно, приведет к спасению жизни, восстановлению здоровья либо облегчению страданий. В тех случаях, когда это возможно, подобные меры должны становиться объектом специально спланированных исследований по оценке безопасности и эффективности данных мер» [10].
В России разработана и введена в действие обширная законодательная база проведения клинических исследований и реализации фармаконадзора вакцин. Так, ст. 30 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [11] предусматривает предупреждение возникновения инфекционных заболеваний средствами иммунопрофилактики, а ст. 18 того же НПА содержит требование о гарантировании безопасности лекарственных средств (ЛС). В свою очередь, ст. 30 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [12] указывает, что установление безопасности лекарственного препарата (ЛП) для пациентов с определенным заболеванием, равно как и профилактической эффективности иммунобиологических ЛП для здоровых добровольцев, проводится в рамках клинических исследований.
НПА уточняют требования вышеприведенных федеральных законов. Так, Приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» [13] дополняет, что организатор клинического исследования осуществляет постоянную оценку безопасности исследуемого ЛП, сообщает всем участвующим в клиническом исследовании исследователям, медицинским организациям и Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения обо всех серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях, а также предоставляет в Росздравнадзор периодические отчеты по безопасности исследуемого ЛП. Кроме того, «Методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации» от 12.04.2019 г. [14] с целью мониторинга безопасности ИЛП, в том числе вакцин , предусматривают проведение мониторинга клинических симптомов в поствакцинальном периоде, которые принято называть побочными проявлениями после иммунизации (ПППИ). При этом любое неблагоприятное проявление, возникшее после иммунизации, называется ПППИ, даже если оно не имеет установленной причинно-следственной связи с самой вакциной или процессом вакцинации. Информация о ПППИ проходит по коммуникационной цепочке «медицинская организация — территориальный орган Росздравнадзора — Центральный аппарат Росздравнадзора» [14]. Функция национального надзорного органа Постановлением Правительства России от 30.06.2004 № 323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения» закреплена за Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздрав-
надзор), а Приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» определен порядок ее реализации [15].
Таким образом, любые разработанные и зарегистрированные в Государственном реестре лекарственных средств Российской Федерации вакцины для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 в клинических исследованиях и на постмаркетинговом этапе являются объектами фармаконадзора [9]. Руководство FDA для промышленности «Разработка и лицензирование вакцины для пред отвращения COVID-19» [4] подчеркивает, что фармаконадзор за биопрепаратами необходим на всех этапах обращения ЛП.
Только в настоящий момент на стадии разработки находится более 169 вакцин-кандидатов против COVID-19, из которых 26 уже проходят клинические испытания, новые кандидаты-участники включаются в клинические исследования еженедельно [17, 18]. Например, рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности адсорбированной вакцины COVID-19 (инактивированной), производимой китайской компанией SinoVac, разработавшей ранее вакцину CoronaVac, подтвердило данные клинических испытаний I—II фазы и показало достаточную безопасность и иммуногенность при двухдозовой схеме использования [3]. В фазе I исследования частота нежелательных реакций в подгруппах высоких, средних доз и плацебо составили 37,5; 25 и 8,33% соответственно. В исследовании фазы II показатели были сопоставимы. Также на сегодняшний день завершилось включение добровольцев в клиническое испытание фазы III препарата CoronaVac в Бразилии. В Германии исследование фазы I—II РНК-вакцины BNT162b1 у взрослых показало, что частота нежелательных реакций в подгруппах высоких, средних доз и плацебо составила 58,3; 50 и 11,1% соответственно [20]. Продолжаются клинические исследования III фазы для оценки эффективности, безопасности и иммуногенности вакцин производства крупнейших фармацевтических компаний: ModernaTX, Inc. (Кембридж, Массачусетс) [21], BioNTech (Pfizer) [22], AstraZeneca AB (Сёдертелье, Швеция) [23], Janssen Vaccines & Prevention BV (фармацевтическая компания Johnson & Johnson, США) [24].
Разработка вакцины традиционно представляла собой длительный процесс, который может занимать до 15 лет [17]. После успешного проведения трех фаз клинических исследований изучаемая вакцина проходит процедуру регистрации, по завершении которой проводится мониторинг ее эффективности и безопасности в условиях практического применения, т. е. IV фазы исследований [25]. Однако условия, диктуемые мировой пандемией COVID-19, определяют необходимость сокращения сроков разработки вакцин для профилактики COVID-19. Поэтому регистрация в Российской Федерации вакцин «Гам-КОВИД-Вак» и «ЭпиВакКорона», несмотря на
COVID-19
факт незавершенности клинического исследования фазы III, некоторым авторам кажется вполне обоснованной [1, 8]. Международная практика знает подобные примеры, и в некоторых случаях такая политика оправданна. В качестве примера можно привести историю разработки новозеландской вакцины MeNZB. В 1990-е и в 2000-е годы в Новой Зеландии была зарегистрирована эпидемия менингококков ой инфекции B. Поскольку в отношении этого заболевания не существовало решения, было предложено использование инновационной вакцины везикул наружной мембраны патогенного микроорганизма. Она была испытана в Новой Зеландии на этапах клинических исследований фаз I, II и IIb, а затем была применена в группе с самым высоким риском заражения. Чтобы обеспечить безопасность использования, была реализована многогранная, интенсивная стратегия постлицензионного надзора за ПППИ. Все люди, получавшие вакцину и обращавшиеся к врачам, были обследованы на предмет возможной причастности вакцины к наблюдаемым симптомам и жалобам. Кроме того, чтобы усилить мощность оценки, часть организаций первичной медико-санитарной помощи предоставили полные данные о посещениях, чтобы можно было оценить воздействие вакцины. Это произошло почти в реальном времени и предоставило высококачественные данные, которые подтвердили профиль безопасности вакцины [17].
Современными исследователями подтверждается, что подобная ситуация может повториться и при пандемии COVID-19: вакцины будут использоваться в экстренных условиях, и жизненно важно, чтобы факты возникновения нежелательных реакций отслеживались «в режиме реального времени», по крайней мере до тех пор, пока основные риски не будут окончательно определены или исключены [17]. В практике государственного управления подобное мнение также поддерживается FDA. В руководстве «Разработка и лицензирование вакцины для предотвращения COVID-19» [4] подчеркнуто, что если известные и потенциальные преимущества продукта перевешивают известные и потенциальные риски, то может быть выдано разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях Emergency Use Authorization (EUA). Кроме того, в Руководстве FDA отмечено, что текущий фармаконадзор за уже зарегистрированными биопрепаратами включает ускоренный сбор сообщений о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) и нежелательных явлениях (НЯ) вообще. При этом сведения о НЯ у всех участников исследования собираются в течение как минимум 21— 28 дней после каждой вакцинации, а о СНЯ — у всех участников исследования в течение как минимум 6 мес после завершения всех этапов иммунизации.
Центр мониторинга безопасности лекарственных средств в Уппсале отмечает, что, хотя мониторинг безопасности лекарств и является одним из высших мировых приоритетов, практически повсеместно может не хватать опыта в управлении ответными мерами на пандемию, а также между различными пра-
COVID-19
вительственными органами и между экспертами в отдельных странах может отсутствовать единый взгляд на эту проблему [16]. Таким образом, мировой опыт практического фармаконадзора демонстрирует, что, в условиях COVID-19, учитывая, что вакцины против COVID-19 требуется разрабатывать в короткие сроки, существующая система фармако-надзора может быть недостаточно готовой и эффективной [17].
В законодательстве Российской Федерации определены общие правила мониторинга НЯ/СНЯ [13 , 19]. В ЕС также был разработан отдельный механизм осуществления фармаконадзора в текущих эпидемиологических условиях. Так, 27.05.2020 г. European Medicines Agency (EMA), чтобы обеспечить мониторинг вакцин COVID-19 в реальном времени, заказало независимое исследование для подготовки к реальному мониторингу вакцин, эффективных для профилактики COVID-19. Агентство подписало контракт с Утрехтским университетом (Нидерланды) в качестве координатора исследовательской сети ЕС по мониторингу безопасности вакцин COVID-19 в клинической практике [7]. Чтобы зарегистрировать любую вакцину для профилактики COVID-19 , EMA потребуется убедительное доказательство безопасности, эффективности и качества этой вакцины, полученное в результате проведения клинических испытаний. После поступления на рынок одобренные вакцины будут тщательно контролироваться Агентством и его Комитетом по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) в основном посредством плановых мероприятий по фармаконадзору, включая спонтанное репортирование о побочных эффектах, о которых сообщается через специализированную систему Eudravigilance [7]. Утрехтский университет будет также предоставлять дополнительную информацию из клинической практики. Исследование, проводимое по заказу EMA, будет дополнено данными международного сотрудничества по мониторингу эффективности и безопасности вакцин против COVID-19 [7].
Для этапа клинических исследований предусмотрены возможности по созданию общественных институтов кросс-функционального взаимодействия для контроля безопасности и эффективности лекарств. Так, крупнейший исследовательский подрядчик ICON заявляет, что быстро меняющаяся эпидемиологическая ситуация означает, что спонсоры клинических исследований, чтобы минимизировать риски и поддерживать безопасность участников, должны быть более бдительными и активными в определении последствий пандемии и изменения ожиданий властей [26]. В свою очередь компания Bayer отмечает, что, хотя использование данных и процессы фармаконадзора в целом остаются прежними, спрос на быструю и эффективную оценку риска, учитывая огромный масштаб и оправданную срочность, с которой человечество борется с вирусом, растет. В связи с этим своевременный анализ входящих данных и обнаружение сигналов в реальном времени имеют решающее значение. Чтобы
справиться с этими проблемами, органам фармаконадзора необходимо адаптироваться. Путями адаптации являются развитие партнерства и обмена информацией в сообществах фармаконадзора и кросс-функциональное взаимодействие, направленное на повышение безопасности и эффективности ЛП и создание независимых комитетов [27].
Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза»), действующими и на территории Российской Федерации, определено, что спонсор может принять решение об образовании НКМД [13]. НКМД (или Data and Safety Monitoring Board, DSMB) — независимый комитет, который может быть образован для периодического рассмотрения хода клинического исследования, данных по безопасности и/или основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений [13, 19]. Практика организации НКМД на этапе клинических исследований по всему миру стандартна. Каждое клиническое испытание включает независимый НКМД, который состоит из внешних экспертов в области научных исследований, клинического применения и этики, которые обязаны проверять входящие данные клинических исследований. Этот подход дает возможность проводить текущий анализ уровня безопасности, а также оценить, демонстрирует ли ЛС в клиническом испытании заявленный уровень эффективности [28, 29].
С учетом значимости и эффективности работы НКМД именно эта форма первой стала применяться в ситуации пандемии COVID-19. В США общий НКМД, созванный Национальным институтом здравоохранения (National Institutes of Health, NIH), отслеживает все фазы клинических испытаний вакцины COVID-19, включая клинические испытания, спонсируемые Moderna, Johnson & Johnson и AstraZeneca. При этом Совет по контролю за данными и безопасностью — полностью независимая от производителей группа экспертов. Основными обязанностями НКМД являются периодический анализ и оценка накопленных данных исследования на предмет НЯ и предоставление рекомендаций относительно продолжения, модификации протокола или прекращения клинических исследований. Кроме того, подобные структурные единицы сформированы и у самих спонсоров. Так, Pfizer поддерживает собственный НКМД из 5 человек [28, 29]), в других государствах, например в Индии, основан собственный Совет по мониторингу безопасности данных . Генеральный контролер по ЛС Индии (Drugs Controller General of India, DCGI) дал разрешение Индийскому институту сывороток (SII) на проведение фазы II и фазы III клинических испытаний вакцины против коронавируса, которая была разработана Оксфордским университетом. Перед фазой III клиниче-
ских испытаний вакцины SII должен будет предоставить данные о безопасности в Центральную организацию по контролю над ЛС (Central Drugs Standard Control Organisation, CDSCO), которые будут оцениваться Советом по мониторингу безопасности данных [30]. В Новой Зеландии также выражается намерение по созданию Независимого совета по мониторингу безопасности ЛС для проводимых клинических испытаний вакцин с целью профилактики CO-VID-19 [31].
В Российской Федерации данный опыт используется в настоящее время в отношении клинического исследования вакцины «Гам-КОВИД-Вак». Разработчиком вакцины является ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н. Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи» Минздрава России). Вакцина зарегистрирована в порядке, установленном постановлением Правительства Российской Федерации от 03.04.2020 № 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов» для ускоренного доступа на рынок препаратов, предназначенных для профилактики и лечения COVID-19. Доклиническое изучение безопасности вакцины «Гам-КОВИД-Вак» показало, что острые токсические эффекты у иммунизированных животных (мышей, кроликов, приматов — макак резусов и мармозеток, которые наиболее восприимчивы к инфекционным болезням человека) отсутствуют. Также отсутствует эффект анти-телозависимого усиления инфекции (ADE) — проведена серия испытаний на приматах и сирийских хомячках, т. е. видах, чувствительных к инфекции SARS-CoV-2. На доклиническом этапе также показано отсутствие аллергизирующих свойств компонентов вакцины в тестах общей анафилаксии и конъюн-ктивальной пробы (использовались морские свинки альбиносы), отсутствие иммунотоксичности на клеточном и гуморальном звене, отсутствие эмбриоток-сического и тератогенного эффектов у аденовирусных векторных вакцин, разработанных на платформе аденовирусных векторов (серотипов 26 и 5). Все это свидетельствует о высоком уровне безопасности вакцины. Результаты двух открытых нерандомизированных исследований вакцины «Гам-КОВИД-Вак» на основе рекомбинантных аденовирусных векторов rAd26-S и rAd5-S фаз I—II показали, что вакцина безопасна, хорошо переносится и вызывает достаточные гуморальные и клеточные иммунные ответы у 100% здоровых участников.
COVID-19
Исследование вакцины «Гам-КОВИД-Вак» фаз I—II в России [32] с 18 июня по 3 августа 2020 г. включало 38 здоровых взрослых участников, из них 32 испытуемых мужского пола. Большинство НЯ произошло после второй вакцинации. НЯ, которые привели бы к выходу участника из исследования, не наблюдалось. О СНЯ не сообщалось, и все участники были клинически здоровы на протяжении всего исследования [32]. Пострегистрационные меры изучения эффективности и безопасности вакцины включают проведение сравнительного многоцентрового клинического исследования с участием 40 тыс. человек, включающего оценку эпидемиологической и иммунологической эффективности и безопасности в отдаленном периоде [33]. Уже начат гражданский оборот ИЛП «Гам-КОВИД-Вак», прежде всего среди групп риска.
На основании соответствующего Положения, ФГБУ «НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи» Минздрава России является учредителем Независимого комитета по мониторингу данных и безопасности (далее — Независимый комитет) в рамках проведения клинических исследований вакцины «Гам-КОВИД-Вак — комбинированной векторной вакцины для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом 8ЛК8-СоУ-2». Независимый комитет был создан в сентябре 2020 г. В его составе — группа из 9 экспертов в области иммунологии, фармаконадзо-ра, клинических исследований, биомедицины и общественного здоровья и здравоохранения, в том числе четыре академика РАН, которые используют свои экспертные знания и предоставляют рекомендации по оценке накопленных данных исследования, в том числе данных о НЯ, соблюдению протокола клинического исследования, обеспечению безопасности участников. Для проведения текущей независимой оценки безопасности и эффективности исследуемого препарата и оценки риска для участников исследования Независимый комитет рассматривает следующие вопросы:
— соблюдение клинического протокола всеми участниками клинического исследования;
— качество данных по безопасности и эффективности проведения клинического исследования, их полноту и своевременность;
— отдельные случаи развития НЯ, выявленных в ходе клинического исследования;
— промежуточные кумулятивные данные о развитии НЯ для обоснования доказательства наличия рисков, связанных с использованием ЛП;
— промежуточные кумулятивные данные для подтверждения эффективности ЛП в соответствии с заранее установленными критериями;
По итогам заседания в своем решении Независимый комитет вправе рекомендовать:
— продолжение проведения клинического исследования;
— приостановку или досрочное прекращение клинического исследования из-за серьезных опасений по поводу безопасности субъектов;
COVID-19
— приостановку или досрочное прекращение клинического исследования по причине того , что обозначенные цели исследования были достигнуты в соответствии с заранее установленными критериями;
— приостановку или досрочное прекращение проведения исследования на базе одного или нескольких отдельных исследовательских центров.
Спонсором и контрактной исследовательской организацией в Независимый комитет периодически предоставляется информация об эффективности и безопасности вакцины (статистика НЯ/СНЯ). Промежуточный отчет о безопасности исследования фазы ill вакцины «Гам-КОВИД-Вак» показал соответствие представленных данных заявленному уровню эффективности и безопасности вакцины. Независимый комитет, рассмотрев промежуточные данные о НЯ/СНЯ, связанных с исследуемым ЛП, и промежуточные данные по эффективности вакцины «Гам-КОВИД-Вак», рекомендовал продолжить проведение клинического исследования.
Заключение
Полученные результаты обзорного исследования позволили заключить, что опыт создания Независимого комитета в системе фармаконадзора Российской Федерации, включающего 9 экспертов в области медицины и фармации, свидетельствует о необходимости дальнейшего развития специальных подобных кросс-межведомственных институтов по обеспечению реализации критических процессов фармаконадзора в отношении вакцин, используемых для профилактики COVID-19. Такое развитие должно включать и организацию структур фармако-надзора в клинических исследованиях, и постмаркетинговый фармаконадзор с рассмотрением вопроса о возможном их объединении. Подобная организация фармаконадзора, по мнению экспертов, может стать оптимальной для всех вакцин, обращаемых на территории России.
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 9 (26.10.2020)» (утв. Минздравом России). М.; 2020.
2. Yamoah P., Alalbila T. M., Bangalee V., Oosthuizen F. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Spread and Pharmacovigilance Implications: Expert Opinion. Drug Inf. J. 2020 May 1;1—4.
3. Palacios R., Patino E. G., Piorelli R. de O., Pessoa Conde M. T. R. , Batista A. P., Zeng G., Xin Q., Kallas E. G., Flores J., C Ocken-house F., Gast C. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of treating Healthcare Pro-fessionals with the Adsorbed COVID-19 (Inactivated) Vaccine Manufactured by Sinovac — PROFISCOV: A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21:853.
4. Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19 , Guidance for Industry. Режим доступа: https://www.fda.gov/me-dia/139638/download (дата обращения 02.11.2020).
5. World Health Organization. Режим доступа: https://www.who.int/ publications/m/item/weekly-operational-update-on-COVID-19---6-november-2020
6. The impact of the COVID-19 pandemic on jobs and incomes in G20 economies. International Labour Organization. Режим доступа: https://www.ilo.org/global/about-the-ilo/how-the-ilo-works/multi-lateral-system/g20/WCMS_756331/lang—en/index.htm (дата обращения 03.11.2020).
7. EMA commissions independent research to prepare for real-world monitoring of COVID-19 vaccines. European Medicines Agency, Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-com-missions-independent-research-prepare-real-world-monitoring-COVID-19-vaccines (дата обращения 03.11.2020).
8. Государственный реестр лекарственных средств (по состоянию на 27.09.2020) (Часть 1). Режим доступа: http:// grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (дата обращения 27.09.2020).
9. Hartmann K., Pagliusi S., Preciosoc A. Landscape analysis of phar-macovigilance and related practices among 34 vaccine manufacturers' from emerging countries. Vaccine. 2020 Jul 22;38(34):5490—7.
10. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Принята на 18-й Генеральной ассамблее Всемирной медицинской ассоциации. Хельсинки; 1964.
11. Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323-ФЗ. Режим доступа: http://www.pravo.gov.ru
12. Федеральный закон Российской Федерации 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Российская газета. 14.04.2010, № 78.
13. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики». Режим доступа: http://www.pravo.gov.ru
14. 14 Методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации (утв. Минздравом России 12.04.2019). М.; 2019.
15. Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора». Режим доступа: http://www.pravo.gov.ru
16. Pharmacovigilance in the age of COVID-19. Uppsala Monitoring Centre: Режим доступа: https://www.uppsalareports.org/articles/ pharmacovigilance-in-the-age-of-COVID-19/ (дата обращения 03.11.2020).
17. Petousis-Harris H. Assessing the Safety of COVID-19 Vaccines: A Primer. Drug Saf. 2020;6:1—6.
18. Поиск вакцины против COVID-19. ВОЗ. Режим доступа: https:// www.who.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/ COVID-19-vaccines (дата обращения 02.11.2020).
19. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 79). Режим доступа: http://www.eaeunion.org/ (дата обращения 02.11.2020).
20. Mulligan M. J., Lyke K. E., Kitchin N. Исследование фазы I-II РНК-вакцины COVID-19 BNT162b1 у взрослых. Nature. 2020;586:589—93. doi: 10.1038/s41586-020-2639-4
21. Moderna T. X. Протокол mRNA-1273-P301, поправка 3. 2020. Режим доступа: https://www.modernatx.com/sites/default/files/ mRNA-1273-P301-Protocol.pdf (дата обращения 02.11.2020).
22. Pfizer. PF-07302048 (вакцины COVID-19 на основе РНК BNT162) протокол C4591001. 2020. Режим доступа: https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-09/ C4591001_Clinical_Protocol.pdf (дата обращения 02.11.2020).
23. AstraZeneca. Протокол клинического исследования — поправка 2 AZD1222-D8110C00001. 2020. Режим доступа: https:// s3.amazonaws.com/ctr-med-7111/D8110C00001/52bec400-80f6-4c1b-8791-0483923d0867/c8070a4e-6a9d-46f9-8c32-cece903592b9/D8110C00001_CSP-v2.pdf (дата обращения 02.11.2020).
24. Janssen Vaccines and Prevention. VAC31518 (JNJ-78436735) клинический протокол VAC31518COV3001, поправка 1. 2020. Режим доступа: https://www.jnj.com/coronavirus/COVID-19-phase-3-study-clinical-protocol (дата обращения 02.11.2020).
25. Никитюк Н. Ф., Горбунов М. А., Икоев В. Н., Обухов Ю. И. Основные подходы к организации и проведению клинических исследований вакцинных препаратов. Медицинский альманах. 2012;(3). Режим доступа: https://cyberlenin ka.ru/article/n/ osnovnye-podhody-k-organizatsii-i-provedeniyu-klinicheskih-issledovaniy-vaktsinnyh-preparatov (дата обращения 02.11.2020).
26. The impact of COVID-19 on pharmacovigilance. Режим доступа: https://www.iconplc.com/insights/blog/2020/04/29/the-impact-of-COVID-19-on-pharmacovigilance/ (дата обращения 03.11.2020).
27. Pharmacovigilance: Steadying the Ship Through the COVID-19 Storm. Pharma Board-room. Режим доступа: https://pharma-boardroom.com/articles/pharmacovigilance-steadying-the-ship-through-the-COVID-19-storm/ (дата обращения 03.11.2020).
28. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) Guidelines. International Labour Organization. Режим доступа: https://www.nid-cr.nih.gov/research/human-subjects-research/toolkit-and-educa-tion-materials/interventional-studies/data-and-safety-monitoring-board-guidelines (дата обращения 03.11.2020).
29. Harrison N. R., Kroetsch A., Bleser W., Romine M., McClellan M . COVID-19 Vaccines: Ensuring Regulatory and Scientific Integrity During the Approval Process (October 22, 2020). Center for Health Policy Duke-Margolis. Режим доступа: https://healthpoli-cy.duke.edu/sites/default/files/2020-10/CO-VID-19%20Vaccines%20-%20Regulatory%20and%20Scientif-ic%20Credibility%20Final_2.pdf (дата обращения 03.11.2020).
30. DCGI gives permission to SII-Oxford COVID-19 vaccine for phase 2, 3 clinical trials in India. Pharmacovigilance. Режим доступа: https://allaboutpharmacovigilance.org/dcgi-gives-permission-to-sii-oxford-COVID-19-vaccine-for-phase-2-3-clinical-trials-in-in-dia/ (дата обращения 03.11.2020).
31. COVID-19 vaccine safety — are vital steps being skipped? University of Auckland. Режим доступа: https://www.auckland.ac.nz/en/ news/2020/05/13/COVID-19-vaccine-safety.html (дата обращения 03.11.2020).
32. Logunov D. Y., Dolzhikova I. V., Zubkova O. V. Safety and immuno-genicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020;5:23—30.
33. Протокол клинического исследования «Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое многоцентровое клиническое исследование эффективности, иммуногенности и безопасности комбинированной векторной вакцины ГамКОВИД-Вак в параллельных группах в профилактике коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARSCoV-2». Реестр Клинических исследований 04-Гам-К0ВИД-Вак-2020. Режим доступа: https://clinline.ru/reestr-klinicheskih-issledovanij/450-25.08.2020.html (дата обращения 02.11.2020).
Поступила 13.08.2020 Принята в печать 29.10.2020
REFERENS
1. Interim guidelines "Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 9 (26.10.2020)" (approved by the Ministry of Health of Russia). Moscow; 2020 (in Russian).
2. Yamoah P., Alalbila T. M., Bangalee V., Oosthuizen F. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Spread and Pharmacovigilance Implications: Expert Opinion. Drug Inf. J. 2020 May 1;1—4.
3. Palacios R., Patino E. G., Piorelli R. de O., Pessoa Conde M. T. R. , Batista A. P., Zeng G., Xin Q., Kallas E. G., Flores J., C Ocken-house F., Gast C. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of treating Healthcare Pro-fessionals with the Adsorbed COVID-19 (Inactivated) Vaccine Manufactured by Sinovac — PROFISCOV: A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21:853.
4. Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19. Guidance for Industry. Available at: https://www.fda.gov/media/ 139638/download (accessed 02.11.2020).
5. World Health Organization. Available at: https://www.who.int/pub-lications/m/item/weekly-operational-update-on-COVID-19---6-november-2020
6. The impact of the COVID-19 pandemic on jobs and incomes in G20 economies. International Labor Organization. Available at: https:// www.ilo.org/global/about-the-ilo/how-the-ilo-works/multilateral-system/g20/WCMS_756331/lang—en/index.htm (accessed 03.11.2020).
7. EMA commissions independent research to prepare for real-world monitoring of COVID-19 vaccines. European Medicines Agency.
COVID-19
Available at: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-commis-sions-independent-research-prepare-real-world-monitoring-CO-VID-19-vaccines, (accessed 03.11.2020).
8. State Register of Medicines (as of September 27, 2020) (Part 1). Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (accessed 27.09.2020) (in Russian)
9. Hartmann K., Pagliusi S., Preciosoc A. Landscape analysis of pharmacovigilance and related practices among 34 vaccine manufacturers' from emerging countries. Vaccine. 2020 Jul 22;38(34):5490—7.
10. Declaration of Helsinki by the World Medical Association. Adopted by the 18th General Assembly of the World Medical Association. Helsinki; 1964.
11. Federal Law «On the Basics of Health Protection of Citizens in the Russian Federation» dated 21.11.2011 N 323-FZ. Available at: http:/ /www.pravo.gov.ru (in Russian).
12. Federal Law of the Russian Federation 61-FZ «On the Circulation of Medicines». Rossiyskaya Gazeta. N 78. 04.14.2010 (in Russian).
13. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of April 1, 2016 No. 200n "On the approval of the rules of good clinical practice". Available at: http://www.pravo.gov.ru (in Russian).
14. Guidelines for the detection, investigation and prevention of side effects after immunization (approved by the Ministry of Health of Russia on 12.04.2019). Moscow; 2019 (in Russian).
15. Order of Roszdravnadzor No. 1071 dated February 15, 2017 "On approval of the procedure for pharmacovigilance". Available at: http:// www.pravo.gov.ru (in Russian).
16. Pharmacovigilance in the age of COVID-19. Uppsala Monitoring Center. Available at: https://www.uppsalareports.org/articles/phar-macovigilance-in-the-age-of-COVID-19/ (accessed 03.11.2020).
17. Petousis-Harris H. Assessing the Safety of COVID-19 Vaccines: A Primer. Drug Saf. 2020;6:1—6.
18. Search for a vaccine against COVID-19. WHO. Available at: https:// www.who.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/ COVID-19-vaccines (accessed 02.11.2020).
19. Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union (approved by the Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission dated November 3, 2016 No. 79). Available at: http:// www.eaeunion.org/
20. Mulligan M. J., Lyke K. E., Kitchin N. Phase I / II study of CO-VID-19 BNT162b1 RNA vaccine in adults. Nature. 2020;586:589— 93. doi: 10.1038/s41586-020-2639-4
21. ModernaT. X. MRNA-1273-P301 Protocol Amendment 3. 2020. Available at: https://www.modernatx.com/sites/default/files/mRNA-1273-P301-Protocol.pdf (accessed 02.11.2020).
22. Pfizer. PF-07302048 (COVID-19 vaccine based on BNT162 RNA) protocol C4591001. 2020. Available at: https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-09/C4591001_Clinical_Protocol.pdf (accessed 02.11.2020).
23. AstraZeneca. Clinical Study Protocol — Amendment 2 AZD1222-D8110C00001. 2020. Available at: https://s3.amazonaws.com/ctr-med-7111/D8110C00001/52bec400-80f6-4c1b-8791-0483923d0867/c8070a4e-6a9d-46f9-8c32-cece903592b9/ D8110C00001_CSP-v2.pdf
24. Janssen Vaccines and Prevention. VAC31518 (JNJ-78436735) Clinical Protocol VAC31518COV3001, Amendment 1.2020. Available at: https://www.jnj.com/coronavir
25. Nikityuk N. F., Gorbunov M. A., Ikoev V. N., Obukhov Yu. I. Basic approaches to the organization and conduct of clinical trials of vaccine preparations. Medical almanac. 2012;(3). Available at: https:// cyberleninka.ru/article/n/osnovnye-podhody-k-organizatsii-i-pro-vedeniyu-klinicheskih-issledovaniy-vaktsinnyh-preparatov (accessed 02.11.2020).
26. The impact of COVID-19 on pharmacovigilance. Available at: https://www.iconplc.com/insights/blog/2020/04/29/the-impact-of-COVID-19-on-pharmacovigilance/ (accessed 03.11.2020).
27. Pharmacovigilance: Steadying the Ship Through the COVID-19 Storm. Pharma Board-room. Available at: https://pharmaboard-room.com/articles/pharmacovigilance-steadying-the-ship-through-the-COVID-19-storm/ (accessed 03.11.2020).
28. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) Guidelines. International Labor Organization. Available at: https://www.nidcr.nih.gov/re-
COVID-19
search/human-subjects-research/toolkit-and-education-materials/ interventional-studies/data-and-safety-monitoring-board-guide-lines (accessed 03.11.2020).
29. Harrison N. R., Kroetsch A., Bleser W., Romine M., McClellan M . COVID-19 Vaccines: Ensuring Regulatory and Scientific Integrity During the Approval Process (October 22, 2020). Center for Health Policy Duke-Margolis. Available at: https://healthpolicy.duke.edu/ sites/default/files/2020-10/COVID-19%20Vaccines%20-%20Regu-latory%20and%20Scientific%20Credibility%20Final_2.pdf (accessed 03.11.2020).
30. DCGI gives permission to SII-Oxford COVID-19 vaccine for phase 2, 3 clinical trials in India. Pharmacovigilance. Available at: https:// allaboutpharmacovigilance.org/dcgi-gives-permission-to-sii-ox-ford-COVID-19-vaccine-for-phase-2-3-clinical-trials-in-india/ (accessed 03.11.2020).
31. COVID-19 vaccine safety — are vital steps being skipped? University of Auckland. Available at: https://www.auckland.ac.nz/en/ news/2020/05/13/COVID-19-vaccine-safety.html (accessed 03.11.2020).
32. Logunov D. Y., Dolzhikova I. V., Zubkova O. V. Safety and immuno-genicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, nonrandomized phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020;5:23—30.
33. Clinical study protocol «Randomized double-blind, placebo-controlled multicenter clinical study of the efficacy, immunogenicity and safety of the combined vector vaccine GamCOVID-Vac in parallel groups in the prevention of coronavirus infection caused by the SARSCoV-2 virus». Clinical Research Register 04-Gam-COVID-Vac. 2020. Available at: https://clinline.ru/reestr-klinicheskih-issle-dovanij/450-25.08.2020.html (accessed 02.11.2020).
