CC BY
162
я
ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ ДЕЛЬТА.
СУЩЕСТВУЕТ ЛИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПРОБЛЕМА ДЕЛЬТА-ИНФЕКЦИИ?
Кожанова Т. В., Ильченко Л. Ю., Михайлов М. И.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М. П. Чумакова», Россия, Москва
VIRAL HEPATITIS DELTA.
IS THERE THE DELTA INFECTION PROBLEM IN THE RUSSIAN FEDERATION?
Kozhanova T. V., Ilchenko L. Yu., Michailov M. I.
Federal State Budgetary Institution «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides», Moscow
Кожанова Кожанова Татьяна Викторовна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории этиологии,
Татьяна Викторовна диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефа-
Kozhanona Tatyana V. литое имени М. П. Чумакова».
E-mail: Ильченко Людмила Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением вирусных гепатитов
[email protected] Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени
М. П. Чумакова».
Михайлов Михаил Иванович — член-корреспондент Российской академии наук, доктор медицинских наук, профессор, директор Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М. П. Чумакова».
Kozhanona Tatyana Viktorovna- PhD, senior researcher of viral hepatitis etiology, diagnosis, epidemiology and prophylaxis laboratory of FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides».
Ilchenko Lyudmila Yur'evna — MD, professor, head of viral hepatitis department FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides.
Mikhailov Mikhail Ivanovich — corresponding member of the Russian Academy of Medical Science, MD, professor, director of FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides.
Резюме
Гепатит дельта (ГБ) характеризуется быстрым прогрессированием фиброза, развитием гепатоцеллюлярной карциномы и высокой частотой летальных исходов. В статье представлены данные об эпидемиологии, диагностике, лечении ГБ. В связи с отсутствием официальной регистрации ГБ и определения антител к вирусу ГБ (апН-НБУ) у лиц, положительных по HBsAg, ограничены представления об эпидемиологической и клинико-ви-русологической характеристике этой инфекции среди населения Российской Федерации (РФ). Однако, по данным проведенных нами исследований в 6 регионах России, ряд территорий страны характеризуется высокой циркуляцией НБУ (Республика Тыва (РТ) — 46,5%, Республика Саха (Якутия) — 12,5%). Клинико-эпидемиоло-гическая ситуация по НБУ-инфекции в РТ может рассматриваться в качестве модели для создания Программы по оптимизации диагностики, профилактики и лечению НБУ-инфекции в РФ.
Ключевые слова: вирус гепатита дельта, распространенность, диагностика, терапия, профилактика Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2014; 112 (12):4-12
Summary
Hepatitis delta (HD) is characterized by rapid progression to fibrosis, and development of hepatocellular carcinoma, and a high mortality rate. The article presents data on the epidemiology, diagnosis, treatment of HD. The views of the epidemiological, clinical and virological characteristics of HD-infection among population of the Russian Federation (RF) are limited due to absence of official HD registration and detection of antibodies to the HD virus (anti-HDV) in HBsAg-positive individuals. However, some areas of the country are characterized by a high HDV circulation (Republic Tyva (RT) — 46,5%, Republic Sakha (Yakutia) — 12,5%) according to our studies conducted in 6 regions of Russia. Clinical-epidemiological situation of HDV infection in RT can be considered as a model to create a program of optimize diagnosis, prevention and treatment of HDV-infection in the Russian Federation.
Keywords: hepatitis delta, prevalence, diagnosis, therapy, prevention.Viral hepatitis delta. Is there problem of delta infection in Russian Federation?
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2014; 112 (12):4-12
Введение
Вирус гепатита дельта (HDV) является одним из наиболее патогенных антигенов человека, вызывающих тяжелое инфекционное поражение печени.
В 1977 г. М. Риссетто (Турин, Италия) с соавторами впервые идентифицировали HDV при изучении 83 биоптатов печени от HBsAg-позитивных пациентов [1]. Обнаруженный в ткани печени антиген сначала считали новым маркером вируса гепатита В (HBV). Сотрудничество, которое началась в 1978 г., между группой исследователей из Турина, исследователями Национального института здоровья и Джорджтаунского университета США, привело, спустя год (1979 г.), к неожиданным и удивительным открытиям в вирусологии. Эксперименты на шимпанзе показали, что новый антиген не компонент HBV, а отдельный дефектный вирус (вироид) [2].
HDV — уникальный вирус, размножение которого в организме человека зависит от присутствия вируса-помощника — HBV. HDV — единственный вирус человека с наименьшим размером, имеющий циркулярный RNA геном (1700 п.н.), подобный вироидам растений. Уникальной особенностью HDV является его репликация по типу «катящегося колеса» [2,3].
В настоящее время на основании полиморфизма нуклеотидных последовательностей геномной
Распространенность HDV в мире
Показателем широты распространения дельта-инфекции служит частота выявления антител к HDV (anti-HDV) [3, 6].
В конце 1980-х годов в мире, по крайней мере, у 5% «носителей» поверхностного антигена HBV (HBsAg) (около 15 млн. человек) выявляли антитела к HDV (anti-HDV).
HDV вызывает развитие гепатита в виде ко-ин-фекции (одновременное заражения HBV и HDV)
HDV RNA установлено 8 генотипов HDV (I-VIII). Во всем мире, с преобладанием в Европе, Азии, странах Средиземноморья, Северной Америке и Индии, наиболее распространен HDV генотип I. На территории Российской Федерации (РФ) циркулирует преимущественно HDV I генотипа, однако в Республике Саха (Якутия) были выделены изоляты HDV II генотипа [4]. HDV II генотипа преобладает в Восточной и Северной Азии (Бразилия, Колумбия, Венесуэла, Перу, Эквадор), HDV III генотипа — в северных странах Южной Америки, HDV IV генотипа — на Тайване, в Японии, Китае и HDV V-VIII генотипов идентифицированы у африканских пациентов [5-8].
HDV I генотипа связан с более тяжелым течением заболевания и быстрым прогрессированием в цирроз печени (ЦП) в течение 2-6 лет и развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), низким ответом на противовирусную терапию (ПВТ) — устойчивый вирусологический ответ (УВО) развивается у 25-27% пациентов. Для инфекции, вызванной HDV II и IV генотипов характерно более благоприятное течением и меньшая частота формирования ЦП и ГЦК, тогда как HDV III генотипа ассоциируется со вспышками тяжелого и молниеносного гепатита [9,10]. HDV V-VIII генотипов могут вызывать как легкие, так и тяжелые формы поражения печени [11].
и суперинфекции (инфицирование HDV на фоне хронического гепатита В).
Наблюдения за больными, инфицированными HDV, показали, что у пациентов с активным хроническим гепатитом D (ХГО) ЦП развивается на 10 лет ранее, чем у пациентов, моноинфицированных НВ^ и быстрее формируется ГЦК [12].
С 1990-х годов наметились позитивные тенденции в курации этого заболевания [5]. Так
Таблица № 1.
Распространенность дельта-инфекции среди HBsAg-позитивных лиц в Российской Федерации.
Территории РФ Когорты обследованных Распространенность дельта-инфекции Авторы
М. И. Михайлов, 1988 [17]
ХГВ ХГВ — 327 42,5% Н. П. Блохина и соавт.,
Москва 2,9% 1989 [18]
19,5 % Д. Т. Абдурахманов и соавт., 2004 [19]
Владимир ХГВ 4,1 % И. В. Шахгильдян и соавт., 2003 [6]
ХГВ ХГ — 2700 «Условно» здоровое население — 968 У. ГуашшЫпа е1 а1., 2001
16,6 % [4]
Республика Саха (Якутия) 35,3% 0,3% Слепцова С. С. [20] К^Ьапоуа Т. У. е1 а1., 2012
[21]
Нальчик ХГВ 6,4% Т. Л. Яшина и соавт., 1992 [22]
Астрахань ХГВ 10% Б. Н. Левитан и соавт., 2001 [23]
Республика Тыва «Условно» здоровое население — 1089 2743 — ХГВ 2,5% 27,8% Кожанова Т. В. и соавт., 2013 [24] Ильченко Л. Ю. и соавт.,
2012 [25]
Хабаровский край «Условно» здоровое население — 995 0,1% К^Ьапоуа Т. У. е1 а1., 2012 [21]
Свердловск. область «Условно» здоровое население — 1029 0,2% К^Ьапоуа Т. У. е1 а1., 2012 [21]
Рисунок 1.
Частота выявления ап^-НБУ среди HBsAg-положитель-ных лиц «условно» здорового населения в 6 регионах Российской Федерации [21].
в развитых странах вакцинация против гепатита В (ГВ) и улучшение социально-гигиенических условий привели к эффективному контролю за инфекцией, вызванной вирусом ГВ (НВУ), как следствие, к резкому сокращению заболеваемости ГО.
В Италии частота выявления антител к HDV (anti-HDV) снизилась с 24,6% в 1983 г. до 23,0% — в 1987 г., 14,0% — в 1992 г. и 8,1% — в 1997 г. [2].
На Тайване в период с 1983-1996 гг. частота заболеваемости ГО, как причины суперинфекции, так же сократилась — с 23,7% до 4,2% [13].
Данная ситуация привела к формированию мнения о возможности полного искоренения ХГО и уменьшению осознания опасности этой инфекции [14]. Однако заболеваемость ГО по-прежнему регистрируется и, более того, ее уровень не
снижается: показатель частоты выявления аШ-HDV остается стабильным среди «носителей» НВзАд не только в ранее эндемичных по ГО странах, но и в Северной Европе, где заболеваемость ГО была в целом низкой. Так среди 1386 пациентов с наличием НВзАд, наблюдавшихся в медицинских центрах Италии в период 2006-2007 гг., общая распространенность anti-HDV составила 8,1%, как и в 1997 г. [15]. В последнее десятилетие показатели частоты выявления anti-HDV оставались стабильными в Германии, Англии, Франции и варьировали в диапазоне 8,5-11,0% [10-12]. Следует подчеркнуть, что в Северной Европе большинство пациентов с HDV-инфекцией являются иммигрантами из Турции или Восточной Европы [16].
Эти наблюдения позволяют предположить, что резервуар HDV в Европе состоит из двух составляющих, а именно: европейских жителей с наличием НПУ и иммигрантов с активным ХГО, приехавших из регионов, эндемичных по HDV-инфекции [16].
Возвращение HDV благодаря миграционным процессам в регионы, неэндемичные по данной инфекции, вряд ли окажет существенное влияние
на инфицирование местного европейского населения, которое находится под защитой вакцинации против ГВ. Тем не менее, понимание значения НПУ в развитии хронической патологии печени полезно при проведении профилактических мероприятий (в том числе вакцинации против ГВ) и формировании у населения настороженности в отношении этой инфекции.
Распространенность HDV в Российской Федерации
Регионы РФ также характеризуются неравномерной циркуляцией HDV, о чем свидетельствует различная частота выявления anti-HDV среди HBsAg-позитивных лиц. В РФ выделяют зоны высокой (Республика Саха (Якутия), Республика Тыва — РТ) и низкой (Европейская часть РФ) эндемичности по уровню распространенности дельта-инфекции среди HBsAg-позитивных пациентов [6] .
Вместе с тем сегодня в РФ об эпидемиологической ситуации в отношении дельта-инфекции можно судить только по результатам отдельных научных исследований (табл. 1), поскольку отсутствует ее официальная регистрация и определение anti-HDV у больных хроническим ГВ (ХГВ).
Представленные результаты исследований касаются определения частоты выявления anti-HDV среди здоровых лиц и больных ХГВ лишь в некоторых регионах РФ.
Показано, что до внедрения массовой вакцинации против ГВ распространенность дельта-инфекции была высокой. Так, по данным М. И. Михайлова, 1988 [17] anti-HDV обнаруживались в крови у 42,5% больных ХГВ. Проведение иммунизации населения способствовало не только снижению заболеваемости ГВ, но и уменьшению частоты выявления anti-HDV до 19,5% [19]. Однако в регионах,
Диагностика HDV-инфекции
Учитывая сложившуюся эпидемиологическую ситуацию в отношении HDV-инфекции в ряде регионов РФ и активацию процессов миграции и глобализации населения, особенно следует уделять внимание полноценной диагностике TD.
Диагностика HDV-инфекции основывается на выявлении HDAg, антител к вирусу (anti-HDV IgM и IgG) и HDV RNA в сыворотке крови. Но первым шагом в этом направлении является обязательное тестирование всех HBsAg-позитивных пациентов на наличие anti-HDV. Однако, учитывая, что развитие HDV-инфекции возможно лишь в сочетании с ГВ, трактовку полученных результатов необходимо проводить комплексно [26]. Интерпретация результатов выявления маркеров инфицирования HBV и HDV представлена в таблице 2.
В клинической практике основным маркером, указывающим на активную репликацию HDV в организме человека, считают обнаружение HDV RNA в сыворотке крови методом обратной транскрипцией с полимеразной цепной реакцией (ОТ-ПЦР).
Еще недавно в РФ проводили, как правило, лишь качественное определение HDV RNA, что
эндемичных по ГВ, темпы снижения заболеваемости ГО замедлены и показатель распространения дельта-инфекции среди взрослых остается на высоком уровне.
Нами было проведено широкомасштабное исследование (рис. 1), касающееся оценки распространенности маркеров инфицирования HDV среди 6149 лиц «условно» здорового населения 6 регионов РФ (Московской, Ростовской, Свердловской областей, Хабаровского края, Республики Саха (Якутия) и РТ) следующих возрастных групп: менее 1 года, 1-4 года, 5-9 лет, 10-14 лет, 15-19 лет, 20-29 лет, 30-39 лет, 40-49 лет, 50-59 лет и старше 60 лет [21].
Частота выявления anti-HDV среди HBsAg-по-ложительных лиц «условно» здорового населения Хабаровского края составила 5% (1/20), Свердловской области — 16,7% (2/12) и Республики Саха (Якутия) — 12,5% (3/24). Среди HBsAg-положи-тельных лиц в Московской и Ростовской областей ни в одном случае не были выявлены anti-HDV. В РТ среди коренного населения (тувинцы) наблюдался наиболее высокий показатель выявления anti-HDV — 46,5% (27/58). HDV RNA выявлена в 24,1% (14/58) среди HBsAg-положительных лиц, все выявленные изоляты HDV относились к генотипу I [21].
усложняло мониторинг противовирусной терапии (ПВТ) XrD. В 2013 г. в РФ прошла регистрацию и допущена к использованию в диагностике HDV-инфекции тест-система «АмплиСенс HDV-монитор-FL» (ИнтерЛабСервис) для количественного определения HDV RNA.
В результате активного изучения HDV и инфекции, которую он вызывает, отмечен возрастающий интерес к проблеме скрытой (латентной) HDV-инфекции.
Скрытая HDV-инфекция характеризуется выявлением маркеров активной репликации HDV в ткани печени (HDV RNA, HDAg), при этом в сыворотке крови могут быть обнаружены anti-HDV в отсутствие HBsAg и HBV DNA. Впервые эта форма дельта-инфекции была описана у больных, перенесших ортотопическую трансплантацию печени по поводу вирусного ЦП [27, 28].
В исследовании по распространенности HDV-инфекции среди «условно» здорового населения РТ, в двух случаях при наличии HDV RNA и anti-HBc у пациентов не определялись HBsAg и HBV DNA, что может указывать на присутствие «escape» варианта HBsAg.
Таблица 2.
Маркеры HDV- и HBV-ин-фекций при различных клинических формах [26].
Клиническая форма Ш Маркеры HDV-инфекции Маркеры HBV-инфекции
anti-HDV anti-HDV IgM IgG HDV RNA, копии/мл HBsAg HBeAg anti-HBe аnti-HBc IgM HBV DNA, МЕ/мл
В сыворотке крови
Коинфекция НБУ+НБУ + + + + + - + + >20000
ХГВ+ суперинфекция НБУ + + + + - + - +/-<2000
ХГБ с репликацией НБУ + + + 105-107 + - + - +/-<2000
ХГБ с репликацией НБУи НБУ + + + 105-107 + - + - + / — >2000
Цирроз печени НБУ+НБУ +/ — + +/ — 103-107 + - + - +/-<2000
Реконвалесценция после коинфекции НБУ+НБУ - + - + - + - -
В ткани печени
HDAg RNA HDV HBsAg HBcAg DNA HBV
Хронический гепатит HBV+HDV
- /+
-/+
+
+
+
Таблица 3.
Эфективность ПЭГ-ИФН-а в терапии дельта-инфекции.
Авторы Длительность курса терапии (количество пациентов, п) УВО, % (П)
C. Castelnau, 2006 [32] 48 нед. ПЭГ-ИФН-а-2Ь (п=14) 43% (п=6)
G. Niro, 2006 [33] 72 нед. ПЭГ-ИФН-а-2Ь (п=38) — монотерапия (п=16) — ПЭГ-ИФН + рибавирин в тече- 21% (п=8) Рибавирин не оказал дополнительного эффекта
ние первых 48 нед. (п=22)
A. Erhardt, 2006 [34] 48 нед. ПЭГ-ИФН-а-2Ь (п=12) 17% (п=2)
а) 48 нед. ПЭГ-ИФН-а-2а a) 26 % b) 31 % c) 0 %
H. Wedemeyer, 2011 [35] + адефовир (п=31) или Ь) ПЭГ-ИФН-а-2а + плацебо (п=29) или с)
адефовир (п=30)
N. Ormeci, 2011 [36] 96 нед. ПЭГ-ИФН-а-2Ь (п=11) против 48 нед. (п=7) Отсутствие преимущества при увеличении длительности курса терапии
C. Karaca, 2013 [37]
96 нед. ПЭГ-ИФН-а-2а (n=32)
47% (n=15)
Терапия HDV-инфекции
Основная цель ПВТ — увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов. Задачами лечения являются: подавление репликации вирусов НВУ, HDV; клиренс антигенов НВеАд, НВзАд или их сероконверсия; нормализация тран-саминазной активности; уменьшение воспаления и фиброза; снижение риска развития ЦП и его декомпенсации, вормирование ГЦК; уменьшение внепеченочных проявлений; предотвращение рецидива HBV в трансплантате [29].
В терапии ХГО применяют препараты интер-феронов (интерферон-альфа (ИФН-а) и пегили-рованные ИФН-а (ПЭГ-ИФН-а)). ИФН-а начали использовать для лечения ХГО с середины 1980-х годов. Были изучены доза и длительность приема ИФН-а. Малые рандомизированные контролируемые исследования с использованием 3-9 млн. МЕ ИФН-а в течение 3-24 месяцев показали, что биохимический и вирусологического ответ достигается у 70% пациентов с ХГО к концу терапии [30]. Установлено, что ИФН-а в более высоких дозах (9 млн. МЕ 3 раза в неделю) подавляет репликацию HDV, способствуют нормализации уровня
трансаминаз и улучшению гистологической структуры печени при длительности терапии в течение 12 месяцев. Однако более чем у половины пациентов наблюдается рецидив заболевания после окончания лечения. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) — отсутствие HDV RNA через 6 месяцев после завершения ПВТ достигается в среднем у 25-28% больных [30, 31].
ПЭГ-ИФН-а был внедрен в терапию XrD в 2006 г. Результаты его применения представлены в таблице 3.
Аналоги нуклеоз (т) идов (ламивудин, телбиву-дин, адефовир (не зарегистрирован в РФ), энтека-вир и тенофовир) не эффективны для подавления репликации HDV (в связи с отсутствием у вируса главной мишени их действия — обратной транс-криптазы). Тем не менее, терапию аналогами нуклеоз (т) идов следует рассматривать у пациентов, имеющих активную репликацию HBV (HBV DNA выше 2000 МЕ/мл) [31] .
В исследовании эффективности ПЭГ-ИФН-а (HIDIT-1 — The Hep-Net International Delta Hepatitis Interventional Trial) вошли 90 пациентов
из Германии, Турции и Греции, которые были разделены на 3 группы: 1 группа получала терапию 180 мкг ПЭГ-ИФН- а-2а в сочетании с адефовиром (10 мг/сут), 2 группа — 180 мкг ПЭГ-ИФН-а-2а еженедельно и плацебо, 3 группа — только адефовир (10 мг/сут) в течение 48 недель. У больных 1 группы отмечалось значительное снижение в сыворотке крови HDV RNA в сравнении с пациентами 3 группы. HDV RNA не определялась после окончания терапии в группе пациентов, получавших ПЭГ-ИФН-а-2а (27%). Комбинация ПЭГ-ИФН-а-2а с адефовиром привела к снижению HBsAg в сыворотке крови лишь на 1,1 log10 после 48 недель терапии и не привела к увеличению УВО в сравнении с пациентами, получавшими только ПЭГ-ИФН-а-2а [38,39]. Адефовир не оказал влияния на снижение уровня HDV RNA; его применение необходимо
Трансплантация печени у пациентов
Несмотря на внедрение современной ПВТ и определенные ее успехи, в лечении XrD остается нерешенной важная проблема — курация пациентов с терминальной стадией заболевания — ЦП, ГЦК. При выраженной декомпенсации ЦП, а также в отсутствие внепеченочных метастазов при ГЦК трансплантация является единственным методом лечения. Пациенты с наличием хронической HBV- и HDV-инфекцией имеют меньший риск повторного появления HBsAg в посттрансплантационном периоде и лучшую выживаемость, чем пациенты, инфицированные только HBV [41]. Кроме того, трансплантация печени — это единственно возможный метод курации больных с фульминантным течением заболевания при ко-инфекции HDV/HBV или при суперинфекции HDV.
При многофакторном анализе [42] показано, что независимыми предикторами более низкого риска возвратной HBV-инфекции после трансплантации печени являются:
• HDV-инфекция,
• отсутствие активной репликации HBV (отрицательный результат выявления HBV DNA
и HBeAg в сыворотке крови до пересадки печени),
• отсутствие острой печеночной недостаточности,
Будущее терапии HDV-инфекции
Новое направление в терапии XrD — это разработка препаратов, ингибирующих связывание HDV и HBV. Myrcludex B — первый синтезированный ингибитор проникновения HBV в гепатоциты и связывания HDV и HBV (дериват L-протеина HBV). Сегодня это единственный представитель нового класса молекул, обладающих активностью против HDV и HBV. Предполагаемый механизм действия данного препарата заключается в его способности прочно связываться со специфическими, недавно открытыми рецепторами к HBV [43], расположенными на поверхности гепатоцитов, что ингибирует проникновение вирусных частиц внутрь клетки и, как следствие, предотвращает распространение инфекции. Подобный механизм действия
только для пациентов с наличием выраженной репликации HBV.
В июне 2009 г. стартовало второе исследование, целью которого явилась оценка эффективности ПЭГ-ИФН-а-2а в сочетании с аналогами нуклеоз (т) идов ЩГО1Т II), окончание которого запланировано на май 2017 г. Пациенты с ХГО (п=70) получают ПЭГ-ИФН-а-2а (180 мкг) в комбинации с тенофо-виром (245 мг), а группа сравнения (п=70) — ПЭГ-ИФН-а-2а (180 мкг) в сочетании с плацебо. В настоящее время получены результаты 358 недели терапии, УВО достигнут у 47% пациентов [40].
Среди 349 обследованных нами пациентов с дельта-инфекцией в РТ терапия ПЕГ-ИФН-а-2а (180 мкг/нед) проводится 30 пациентам. Из них: 10 больных завершили лечение (56-72 недели), УВО развился только в 1 случае.
с HDV-инфекцией
• длительное введение специфического иммуноглобулина к HBV ЩВ^). В Европейском многоцентровом исследовании риск повторной HBV-инфекции в течение 3-х лет у больных, длительно получавших HBIg, составил 70% и 17% у HBV- и HDV-инфицированных соответственно.
Выживаемость пациентов после трансплантации печени по поводу ЦП в исходе хронической HBV- и HDV-инфекций достигала 48% и 85% соответственно. У 76 больных, перенесших трансплантацию по поводу ЦП в исходе ХГО и длительно получавших HBIg, показатель пятилетней выживаемости достигал 88%, а повторное выявление HBsAg наблюдалось лишь у 10%.
При анализе Европейского реестра по пересадке печени установлено, что пяти- и десятилетняя выживаемость у пациентов с ЦП в исходе ХГО составила 89% и 86% без ГЦК и 78% и 73% — у пациентов с ЦП и ГЦК соответственно [42].
Показатель выживаемости пациентов зависит от предотвращения реинфекции HBV и HDV после трансплантации печени или замедления прогрес-сирования заболевания при наличии его рецидива. Использование мощных противовирусных препаратов в отношении HBV еще более снижает риск HBV/HDV-реинфекции.
предоставляет возможность разрешить две наиболее важные терапевтические задачи, а именно: обеспечить продолжительную эрадикацию HBV, а также предотвратить развитие TD.
К концу 2011 г. были завершены in vitro и in vivo доклинические исследования безопасности препарата Myrcludex B и проведена оценка его противовирусной эффективности. На модели с трансплантированными гепатоцитами, чувствительными к заражению HBV, применение препарата полностью предотвращало развитие ГВ [44]. Клиническое исследование Ia фазы продемонстрировало безопасность и хорошую переносимость препарата.
В РФ стартовали Ib-IIa фазы клинического исследования у пациентов с HBeAg-негативным
ХГВ, цель которого — оценка безопасности и переносимости различных доз ЫутсЫйгх В, а также сравнительная эффективность данного препарата с энтекавиром.
Кроме того, сегодня активно разрабатывается вторая группа лекарственных средств, влияющих на процессы посттрансляционной модификации антигенов НЭ^ в частности на процессы прени-ляции, т.е. модификацию цистеинового остатка на С-конце молекулы L-HDVAg, обеспечивающего
устойчивую связь нуклеокапсида HDV с оболочкой вируса (HBsAg) за счет усиления его липофильных свойств [44, 45].
Представитель этой группы новых препаратов — Lonafarnib — ингибитор фарнезилтрансфе-разы (трициклическое производное карбоксами-да) проходит II фазу клинического исследования (BcNCT01495585, 120046; декабрь 2011 г.— июнь 2016 г.). Пациенты получают препарат 4 недели, 2 раза в сутки per os [46].
Республика Тыва — модель для изучения HDV-инфекции
РТ — регион, в котором на протяжении последних лет сохраняются одни из самых высоких в РФ показателей заболеваемости вирусными гепатитами А (ГА), ГВ и ГЭ. РТ входит в состав Сибирского Федерального округа, расположена в центре Азии на юге Восточной Сибири, площадь 168600 км2. Столица республики — г. Кызыл. РТ является географически уникальным регионом РФ со своими разнообразными природными ресурсами и климатом. На 01.01.2014 г. численность населения Республики, по данным Росстата, составила 311761 человек, доля городского населения — 53,69%. На территории РТ проживает более 40 национальностей. Основной национальный состав: тувинцы — 64,3%, русские — 32%, другие национальности — 3,7%. Социально-экономический статус этого региона ниже по сравнению с другими территориями РФ. Учитывая высокие показатели заболеваемости вирусными гепатитами, невысокий социально-экономический статус, особенности культуры и этнический состав населения Республики, регион может служить моделью для изучения НЭ^инфекции.
В связи с широкой распространенностью НЭ^инфекции в РТ было поведено обследование лиц «условно» здорового населения всех возрастных групп, на наличие на anti-HDV независимо от их статуса по НВ8Л^ Распространенность апО-НПУ среди «условно» здорового населения Тывы составила 2,5% (27/1086); наибольшая частота выявления anti-HDV установлена у тувинцев в возрасте 40-49 лет — 5,4% (6/112). Среди детей в возрасте 0-9 лет случаи выявления anti-HDV отсутствовали, что явилось результатом начатой в 1998 г. массовой вакцинацией новорожденных против ГВ [24].
В период 2009-2013 гг. проведено клинико-ви-русологическое обследование 349 пациентов (10 детей и 339 взрослых) с ГЭ — коренных жителей Республики Тыва. У всех 349 пациентов инфицирование НЭУ зарегистрировано на фоне хронической НБ^инфекции. Длительность дельта-инфекции варьировала от 2 до 20 лет. При оценке стадии
заболевания XrD установлен в 72,8% (254/349) случаев, ЦП — в 27,2% (95/349). По классификации Child-Pugh (СР) выраженность печеночно-клеточ-ной недостаточности у пациентов с ЦП соответствовала классу А в 22,1% (21/95) случаях, классу В-С — в 77,9% (74/95). HDV RNA в сыворотке крови выявлялась у 97/349 (27,8%) больных, HBV DNA — у 110/349 (31,5%), репликация двух вирусов — у 26/349 (7,4%). Генотипирование и филогенетический анализ последовательностей HDV выявили HDV I генотипа, с различиями между изолятами в 3-16% [47].
Пациенты с дельта-инфекцией, проживающие в РТ, наблюдались в разные сроки (от 1 до 5 лет); а 68 из 349 — в течение пяти лет. При динамическом наблюдении за этой группой больных у 14,7% (10/68) отмечено прогрессирование XrD в ЦП, у 14,7% (10/68) развилась декомпенсация ЦП и у 11,8% (8/68) сформировалась ГЦК. Средняя длительность заболевания от момента предполагаемого инфицирования HDV до развития ГЦК составила 15-20 лет, средний возраст — 43,5±8,4 лет. При проведении молекулярно-генетических исследований, репликация вирусов гепатитов В и D установлена в 4 из 8 случаев ГЦК: HDV RNA обнаружена у 2 пациентов, HBV DNA — у 1, репликация обоих вирусов (HBV DNA+HDV RNA) — у 1 больного. При наблюдении пациентов в динамике одна из пациентов с ГЦК и подтвержденной репликацией как HBV, так и HDV погибла вследствие кровотечения из вари-козно расширенных вен пищевода (ВРВП). Общая летальность в группе пациентов, наблюдавшихся пять лет, достигла 17,6% (12/68) [48].
Эпидемический процесс ГВ и TD в РТ характеризуется циркуляцией и инфицированием HBV и HDV членов семьи и формированием семейных очагов данных инфекций. При обследовании пациентов и их окружения (семейные очаги) HBsAg и anti-HDV обнаружены в сыворотках крови у родственников 1, 2 и 3 поколения в 37/349 (10,6%) семьях [47].
Заключение
Вирусные гепатиты по своей социально-экономической и медицинской значимости, по-прежнему, являются одной из ведущих проблем современного здравоохранения в мире и РФ.
На сегодня зарегистрированы 10 вирусов (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, NFV, TTV, GBV-C, SEN, NIH-CQV), которых можно отнести к «вирусам гепатитов». Однако наиболее опасны для человека
НБ^ HCV, НЭ^ поскольку приводят к развитию ЦП и ГЦК. При этом HDV вызывает одно из самых тяжелых заболеваний печени вирусной этиологии, характеризующихся быстрым прогрес-сированием фиброза и значительно более высокой летальностью. При хронической дельта-инфекции эффективность ПВТ остается недостаточной. Вакцинация против ГВ, по-прежнему, является
единственным методом профилактики инфицирования HDV.
Среди населения РФ, проживающего в регионах с различной интенсивностью циркуляции вирусов гепатитов, представления об эпидемиологической и клинико-вирусологической
Литература
1. Rizzetto M., Canese M., Aricoo S. et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/ anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers // Gut.— 1977.— Vol.— 18.— P. 997-1003.
2. Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after // J. Hepatol.— 2009.— Vol. 50.— P. 1043-1050.
3. Taylor J. M. Structure and replication of hepatitis delta virus RNA // Curr. Top. Microbiol. Immunol.— 2006.— Vol. 307.— P. 1-23.
4. Ivaniushina V., Radjef N., Alexeeva M. et al. Hepatitis delta virus genotypes I and II cocirculate in an endemic area of Yakutia, Russia // J Gen. Virol.— 2001.— Vol. 82.— P. 2709-2718.
5. Rizzetto M., Ciancio A. Epidemiology of hepatitis D // Semin. Liver Dis.— 2012.— Vol. 32.— P. 211-219
6. Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) .— М.: ФГОУ ВУНМЦ Роздрава, 2003.— 384 с.
7. Pascarella S., Negro F. Hepatitis D virus: an update // Liver Int. 2011.— Vol. 31.— P. 7-21.
8. Wedemeyer H., Manns M. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 7. P. 31-40.
9. Farci P., Niro G. Clinical Features of Hepatitis D // Semin. Liver. Dis.— 2012.— Vol. 32.— P. 228-236.
10. Su C., Huang Y., Huo T. et al. Genotypes and viremia of hepatitis B and D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients // Gastroenterol.—2006.— Vol. 130.— P. 1625-1635.
11. Gomes-Gouve M., Soares M., Bensabath G. et al. Hepatitis B virus and hepatitis delta virus genotypes in outbreaks of fulminant hepatitis (Labrea black fever) in the western Brazilian Amazon region // J. Gen. Virol.— 2009.— Vol. 90.— P. 2638-2643.
12. Rizzetto M., Ponzetto A., Forzani I. Epidemiology of hepatitis delta virus: overview // Prog. Clin. Biol. Res.— 1991.— Vol. 364.— P. 1-20.
13. Huo T., Wu J., Lin R. et al. Decreasing hepatitis D virus infection in Taiwan: an analysis of contributory factors // J. Gastroenterol. Hepatol.— 1997.— Vol. 12.—P. 747-751.
14. Gaeta G., Stroffolini T., Smedile A. et al. Hepatitis delta in Europe: vanishing or refreshing? // Hepatol.— 2007.— Vol. 46.— P. 1312-1313.
15. Stroffolini T., Almasio P., Sagnelli E. et al. Evolving clinical landscape of chronic hepatitis B: A multicenter Italian study // J. Med. Virol.— 2009.— Vol. 81.— P. 1999-2006.
16. Erhardt A., Knuth R., Sagir A. et al. Socioepidemiological data on hepatitis delta in a German university clinic — increase in patients from Eastern Europe and the former Soviet Union // Z. Gastroenterol.— 2003.— Vol. 41.— P. 523-526.
17. Михайлов М. И. Гепатит В и гепадновирусы: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук.— М., 1988.— 43 с.
18. Блохина Н. П. Хронический вирусный гепатит дельта (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук.— М, 1989.— 48 с.
характеристике HDV-инфекции весьма ограничены. Включение регистрации ГО в официальную статистику РФ и обязательное определение апП-HDV у всех лиц, положительных по HBsAg,— задачи, которые должны быть решены в ближайшем будущем.
19. Абдурахманов Д. Т., Лопаткина Т. Н., Крель П. Е., Одинцов А. В. Хронический гепатит дельта: клини-ко-морфологическая характеристика, течение и исходы // РЖГГК.— 2004.— № 4.— С. 14-17.
20. Слепцова С. С. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) и их роль в развитии первичного рака печени: Автореф. дисс____д-ра мед. наук.— Спб, 2013.— 43 с.
21. Kozhanova T., Klushkina V., Ilchenko L. et al. Prevalence of hepatitis delta markers in general population of Russian Federation / 14th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Shanghai, Chine, 22-25 June 2012.— P. 126-127.
22. Яшина Т. Л., Фаворов М. О., Шахгильдян И. В. и др. Распространение маркеров гепатита В и дельта среди населения регионов, контрастных по уровню заболеваемости // Вопросы вирусол.— 1992.— № 4.— С. 194-196.
23. Левитан Б. Н., Дедов А. В. Дельта-гепатит. Астрахань: АГМА, 2001.— 104 с.
24. Кожанова Т. В., Ильченко Л. Ю., Клушкина В. В. и др. Серологические маркеры инфицирования вирусами гепатитов среди «условно» здорового населения Республики Тыва // Мед. вирусол.— 2013.— Том XXVII (2) .— C. 74-88.
25. Ильченко Л. Ю. Кожанова Т. В., Сарыглар А. А. и др. Клиническое течение и исходы хронической дельта-инфекции в эндемичном регионе (Республика Тыва) // Архивъ внутренней медицины.— 2012.— № 5.— C. 51-56.
26. Olivero A., Smedile A. Hepatitis Delta Virus Diagnosis // Semin. Liver. Dis.— 2012.— Vol. 32.— P. 220-227.
27. Delfino C., Eirin M., Berini C. et al. HDAg-L variants in covert hepatitis D and HBV occult infection among Amerindians of Argentina: new insights // J. Clin. Virol. — 2012.— Vol. 54.— P. 223-228.
28. Farci P., Niro G. Clinical Features of Hepatitis D // Semin. Liver. Dis.— 2012.— Vol. 32.— P. 228-236.
29. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection // J. Hepatol.—2012.— Vol. 57.— P. 167-185.
30. Yurdaydin C. Treatment of Chronic Delta Hepatitis // Semin. Liver. Dis.— 2012.— Vol. 32.— P. 237-244.
31. Lamers M., Kirgiz O., Heidrich B. et al. Interferon-a for patients with chronic hepatitis delta: a systematic review of randomized clinical trials // Antiviral. Ther. — 2012. — Vol. 17.— P. 1029-1037.
32. Castelnau C., Le Gal F., Ripault M. et al. Efficacy of pegin-terferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up // Hepatol.— 2006.— Vol. 44.— P. 728-735.
33. Niro G., Ciancio A., Gaeta G. et al. Pegylated interferon alpha-2b as monotherapy or in combination with ribavi-rin in chronic hepatitis delta // Hepatol.— 2006 .— Vol. 44.— P. 713-720.
34. Erhardt A., Gerlich W., Starke C. et al. Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated interferon-al-pha2b // Liver Int.— 2006.— Vol. 26.— P. 805-810.
35. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Dalekos G. et al. Pegylated interferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta // NEJM.— 2011.— Vol. 364.— P. 322-331.
36. Ormeci N., Bolukbas F., Erden E. et al. Pegylated interferon alfa-2B for chronic delta hepatitis: 12 versus 24 month // Hepatogastroenterol.— 2011.—Vol. 58.— P. 1648-1653.
37. Karaca C., Soyer O., Baran B. Efficacy of pegylated inter-feron-a treatment for 24 months in chronic hepatitis delta and predictors of response // Antivir. Ther. — 2013. — Vol. 18.— P. 561-566.
38. Liaw Y., Kao J., Piratvisuth T. et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update // Hepatol. Int.— 2012.— Vol. 6.— P. 531-561.
39. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Dalekos G. et al. Peginter-feron plus Adefovir versus either drug alone for hepatitis delta // NEJM.— 2011.— Vol. 364.— P. 322-331.
40. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Caruntu F. et al. Pegylat-ed-Interferon-alfa-2a plus Tenofovir or Placebo for the Treatment of Hepatitis Delta / 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AAS-LD), Washington // Hepatol.— 2013.— Vol.58.— P.467.
41. Yurdaydin C., Idilman R., Bozkaya H. et al. Natural history and treatment of chronic delta hepatitis // J. Viral Hepat. — 2010. — Vol. 17. — P.7 49-756.
42. Roche B., Samuel D. Liver Transplantation in Delta Virus Infection // Semin. Liver. Dis.— 2012.— Vol. 32.— P. 245-255.
43. Yan H., Zhong G., Xu G. et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus // Elife.— 2012.— Vol. 1. — P. — 1-28.
44. Schulze A., Schieck A., Gahler C. et al. Preclinical studies on Myrcludex B, a novel Hepatitis B virus (HBV) -envelope protein derived entry inhibitor // Z. Gastroenterol. — 2010.— Vol. 48.— P. 40-43.
45. Einav S., Glenn J. Prenylation inhibitors: a novel class of antiviral agents // J. Antimicrobial. Chemother.— 2003. — Vol. 52. — P. 883-886.
46. URL: www.smartpatienta.com/trials/NCT01495585 (Дата обращения: 04.02.2014) .
47. Ильченко Л. Ю., Кожанова Т. В., Сарыглар А.А и др. Дельта-инфекция: распространенность и клини-ко-вирусологическая характеристика / Мат. 40-й Научной сессии ЦНИИГ «Дискуссионные вопросы в гастроэнтерологии», 2014, Москва, С. 55.
48. Ильченко Л. Ю., Кожанова Т. В., Сарыглар А. А. и др. Гепатоцеллюлярная карцинома в исходе хронической дельта-инфекции / Мат. 18-го конгресса «Гепа-тология сегодня» // Приложение РЖГГК.— 2013.— Т. 23 (№ 1) .— С. 66.
