CC BY
29Цирроз печени в исходе латентной дельта-инфекции
Л.Ю. Ильченко1, Т.В. Кожанова1, И.А. Морозов1, И.Г. Федоров2-3, Н.И. Миронова4
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт полиомиелита и вирусных
энцефалитов имени МЛ. Чумакова» Российской академии медицинских наук, Москва; 2Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва; 3Государственное бюджетное учреждение «Городская клиническая больница № 12»
Департамента здравоохранения г. Москвы; 4 Муниципальное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница №2
имени В.И. Разумовского», Саратов
Резюме. Представлена история болезни пациента пожилого возраста с латентным течением хронической дельта-инфекции, приведшей к формированию цирроза печени. Отмечена недостаточная эффективность интерферонотерапии при ее применении на стадии цирроза. Следует подчеркнуть необходимость официальной регистрации дельта-инфекции, до настоящего времени отсутствующей в Российской Федерации, и включения определения anti-HDV у всех HBsAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В. Вакцинация против гепатита В является единственным методом профилактики инфицирования HDV. Ключевые слова: вирус гепатита дельта, цирроз печени.
Liver cirrhosis as outcome of latent delta-infection
L.Yu. Ilchenko1, T.V. Kozhanova1,1 .A. Morozov1,1.G. Fedorov2'3, N.I. Mironova4
'Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral
Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow;
2 Hospital therapy department №2, medical faculty of the Russian National Research Medical University named N.I. Pirogov, Moscow;
5City clinical hospital № 12, Moscow;
4City clinical hospital № 2 named by V.I. Rasumovsky, Saratov
Abstract.The past history of elderly patient with latent course of chronic delta infection, which led to the formation of liver cirrhosis, was presented. Interferon treatment was noted to be no effective on stage of cirrhosis. It should emphasize that official registration delta infection and including of anti-HDV definition in all HBsAg-positive patients with chronic hepatitis В are need. There are no official registration delta infection in Russian Federation. Hepatitis В vaccination is the only way to prevent HDV infection.
Key words: hepatitis D, liver cirrhosis.
Значительная часть заболеваний печени, ранее считавшихся результатом лишь инфицирования вирусом гепатита В (HBV), вызвана вирусом гепатита дельта (НОУ) [1-3]. HDV — вирус-саттелит, который требует для своего воспроиз-
водства присутствия HBV (а именно HBsAg как поверхностной оболочки).
Около 10% больных хроническим HBsAg-позитивным гепатитом инфицированы HDV (20-30 млн). Уровень эндемичности дельта-
инфекции связан с распространенностью гепатита В (ГВ) на территории, однако эта связь не является абсолютной [4].
На современном этапе главными факторами, влияющими на распространенность дельта-инфекции, являются процессы глобализации и миграции населения.
Регионы Российской Федерации характеризуются неравномерной циркуляцией HDV, о чем свидетельствует различная частота выявления anti-HDV среди HBsAg-позитивных лиц. В России выделяют зоны средней (Республика Саха (Якутия), Республика Тыва) и низкой энде-мичности (Европейская часть России) по уровню распространенности дельта-инфекции среди пациентов с хроническим ГВ (ХГВ) [5-8].
HDV вызывает развитие гепатита в виде ко-инфекции (одновременное заражение HBV и HDV) и суперинфекции (инфицирование HDV на фоне ХГВ). В случае присоединения HDV-инфекции быстро прогрессирует фиброз печени, а сроки формирования цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) существенно сокращаются. Хронический гепатит дельта (ХГО) — тяжелая и быстро прогрессирующая форма хронического вирусного гепатита, приводящая к ЦП в 70% случаев в течение 5-10 лет [4,9]. Полагают, что течение дельта-инфекции зависит от генотипов вирусов HBV и HDV [10]. Значительно реже (в 10-15%) может наблюдаться мягкое, не прогрессирующее течение (бессимптомное) ХГО. Клинические проявления ХГО характеризуются усталостью, недомоганием, отсутствием аппетита, дискомфортом в правом верхнем квадранте живота, мышечной слабостью, желтухой. У большинства пациентов с ХГО отмечается повышенный уровень активности аланиновой (AJIT) и аспа-рагиновой (ACT) аминотрансфераз, высокий показатель репликации HDV и низкий — HBV. ХГО нередко сопровождается аутоиммунными нарушениями; в сыворотке крови выявляются различные аутоантитела (антинуклеарные (ANA), антигладкомышечные (SMA) и др.). Почти у 15% пациентов с ХГО выявляются аутоантитела против микросомальных мембран печени и почектретьего типа (anti-LKM 3) [11]. Формирование декомпенсированного ЦП сопровождается развитием портальной гипертензии (ПГ), появлением асцита и печеночной энцефалопатии (ПЭ).
Диагностика HDV-инфекции основывается на выявлении дельта-антигена, anti-HDV IgM и IgG и рибонуклеиновой кислоты HDV (HDV RNA) в сыворотке крови [12].
Эффективность противовирусной терапии (ПВТ) доказана только на фоне лечения препаратами интерферона-альфа (ИФН-2а и ПЭГ-ИФН-2а) в 25-28% случаев [13].
Хроническая дельта-инфекция в России остается нерешенной диагностической и терапевтической проблемой. Представляемое нами клиническое наблюдение подтверждает сложившуюся ситуацию с этой инфекцией.
Больной С., 68 лет, служащий, поступил в отделение гнастроэнтерологии ГКБ № 12 ДЗ г. Москвы в декабре 2012 г. с жалобами на слабость, утомляемость при физических нагрузках (ежедневное плавание 3-5 км в течение многих лет), чувство тяжести в правом подреберье.
В ноябре 2010 г. при обследовании по месту жительства (г. Саратов) с целью подготовки к плановой холецистэктомии по поводу желчнокаменной болезни (ЖКБ) впервые выявлен HBsAg. В анамнезе острую форму ГВ пациент отрицал. Среди факторов риска инфицирования вирусами гепатитов указывал на систематическую стоматологическую помощь, урологическое обследование.
После операции при повторном обследовании обнаружены антитела к Е-антигену HBV (anti-HBe), anti-HDV, HDV RNA. Anti-HBc IgM, HBeAg, HBV DNA, anti-HCV, HCV RNA не выявлены.
По данным УЗИ брюшной полости размеры печени и селезенки не увеличены. Печеночные вены и желчные протоки не расширены. Желчный пузырь удален. Холедох 4 мм. Диффузные изменения печени, поджелудочной железы.
В январе 2011 г. при контрольном обследовании выявлены HBV DNA (< 300 коп/мл) и HDV RNA. Показатели клинического анализа крови были не изменены.
С целью подавления виремии и нормализации гиперферментемии (2,5 нормы от верхней границы) с 28.03.2011 г. проводилась ПВТ — ПегИФН-альфа 2а 180 мкг/нед. подкожно. Однако через 12 и 24 недели от начала лечения в сыворотке крови по-прежнему выявлялись HBV DNA и HDV RNA. Пациент получил 36 инъекций препарата, далее терапия прекращена вследствие плохой переносимости — постоянно от-
мечал значительную слабость, мышечные боли, субфебрильную температуру тела.
Кроме того, было зарегистрировано значительное нарастание активности ферментов цитолиза (АЛТ - 384 МЕ/л, ACT - 458 МЕ/л; норма — до 40 ME/мл) и холестаза (щелочная фосфа-таза (ЩФ) - 1258 МЕ/л (норма - до 257 МЕ/мл, гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) — 351 МЕ/л (норма — до 55 ME/мл). Содержание билирубина — в пределах референсных значений.
Прием гепатотоксических препаратов и алкоголя пациент категорически отрицал. Назначены урсокислоты (урсофальк 1000 мг/сут.) и адеметионин 800 мг/сут. На фоне терапии (от 28.12.2011 г.) активность АЛТ составила 131 МЕ/л, ACT - 138 МЕ/л, ЩФ - 599 МЕ/л, ГГТП -300 МЕ/л.
16 ноября 2011 г. при фиброэластометрии плотность печени достигала 17,1 КПа (F4 по METAVIR). При динамическом обследовании в сыворотке крови по-прежнему обнаруживали HBV DNA и HDV RNA (июнь 2012 г.). Самочувствие самим пациентом расценивалось как хорошее, уровень активности АЛТ не превышал 1,5-2 норм. Клинические и инструментальные признаки ПГ отсутствовали.
Ухудшение состояния с сентября 2012 г., когда отметил появление темной мочи, интенсивной желтухи. В биохимическом анализе крови: АЛТ — 224 МЕ/л, ACT - 195 МЕ/л, билирубин общий -184,66 мкмоль/л (норма — 5-21 мкмоль/л), прямой билирубин — 87,42 мкмоль/л (норма — 0-3,6 мкмоль/л), ЩФ - 517 МЕ/л, ГГТП - 930 МЕ/л, общий белок — 72 г/л (норма — 60-83 г/л), альбумин — 29,5 г/л (норма — 35-55 г/л), протромби-новое время (ПВ) — 16,7 с (норма — 17-21 с).
ЭГДС (осень 2012 г.): эрозивный эзофагит, эрозивный гастрит, дуоденит. Варикозно расширенные вены пищевода (ВРВП) не обнаружены.
Данные проведенной фиброэластометрии повторно (F4 по METAVIR), снижение белково-синтетической функции печени (гипоальбуми-немия) могли быть обусловлены формированием ЦП в исходе ХГО, протекающего с выраженной активностью. Для уточнения стадии заболевания печени (ЦП?), а также определения тактики ведения пациент госпитализирован в стационар (декабрь 2012 г.).
При поступлении состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Телосложение нор-
мостеническое, индекс массы тела (ИМТ) — 24 кг/м2. Кожные покровы и склеры чистые, нормальной окраски, влажные. Периферических отеков нет. Лимфоузлы не увеличены. Костно-мышечный аппарат без патологии. При аускуль-тации легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушивались; ЧДД — 16/мин. Тоны сердца ясные, ритмичные; ЧСС — 70/мин; АД — 115 и 80 мм рт. ст. Живот обычной формы, симметричный; при пальпации мягкий, безболезненный. Свободная жидкость в брюшной полости не определялась. Печень — у края реберной дуги незначительная спленомегалия.
На основании выявления маркеров инфицирования HBV и HDV, гиперферментемии поставлен диагноз ХГВ с дельта-агентом, активный, прогрессирующего течения.
Результаты обследования
В клиническом анализе крови отмечено незначительное снижение тромбоцитов 144х103/мкл (норма — 150х103/мкл — 500х103/мкл), другие показатели — в пределах референсных значений.
Среди биохимических показателей крови зарегистрировано повышение активности ACT
- 103 МЕ/л (норма 5-34 МЕ/л), АЛТ - 84 МЕ/л (норма 0-42 МЕ/л). Содержание билирубина и активность ферментов холестаза — в пределах референсных значений. Обращало внимание незначительное снижение альбумина — 29 г/л (норма 35-55 г/л) и протромбинового индекса (ПТИ) - 65,8% (норма - 70-130%) при сохранном содержании общего белка — 72 г/л (норма
— 65-86 г/л). Альфа-фетопротеин (АФП) составил 4,20 МЕ/л (<7,29 МЕ/л).
УЗИ органов брюшной полости от 1.10.2012 г. — диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Размеры печени, селезенки не изменены.
Учитывая отрицательную динамику в клиническом течении заболевания (увеличение селезенки пальпаторно, тромбоцитопения, гипоаль-буминемия), высказано предположение о формировании ЦП в исходе ХГО.
С целью уточнения стадии заболевания проведена компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и пункционная биопсия печени (ПБП).
При КТ получено изображение органов брюшной полости до и после контрастного бо-
люсного усиления. Печень расположена обычно, увеличена в размерах, с четкими ровными контурами. Паренхима печени без очаговых образований. Желчные протоки и сосуды не расширены. Желчный пузырь оперативно удален. Селезенка умеренно увеличена в размере. Поджелудочная железа обычно расположена, размеры не увеличены. Паренхима без патологии. Вир-сунгов проток и холедох не расширены. Пара-панкреатическое пространство не уплотнено. Надпочечники не изменены. Почки обычно расположены, с четкими ровными контурами. Паренхима почек однородной структуры, без очаговых образований, чашечно-лоханочная система не расширена. Рентгеноконтрастные конкременты не выявлены. Лимфоузлы не увеличены. Жидкости в брюшной полости нет.
При проведении ПБП получен фрагмент ткани длиной 1,5 см серо-коричневого цвета. В препарате 6 портальных трактов (ПТ), 6 центральных вен. Структура печени нарушена, ПТ расширены за счет фиброза, сближены с формированием порто-портальных септ и образованием разного размера ложных долек. ПТ интенсивно инфильтрированы лимфоидными элементами с формированием фолликулопо-добных образований, единичными эозинофи-лами, отмечается выход клеток за пределы пограничной пластинки. Желчные протоки с умеренной пролиферацией. Центральные вены рас-
ширены, с явлениями слабого фиброза. Синусы не расширены, в просвете единичные лимфоид-ные элементы. Гепатоциты в состоянии гидро-пической и очаговой крупнокапельной жировой дистрофии, двуядерные гепатоциты и гепатоциты с вакуолизиованными ядрами. При окраске (Ван-Гизон) выявляются: фиброз ПТ, незначительный перисинусоидальный фиброз, полные порто-портальные септы, фиброз стенки центральной вены. Окраска орсеином и судан III отрицательная. Заключение: мелкоузловой ЦП, выраженной степени гистологической активности.
Развитие мелкоузлового ЦП с формированием порто-портальных септ связано, несомненно, с выраженной лимфоидной инфильтрацией ПТ. При углубленном морфологическом изучении биопсийного материала мы обратили внимание на довольно слабую внутридоль-ковую инфильтрацию, достаточно хорошую сохранность гепатоцитов внутри ложных долек и небольшую мелко- и среднекапельную жировую инфильтрацию (рис. 1 А). Признаки фиброза внутри долек практически отсутствовали. Однако при электронной микроскопии биоптата вокруг синусоидов в пространстве Диссе были обнаружены множественные фибриллы коллагена между микроворсинками сосудистого полюса гепатоцитов, не организованные в фиброзные пучки (рис. 1Б).
" 5*
fc fr' 1
ЯВ va^^KM Li угжнк- Väif«.
к ШШ
V ¿^ "Ч
•tv
1 V
• 4
CV
В I
V
ш
1
■««й
L2JI
¥Ш
«
1
р'ЩМ
■
к
vLd
Рис. 1. Гепатобиоптат больного С. а) Слабая лимфоидная инфильтрация (стрелка). Окраска толуидиновым синим х 800; б) Перисинусоидальные (С — синусоид) неорганизованные фибриллы коллагена (стрелка) в пространстве Диссе х 15000
Аналогичная картина наблюдалась в пери-целлюлярных межклеточных пространствах (рис. 2А), а также в зоне желчных капилляров (рис. 2Б).
остальные гепатоциты имеют в своей цитоплазме оба вируса с преобладанием НВУ или НБУ (рис. ЗБ).
В процессе углубленного морфологического исследования нами было отмечено необыч-
ШЩ : -v Шш
т гд
ШьЯШШ&зйъ
Рис. 2. Неорганизованные фибриллы коллагена (стрелка).
а) В межклеточном пространстве двух гепато-цитов (ГЦ) х 10000;
б) в зоне желчного капилляра (Жк) х 15000
При ЭМ изучении биоптата печени больного было установлено, что во всех гепа-тоцитах обнаруживается большое количество вирионов, которые по размерам соответствуют НВУ (46-52 нм) и НБУ (32-36 нм). Причем редко, но встречаются клетки, содержащие только НУВ (рис. ЗА), тогда как все
но большое кол счество матовостекловидных гепатоцитов (риь А), которые при ЭМ (рис. 4Б) представляют собой клетки с выраженной цито-патией, внутреннее пространство которых заполнено вирионами обоих видов.
По результатам проведенного обследования диагностирован ХГБ, HBV DNA- и HDV RNA-
Рис. 3. Гепатобиоптат больного С.
а) Гепатоцит, содержащий только вирионы НВУ (стрелка);
б) гепатоцит, содержащий в цитоплазме оба вируса: крупные - ИВУ, мелкие - НБУ х 30000
щяи
>77и
хшяг*
Vi; ? zpZiti**»
: л ^/-ttV'i^1
' V * Л l' * '
4 * ♦ V.
Д02
Г ; W*» -f*
SjS
4
К Ъ
__iL
il
r%,
"MM.'
_
Рис. 4. Гепатобиоп-тат больного С.
а) Матово-стекловидные гепа-тоциты (стрелка). Окраска толудино-вым синим х 800;
б) множественные вирионы в матово-стекловидном гепа-тоците х 30000 (объяснения в тексте)
позитивный, с исходом в ЦП, выраженной степени гистологической активности.
Через три месяца после стационарного обследования в марте 2013 г. отмечено прогресси-рование цитопенического синдрома: тромбоциты крови — 72х109/л, лейкоциты — 3,2х109/л (гранулоциты — 1070).
В биохимическом анализе крови AJIT — 244 МЕ/л, ACT - 160 МЕ/л, билирубин общий - 21 мкмоль/л, ЩФ - 674 МЕ/л, ГГТП - 159 МЕ/л, общий белок — 82 г/л (норма 62-81 г/л), альбумин
— 36 г/л, альфа-1-глобулины — 2,5 г/л (норма — 2,10-3,50 г/л), альфа-2-глобулины — 5,8 г/л (норма 5,1-8,5 г/л), бета-глобулины — 8,9 г/л (норма
— 6,0-9,4 г/л), гамма-глобулины — 28,5 г/л (норма - 13,5-13,5 г/л). АФП- 5,52 МЕ/л.
ANA, SMA, антимитохондриальные (AMA) антитела к микросомам печени и почек 1 типа (LKM 1) не обнаружены.
В сыворотке крови содержание HBsAg составило 19979,69 Ед/мл, HBV DNA не выявлена, HDV RNA обнаружена.
Продолжена терапия препаратом урсофальк (15 мг/кг).
Обсуждение
Представленное наблюдение иллюстрирует активное течение хронической дельта-инфекции с формированием в течение короткого периода времени (1-2 года от момента выявления HBsAg, anti-HDV) ЦП.
Цель описания данного наблюдения определяется не только анализом клинической характеристики хронической дельта-инфекции у больного, но и целесообразностью обсуждения дальнейшей тактики введения.
Постановка диагноза ГО — непростая задача, требующая понимания сложной структуры и особенностей репликации НБУ. Это комплексная оценка выявляемых вирусологических маркеров инфекции, показателей функционального состояния печени, а также изменения структуры ее ткани при репликации вирусов в ней.
В России до настоящего времени отсутствуют официальная регистрация дельта-инфекции и обязательное определение апй-НБУ у HBsAg-позитивных пациентов с ХГВ.
Данные о генотипическом разнообразии НБУ на территории Российской Федерации малочисленны. Генотипирование и последующий филогенетический анализ изолятов НБУ, выделенных из образцов сывороток крови инфицированных лиц, проживающих на эндемичных территориях страны, показал принадлежность НБУ к генотипу 1 — в Республике Тыва, к генотипам 1 и 2 — в Республике Саха (Якутия) [14,15].
Немаловажное значение в мире уделяют исследованию клинических проявлений заболевания при различных генотипах НВУ и НБУ. Инфекция, вызванная НБУ генотипа 1, ассоциирована с широким спектром клинических проявлений; преимущественно обусловливает более
тяжелое течение болезни с прогрессировани-ем в ЦП за короткий срок (2-6 лет) и развитием ГЦК; низким ответом на ПТВ.
ХГ, обусловленный HDV генотипов 2 и 4, циркулирующих преимущественно на Дальнем Востоке, характеризуется более благоприятным течением инфекции и меньшей частотой формирования ЦП и ГЦК, тогда как HDV генотипа 3, обнаруженного в Южной Америке, ассоциируется со вспышками тяжелого и молниеносного гепатита [16].
Так, в недавно проведенном исследовании показано (восточная Амазония, Южная Америка), что существует специфичное взаимодействие HDV генотипа 3 с HBV генотипов F. Инфекция, вызванная HDV генотипа 3 в сочетании с HBV генотипа F, связана с фульминантным гепатитом вследствие развития массивного цито-патического некрозо-воспалительного процесса в печени [17].
Основная цель противовирусной терапии — увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов. Задачами лечения являются: подавление репликации вирусов HBV, HDV; клиренс антигенов HBeAg, HBsAg или их сероконверсия; нормализация уровня активности AJIT; уменьшение воспаления и фиброза; снижение риска развития ЦП, декомпенсации ЦП, ГЦК; уменьшение внепеченочных проявлений.
В терапии ХГО применяют препараты ин-терферонов (ИФН-а, ПегИФН-а). Малые рандомизированные контролируемые испытания с использованием 3-9 млн МЕ ИФН-а в течение 3-24 месяцев показали, что биохимический и вирусологический ответ достигается у 70% пациентов с ХГО к концу терапии [16].
Установлено, что более высокие дозы ИФН-а (9 млн МЕ 3 раза в неделю) в течение 12 месяцев подавляют HDV, нормализуется AJIT и улучшается гистологическая структура печени у пациентов с ХГО. Однако более чем у половины пациентов наблюдается рецидив заболевания после окончания лечения. Таким образом, устойчивый вирусологический ответ (УВО) — неопределяемый уровень HDV RNA через 6 месяцев после завершения ПВТ — отмечают в среднем у 25-28% больных [13,16,18].
ПегИФН-альфа были внедрены в терапию ХГО в 2006 г. Аналоги нуклеоз(т)идов (АН) — ла-мивудин, телбивудин, адефовир и энтекавир не-
эффективны для подавления репликации HDV (в связи с отсутствием у вируса главной мишени их действия — обратной транскриптазы). Тем не менее терапию АН следует рассматривать у пациентов с ХГВ, имеющих активную репликацию HBV (HBV DNA более 2000 МЕ/мл), либо ЦП [18].
Так, исследование HIDIT-1 (HIDIT-1 - The Hep-Net International Delta Hepatitis Interventional Trial) показало значимую противовирусную эффективность ПегИФН-альфа-2а (180 мкг/ нед. подкожно) в отношении HDV более чем у 40% пациентов, причем у 27% из них был достигнут вирусологический ответ на 48-й неделе лечения. Адефовир (10 мг/сут. перорально) не оказал влияния на снижение уровня HDV RNA, его применение необходимо только для пациентов с выраженной репликацией HBV. Комбинация ПегИФН-альфа2а с адефовиром привела к снижению HBsAg в сыворотке крови лишь на 1,1 log10 после 48 недель терапии и не способствовала увеличению УВО в сравнении с пациентами, получавшими только Пег-ИФН-альфа-2а [19].
В июне 2009 г. начато второе исследование эффективности ПегИФН-альфа-2а в сочетании с ИОТ (HIDIT-II), окончание которого запланировано на май 2017 г. Пациенты с ХГО (п=70) получают ПегИФН-альфа-2а (180 мкг) в комбинации с тенофовиром (245 мг), группа сравнения — ПегИФН-альфа-2а (180 мкг) в сочетании с плацебо.
Последние годы развивается новое направление в терапии ХГО — разработка препаратов, ингибирующих связывание HDV и HBV и влияющих на процессы посттрансляционной модификации антигенов HDV, в частности, на прениля-цию, т. е. на модификацию цистеинового остатка на С-конце молекулы L-антигена HDV, которая усиливает липофильные свойства вируса и обеспечивает устойчивую связь нуклеокапсида HDV с оболочкой (HBsAg) [20].
Myrcludex В — первый разработанный ингибитор связывания HDV и HBV. Предполагаемый механизм его действия заключается в способности прочно связываться со специфическими рецепторами к HBV, расположенными на поверхности гепатоцитов, что не позволяет вирусным частицам проникать внутрь клетки и, как следствие, предотвращает распространение инфекции.
К концу 2011 г. были проведены доклинические исследования безопасности разрабатывае-
мого препарата, а также оценка его противовирусной эффективности на in vitro и in vivo моделях. В in vivo на модели с трансплантированными гепатоцитами, чувствительными к заражению HBV, применение препарата полностью предотвращало развитие ГВ [20].
В начале 2012 г. завершилось клиническое исследование 1а фазы, которое показало безопасность и хорошую переносимость препарата. Получено разрешение на проведение клинических исследований Ib—На фазы у пациентов с ХГВ и XTD.
Приведенные данные нашего пациента о ПВТ ПегИФН-альфа в течение 36 недель при сохраняющейся на этом фоне репликации HBV и HDV свидетельствуют, к сожалению, о недостаточной активности этого лекарственного средства в отношении HDV при ЦП.
Это указывает на важность своевременной диагностики ХГО, до формирования необратимых изменений в печени. Эффективность лечения больных с хронической дельта-инфекцией зависит также от возраста пациента, длительности заболевания и стадии ХЗП. Вакцинация против ГВ является единственным методом профилактики инфицирования HDV.
Необходимо ввести официальную регистрацию заболеваемости гепатитом дельта в Российской Федерации и включить обязательное тестирование на anti-HDV всех HBsAg-положительных лиц в стране.
Литература
1. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2010,- 288 с.
2. Pascarella S., Negro F. Hepatitis D virus: an update // Liver Int. - 2011. - Vol. 31. - P. 7-21.
3. Rizzetto M., Alessia C. Epidemiology of Hepatitis D // Semin. Liver. Dis. - 2012. -Vol. 32,- P. 211-219.
4. Wedemeyer H., Manns M. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 7. - P. 31-40.
5. Кожанова T.B., Ильченко Л.Ю., Михайлов M.И. Эпидемиологические и вирусологические аспекты изучения дельта-инфекции // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии - 2012. - № 6. - С. 18-25.
6. Ильченко Л.Ю., Кожанова Т.В., Сарыглар A.A., Сонам-Байыр Я-Н.Д., Сарыг-Хаа О.Н., Соян P.M., Зубков Ю.П.,
Исаева О.В., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Клиническое течение и исходы хронической дельта-инфекции в эндемичном регионе (Республика Тыва)//Архивъ внутренней медицины. - 2012.- № 5.- С. 51-56.
7. Слепцова С.С., Рахманова А.Г., Бугаева Т.Т. Вирусные гепатиты В и D как основные факторы формирования цирроза и первичного рака печени в Республике Саха (Якутия) // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2012.- № 2.- С. 109-116.
8. Яшина Т.Л., Фаворов М.О., Шахгильдян И.В. Распространение маркеров гепатита В и дельта среди населения регионов, контрастных по уровню заболеваемости // Вопросы вирусол.
- 1992,- № 4,- С. 194-196.
9. Buti М., Horns М., Rodriguez-Frias F., Funalleras G., Jardi R., Sauleda S., Tabernero D., Schaper M., Esteban R. Clinical outcome of acute and chronic hepatitis delta over time: a long-term follow-up study//J. Vir. Hepat. - 2011. - Vol. 18.-P. 434-442.
10. Yurdaydin C., Idilman R., Bozkaya H., Bozdayi A. Natural history and treatment of chronic delta hepatitis //J.Viral Hepat. -2010,-Vol.17. - P. 749-756.
11. Philipp Т., Durazzo M., Trautwein C.,Alex В., Straub P., Lamb J., Johnson E., Tukey R., Manns M. Recognition of uridine diphosphate glucuronosyl transferases by LKM-3 antibodies in chronic hepatitis D // Lancet. - 1994.-Vol. 344.- P. 578-581.
12. Olivero A., Smedile A. Hepatitis Delta Virus Diagnosis // Semin. Liver. Dis. - 2012. -Vol. 32,- P. 220-227.
13. Lamers M., Kirgiz O., Heidrich В., Wedemeyer H., Drenth J. Interferon-a for patients with chronic hepatitis delta: a systematic review of randomized clinical trials //Antiviral. Ther.
- 2012. - Vol. 17. - P. 1029-1037.
14. Kozhanova T.V., Klushkina V.V., llchenko L.Yu., Isaeva O.V., Sary-glar A.A., Kyuregyan K.K., Michailov M. I. Prevalence of hepatitis delta markers in general population of Russian Federation / 14th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Shanghai, Chine, 22-25 June 2012.- P. 126-127.
15. llchenko L.Yu., Kozhanova T.V., Isaeva O.V., Saryglar A.A., So-nam-Baiyr Y.D., Saryg-Chaa O.N., Soyan R.M., Kyuregyan K.K., Michailov M.I. Clinical features and outcomes of chronic hepatitis delta in hyperendemic region / 14th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Shanghai, Chine, 22-25 June 2012,-P. 224-225.
16. Farci P., Niro G. Clinical Features of Hepatitis D // Semin. Liver. Dis.-2012.-Vol. 32,-P. 228-236.
17. Gomes-Gouve M., Soares M., Bensabath G., de Carvalho-Mel-lo I., Brito E.,Souza O., Oueiroz A., Carrilho F., Pinho J. Hepatitis В virus and hepatitis delta virus genotypes in outbreaks of fulminant hepatitis (Labrea black fever) in the western Brazilian Amazon region//J.Gen.Virol.-2009.-Vol.90. - P. 2638-2643
18. Yurdaydin C. Treatment of chronic delta hepatitis // Semin. Liver. Dis. - 2012. - Vol. 32. - P. 237-244.
19. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Dalekos G., Erhardt A., QakaloQlu Y., Degertekin H., Gurel S.,Zeuzem S., Zachou K., Bozkaya H., Koch A., BockT., Dienes H., Manns M. Peginterferon plus adefo-vir versus either drug alone for hepatitis delta // NEJM. - 2011. -Vol. 364,- P. 322-331.
20. Schulze A., Schieck A., Gahler C., Muller Т., Haberkorn U.,Alex-androvA.,.Urban S., Mier W. Preclinical studies on Myrcludex B, a novel hepatitis В virus (HBV)-envelope protein derived entry inhibitor//Z.Gastroenterol. - 2010.-Vol.48 - P.40-43.
Контактная информация
Ильченко Людмила Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением вирусных гепатитов Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук. Контактная информация: ilchenko-med@yandex.ru; 142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе.
Кожанова Татьяна Владимировна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук. Контактная информация: vkozhanov@bk.ru; 142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе.
Морозов Игорь Александрович - д.м.н., профессор, заведующий лабораторией патоморфологии вирусных заболеваний Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук. Контактная информация: moroz38@gmail.com; 142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе.
Федоров Илья Германович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; заведующий отделением гастроэнтерологии и гепатологии Городской клинической больницы № 12 Департамента здравоохранения г. Москвы. Контактная информация: iliyafedorov@mail.ru; 115516, Москва, ул. Бакинская, д. 26.
Миронова Наталья Ивановна - кандидат медицинских наук, заведующая инфекционным отделением муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 2 имени В.И. Разумовского», внештатный инфекционист Министерства здравоохранения Саратовской области. Контактная информация: mironovani@yandex.ru; 410028, Саратов, ул. Н.Г. Чернышевского, д. 141.
Ilchenko Liudmila Yuievna — MD, professor of Hospital therapy department №2, medical faculty of the Russian National Research Medical University named N.I. Pirogov; chief of viral hepatitis department of Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences. Contact information: ilchenko-med@yandex.ru; 142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskoe shosse.
Kozhanona Tatyana Viktorovna - PhD, senior researcher of viral hepatitis etiology, diagnosis, epidemiology and prophylaxis laboratory of Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences. Contact information: vkozha-nov@bk.ru; 142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskoe shosse.
Морозов Игорь Александрович — MD, professor, head of laboratory of viral infection pathomorphology of Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences. Contact information: moroz38@gmail.com; 142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskoe shosse.
Fedorov ITya Germanovich- PhD, assistant of Hospital therapy department №2, medical faculty of the Russian National Research Medical University named N.I. Pirogov; chief of gastroenterology and hepatology department, City clinical hospital №12. Contact information: iliyafedorov@mail.ru; 115516, Moscow, Bakinskaya street, 26.
Mironova Natalia Ivanovna - PhD, chief of infection department of City clinical hospital № 2 named by V.I. Rasumovsky, Saratov, supernumerary infectious physician of Ministry of Health, Saratov. Contact information: mironovani@yandex.ru; 410028, Saratov, Chernyshevskaya street, 141.
