CC BY
16Опыт противовирусной терапии острого гепатита В
кубков Ю.П., 2Мельникова Л.И., *Ильченко Л.Ю.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт полиомиелита и
вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук;
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральная медико-санитарная часть № 165» Федерального медико-биологического агентства России, Москва
Резюме. В статье представлено клиническое наблюдение острого, безжелтушного варианта вирусного гепатита В затяжного течения с высоким риском исхода в хронический процесс. Применение энтекавира (бараклюд, Bristol-Myers Squibb) — препарата с прямым противовирусным действием привело к исчезновению клинико-лабораторных признаков гепатита, DNA HBV и элиминации HBsAg. Ключевые слова: острый гепатит В, затяжное течение, энтекавир.
Antiviral treatment practice of acute hepatitis B
12ZubkovY.P.,2MelnikovaLI., 4lchenko L.Yu.
'Federal Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences;
2Federal State Budgetary Institution «Central medical sanitari part № 165» Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow
Summary. The article presents clinical observation of acute hepatitis B anicteric variant, prolonged course, with a high risk of outcome in chronic process. The use of entecavir (Baraclude, Bristol-Myers Squibb) — drug with direct antiviral effect — has led to the disappearance of clinical and laboratoryhepatitissigns, DNA HBV and HBsAg elimination. Keywords: acute hepatitis B, prolonged course, entecavir.
В Российской Федерации (РФ) благодаря комплексным профилактическим мероприятиям, прежде всего вакцинации, в последние годы достигнут значительный прогресс в снижении уровня заболеваемости острым гепатитом В (ОГВ) (1,4 случая на 100 000 населения в 2012 г.). Однако заболеваемость хроническим гепатитом В (ХГВ) остается значительной (12,6 случаев на 100 000 населения). Кроме того в РФ в 2012 г. зарегистрировано 21,1 случая на 100 000 населения «носителей» HBsAg [1]. Выявляемость HBsAg у доноров крови («условно» здоровые лица) колеблется от 0,2% (Москва) до 2,7% (Республика Саха (Якутия)) [2]. Эти данные свидетельствуют о распространении острого безжелтушного ГВ с высокой частотой хронизации [3], механизм которой остается малоизученным.
Острый безжелтушный ГВ протекает с невыраженной клинической симптоматикой, часто не диагностируется, склонен к затяжному (3-6 месяцев) течению, поэтому инфекция, вызванная вирусом ГВ (HBV), регистрируется уже на стадии хронического процесса (более 6 месяцев) [4].
В терапии ХГВ достигнут значительный прогресс благодаря применению препаратов интерферона-альфа (ИФН-а), а также лекарственных средств с прямым противовирусным действием (ПППД) — аналогов нуклез(т)идов (АН) [5, 6].
В начале XXI в. разработаны рекомендации лечения затяжного ОГВ препаратами ИФН-а [5], но их применение было связано с известными осложнениями, прежде всего с усилением «им-
мунного цитолиза». В единичных исследованиях показана эффективность ИФН при про-гредиентных формах ОГВ (long-time hepatitis; protracted hepatitis) [7, 8]. Лекарственные средства с ПППД — АН рекомендованы в случаях тяжелого (фульминантного) гепатита [9-11], а их роль в лечении ОГВ с прогредиентным течением не ясна.
В качестве иллюстрации приводим описание случая ОГВ с затяжным течением и угрозой формирования хронического процесса.
Пациент N, 36 лет, служащий. Условия труда — ненормированный рабочий день, частые командировки в различные регионы Северного Кавказа.
Обратился в ФГБУ «ЦМСЧ №165» ФМБА России 10.09.14 (3 нед. от даты обнаружения MsAg) в связи с выявлением MsAg при обследовании во время сдачи крови 20.08.13. Другие маркеры инфицирования HBV не определялись. Известно, что при исследовании 05.06.13. MsAg в сыворотке крови отсутствовал.
Эпидемиологический анамнез. Пациент N — почетный донор России. Переливания крови и ее препаратов, оперативные вмешательства, неразборчивые половые контакты отрицал. В условиях поликлиники проводились единичные медицинские манипуляции. В апреле 2013 г. выезжал в Индию. В семейном окруже-
нии инфицированные HBV не установлены. Не курит, алкоголь употребляет редко.
При первом визите пациент N жалоб не предъявлял. Состояние удовлетворительное, кожа и склеры нормальной окраски, живот мягкий безболезненный, печень и селезенка не увеличены. Показатели общего анализа крови (ОАК) и общего анализа мочи (ОАМ), функциональные пробы печени в пределах нормативных значений. HBsAg (+), HBeAg (+), anti-HBs (-), anti-HBc IgM (-), anti-HBc IgG (-), anti-HBe (-), anti-HCV (-), anti-HAV IgM (-), anti-HAV IgG (-), HBV DNA (+), anti-HDV (-), HDV RNA (-). Уровень виремии (DNA HBV) составил 1,0х107 ME/мл (табл. 1).
На основании данных клинико-лабо-раторного и вирусологического обследования пациенту был выставлен диагноз: ОГВ, фаза иммунной толерантности. Учитывая возможность развития патологического процесса в печени, был рекомендован клинико-биохимический мониторинг каждые 2 недели.
От 30.09.13 впервые выявлено повышение до 10 норм от верхней границы (ВГН) аланиновой (АЛТ) и до 6 ВГН — аспарагиновой (АСТ) амино-трансфераз. Кроме того, пациент отметил появление слабости и тяжести в правом подреберье. Нарастание уровня гиперферментемии
Таблица 1. Динамика основных лабораторных показателей
Показатели, нормативные значения 2013 г. 2014 г.
05.07. 25.08. 10.09. 05.10. 08.11. 05.12. 10.01. 12.03. Ent 4 нед 16.04. Ent 9 нед 15.05. Ent 12 нед 11.06. Ent 17 нед 27.10. Ent 33 нед
HBsAg, МЕ/ мл - + + + 46963 50995 46732 18722 123 0,6 - -
anti-HBcIgM нд - - - + + + + + + нд -
anti-HBcIgG нд - - - + + + + + + нд +
HBeAg нд + + + + + + - - - нд -
anti-HBe нд нд - - - - + + + + + +
DNA HBV, МЕ/мл нд 1,0х107 1,0х107 нд 1,0х108 1,0х108 1,0х108 5,4х109 240 <150 - -
АСТ, до 35 Е/л N N N 408 433 124 256 275 252 N N N
АЛТ, до 35 Е/л N N N 1320 1065 289 683 471 92 N N N
ГГТП, до 61 Е/л N N N 22 21 26 104 96 72 N N нд
нд — нет данных; N — норма; Ent — энтекавир (начало терапии 12.02.14)
(АЛТ - 37 ВГН и АСТ - 11 ВГН) явилось причиной госпитализации в инфекционную больницу, где пациент находился в период 05.10.13 — 28.10.13 с диагнозом: ОГВ, средней степени тяжести, безжелтушный вариант. По данным УЗИ органов брюшной полости — незначительная гепатомегалия. В стационаре проведена терапия препаратом фосфоглив с рекомендациями продолжить его прием; при выписке: АЛТ — 12 ВГН, АСТ — 3 ВГН. Однако у пациента сохранялась слабость, появились артралгии и повышение температуры до 37,3 °С.
От 08.11.13 зарегистрирован повторный эпизод нарастания активности АЛТ до 30 ВГН, АСТ — до 12 ВГН (табл. 1). Уровень MsAg достигал 46963 МЕ/мл, DNA HBV — более 1,0х108 ME/мл. После повторного курса лечения препаратом фосфоглив, проведенного в инфекционной больнице, куда был госпитализирован пациент (14.11.13.-25.11.13.), уровень АЛТ не превышал 8 ВГН, АСТ — 3,5 ВГН. Активность Y-глютамилтранспептидазы (ГГТП) составила 3 ВГН (табл. 1). Остальные показатели, отражающие функциональное состояние печени, не превышали референсных значений.
На этапе амбулаторного наблюдения у пациента сохранялись жалобы на слабость, боли в коленных и локтевых суставах, повышение температуры до 37,3-37,5 °С. Кроме того по-прежнему периодически регистрировали выраженную гиперферментемию (АЛТ — 8-11 ВГН, АСТ- 5-7 ВГН), высокий уровень виремии (HBV DNA — более 1,0х108 ME/мл, HDV RNA (+)), наличие HBeAg и anti-НВс IgM. И хотя выявление в крови HBsAg (от 05.12.13. — 50995 МЕ/ мл), в отличие от HBeAg или HBV DNA не является критерием продолжающейся репликатив-ной активности вируса, однако его длительная циркуляция (тем более в высокой концентрации) служит критерием прогредиентного течения ОГВ (табл. 1).
Пациенту проводилось обследование на наличие сопутствующей патологии как инфекционной, так и неинфекционной природы, которая могла бы отягощать течение основного заболевания. Исключалась суперинфекция другими вирусными гепатитами (TOV, HDV), ВИЧ-инфекция, оппортунистические, гастроэнтерологические, аутоиммунные, эндокринологические заболевания.
В связи с выявлением урогенитальной инфекции, вызванной Mycoplasma hominis, с 05.12.14 в течение 7 дней по назначению уролога пациент получал ципрофлоксацин с положительным эффектом.
При исследовании аутоантител (антинукле-арных, антигладкомышечных, антител к микросомам печени и почек 1 типа — LKM-1), проведенном с целью исключения возможного вклада аутоиммунного механизма в развитие гипер-ферментемии, выявлено повышенное содержание лишь LKM-1 — 36, 6 (N — 0-20 МЕ/мл). При этом уровни общего белка и Y-глобулинов не превышали нормальных значений.
От 23.01.14 в крови обнаружена RNA вируса гепатита G (HGV RNA). Наличие микст-инфекций (HBV DNA, HGV RNA и урогениталь-ной), по-нашему мнению, также могло способствовать прогредиентному течению ОГВ.
При УЗИ органов брюшной полости отмечена небольшая спленомегалия (площадь селезенки составила 65 см2 (N — до 40 см2)), признаки портальной гипертензии (ПГ): (v. porta — 1,3 см (N — до 1,2 см), v. lienalis — 1,1 см (N — до 0,8 см)). По результатам транзиентной эластоме-трии установлен фиброз 2 ст. — (по шкале Meta-vir). Полученные данные о наличии ПГ и фиброза свидетельствовали, прежде всего, о выраженном воспалении (ОГВ), а не о развитии хронического заболевания печени (ХЗП); планировалось повторное обследование в процессе лечения.
С пациентом неоднократно проводились беседы о необходимости противовирусной терапии (ПВТ) в связи с наличием у него ОГВ высокой степени активности и прогредиентного характера течения инфекции. Однако отсутствие комплаентности затрудняло как своевременность проведения лабораторных исследований, так и начала ПВТ.
Проводимая в течение 2 месяцев терапия адеметионином (800-1600 мг/сут.), препаратами урсокислот (500-750 мг/сут.) влияния на уровень виремиии гиперферментемии (АЛТ — 1019 ВГН, АСТ — 5-7 ВГН) не оказала.
С 12.02.14 пациентом начат прием энтека-вира в дозе 0, 5 мг/сут. Через 4 недели ПВТ АН на фоне сохраняющейся гиперферментемии (табл. 1) зарегистрировано снижение уровня HBV DNA (на 4 log) и HBsAg (в 3 раза), а также се-роконверсия HBeAg и появление anti-HBe.
Кроме того, отмечалось улучшение общего самочувствия, аппетита, уменьшение слабости, исчезновение болей в суставах, стойкая нормализация температуры.
В дальнейшем пациент выехал на постоянное место жительство в Поволжский округ России, прием энтекавира был продолжен. При обследовании от 15.06.14. (17 нед. ПВТ) зарегистрированы нормальные активности АЛТ и АСТ, элиминация HBsAg и неопределяемый уровень HBV DNA, а от 27.10.14. (33 нед. ПВТ) — в крови впервые выявлены anti-HBc IgG (табл. 1). При УЗИ брюшной полости и транзиентной фиброэ-ластометрии патологических отклонений не отмечено.
Полученные результаты ПВТ можно трактовать как клиническую, биохимическую и вирусологическую ремиссию, но отсутствие anti-HBs свидетельствует о неполном иммунном ответе. Рекомендовано продолжить прием энте-кавира.
Особенностью данного случая является:
• диагностика ОГВ в фазу толерантности HBV-инфекции;
• отсутствие в дебюте заболевания anti-HBc IgM (в течение 2 месяцев), появление во время второго эпизода гиперферментемии и длительная их персистенция (более 6 месяцев), свидетельствующие о затяжном течении ОГВ;
• наличие микст-вирусной (MV DNA, HGV RNA) и урогенитальной (Mycoplasma hominis) инфекций, способных индуцировать аутоиммунные проявления (ар-тралгии, субфебрилитет, повышение LKM-1). Однако решить вопрос о роли HGV (ко-инфекция или суперинфекция) не представляется возможным, поскольку определение этого маркера впервые проведено на 4-м месяце заболевания;
• раннее появление признаков ПГ и регистрация фиброза 2-й ст. (менее 6 месяцев от момента инфицирования ЖУ), по данным инструментальных методов исследований, а также их регрессия на фоне эффективной ПВТ свидетельствует о выраженности имевшегося воспалительного процесса в печени у пациента, относящегося к группе риска (донор крови).
Таким образом, затяжное течение ОГВ соот-
ветствует прогредиентному развитию инфекционного процесса с высокой вероятностью формирования хронического гепатита и обусловлено слабым иммунным ответом, персистенци-ей HBV, высоким уровнем репликации, наличием микст-инфекций. Установлено, что циркуляция в крови стабильно высокой концентрации HBV DNA более 3 недель, HBeAg — более 1 месяца, HBsAg — более 3 месяцев, а также длительное присутствие анти-HBc IgM характеризует прогредиентное течение ОГВ, а, соответственно, при определении этих показателей более 5 недель, 2 и 6 месяцев прогнозирует вероятность хронизации патологического процесса.
Длительно сохраняющаяся гиперфермен-темия (до 5-20ВГН) с высоким уровнем вире-мии, прогредиентное течение ОГВ диктуют необходимость применения противовирусных препаратов — ИФН-а или АН. Вместе с тем терапия препаратами интерферона у пациента с высокой активностью АЛТ и АСТ, аутоиммунными проявлениями связана с риском «усиления иммунного цитолиза» и непредсказуемого обострения заболевания. В связи с этим назначен ПППД с высоким генетическим барьером — энтекавир в дозе 0,5 мг/сут., рекомендуемый пациентам, ранее не получавшим ПВТ. Энтекавир реже, чем ИФН-а приводит к элиминации HBsAg, но подавляет репликацию MV DNA, что способствует уменьшению выраженности цитолиза и обратному развитию фиброза [5, 6]. Уже после 17 недель терапии у наблюдаемого нами пациента отмечена элиминация HBsAg, подавление репликации HBV, нормализация клинико-биохимических показателей. Данное наблюдение свидетельствует о том, АН могут применяться не только в тяжелых случаях ОГВ, но и при затяжном течении инфекции. Ранняя диагностика и прогнозирование затяжного течения ОГВ являются непременным условием для своевременного проведения ПВТ в целях предупреждения хрониза-ции процесса [12-14].
В то же время, несмотря на эффективность вакцинопрофилактики против ГВ и внедрение ПВТ при ХГВ, значительная часть пациентов, инфицированных HBV, остается в неведении в отношении своего заболевания [15], особенно в случаях безжелтушного течения HBV-инфекции.
Литература
1. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 11 марта 2013 г. № 9, Москва, «О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации». URL: http://www.rg.ru/2013/06/14/ gepatit-dok.html (дата обращения: 29.09.2014.).
2. Ярош Л.В., Эльгорт Д.Ф., Павлов Н.Н., Кочеткова В.П., Адамов Д.В., Григорьев Г.М., Кузин С.Н., Суслов А.П., Семененко Т.А. / Мат. VI Ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - 2014., М. - С. 361.
3. Лобзин Ю.В., Жданов К.В. Вирусные поражения печени: от болезни Боткина до современной инфекционной патологии // Мед. академ. журн. - 2012. - № 2. - С. 7-18.
4. Тареев Е.М., Назаретян Е.Л., Семендяева М.Е., Тареева И.Е. Эпидемический гепатит. - М.: Медицина, 1970. - 448 с.
5. Marcellin P., Dusheiko G., Zoulim F., Esteban R., Hadziyannis S., Lampertico P., Manns M., Shouval D., Yurdaydin C.; Reviewers: Craxi A., Forns X., Moradpour D., Pawlotsky J-M., Petersen J., Wedemeyer H. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57. - P. 167-185.
6. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маевская М.В., Знойко О.О.,Дудина К.Р., Кареткина Г.Н., Климова Е.А., Максимов С.Л., МартыновЮ.В., Маев И.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Буеверов А.О., Абдурахманов Д.Т., Малышев НА., Никитин И.Г, Мойсюк Я.Г., Лапина Т.Л., А.С., Трухманов А.С., Кожевникова Г.М., Жданов К.В., Рахманова А.Г, Чуланов В.П., Шахгильдян И.В., Сюткин В.Е., Богомолов П.О. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциацией и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В // РЖГГК. - 2014. - № 3. - С. 58-88.
7. Iwarson S., Norkrans G. Nordenfeldt E., Hagberg Р. Interferon treatment in acute hepatitis B infection with prolonged course // Stand. J. Infect. Dis. - I980. - Vol. 12. - P. 233-234.
8. Hess G., Rossol S., Voth R., Weber N., Drees N., Meyer zum Buschenfelde K-H. Treatment of protracted acute type B hepatitis with recombinant a-A-interferon A pilot study // J. Hepatol. - 1989. - Vol. 8. - P. 73-76.
9. Богачева Е.А., Писчасов С.В., Коннова Ю.А., Костыгова Е.Ю., Немилостива Е.А., Сметанина С.В., Умбетова К.Т., Ченцов В.Б., Чуланов В.П. Значение противовирусной терапии в терапии в комплексном лечении фульминантного острого вирусного гепатита В // Мат. XII науч.-практ. конф. «Инфекционные болезни и антимикробные средства». -М., 2014. - С. 11.
10. Lee W.C., Wu MJ., Cheng C.H., Chen C.H., Shu K.H., Lian J.D. La-mivudin is effective for the treatment of hepatitis B virus and fulminant hepatic failure in renal transplant recipients // Am. J. Kidney Dis. - 2001. - Vol. 38 - P. 1074-1081.
11. Tillmann H.L., Zachou K., Dalekos G.N. Management of severe acute to fulminant hepatitis B: to treat or not to treat or when to treat? // Liver Int. -2012. -Vol. 32. - P. 544-553.
12. Фролов А.В. Прогредиентное затяжное течение острого гепатита В. Диагностика, прогнозирование, возможности терапии: автореф. дисс.... канд. мед. наук., СПб. - 1991. - 16 с.
13. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - СПб.: ТЕЗА, 1997. - 306 с.
14. Рыжова Ю.Л., Фомин О.В., Калинина С.Л., Мукомолов С.Л. Индикация HBV ДНК в прогнозировании угрозы хронизации при остром гепатите В // РЖГГК. - 1995. - № 3. - Прилож. № 1 - С. 206-207.Niederau C. Chronic hepatitis B in 2014: Great therapeutic progress, large diagnostic deficit // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. - P. 11595-11617.
Контактная информация
Зубков Юрий Павлович — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения вирусных гепатитов Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных гепатитов им. М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук, врач Федерального государственного бюджетного учреждения «Центральная медико-санитарная часть № 165» Федерального медико-биологического агентства» России. Контактная информация: yuriizubkov@mail.ru; 142782, Москва, поселение Московский, пос. Института полиомиелита, 27-й км Киевского шоссе.
Мельникова Любовь Ивановна — кандидат медицинских наук, заведующая инфекционным отделением Федерального государственного бюджетного учреждения «Центральная медико-санитарная часть № 165» Федерального медико-биологического агентства» России. Контактная информация: mel165@mail.ru; 115230 Москва, Каширское шоссе, д. 13Г.
Ильченко Людмила Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением вирусных гепатитов Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук. Контактная информация: ilchenko-med@yandex.ru; 142782, Москва, поселение Московский, пос. Института полиомиелита, 27-й км Киевского шоссе.
Zubkov Yurii Pavlovic — PhD, leder recearcher of viral hepatitis department of Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences; physician infectionist of Federal State Budgetary Institution «Central medical sanitari part № 165» Federal Biomedical Agency of Russia. Contact information: yuriizubkov@mail.ru; 142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskoe shosse.
Melnikova Lubov Ivanovna — PhD, chief of infectious diseases department of Federal State Budgetary Institution «Central medical sanitari part № 165» Federal Biomedical Agency of Russia. Contact information: mel165@mail.ru; 115230, Moscow, Kashirskoe shosse, 13G.
Ilchenko Liudmila Yur'evna — MD, professor, chief of viral hepatitis department of Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences. Contact information: ilchenko-med@yandex.ru; 142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Ki-evskoe shosse.
