CC BY
154
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Вирусный гепатит дельта: недооцененная угроза
Исаева О.В.1 2, Кюрегян К.К.1' 2
1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия
Гепатит дельта остается нерешенной проблемой мирового здравоохранения. В аналитическом обзоре рассмотрены вопросы эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики вирусного гепатита дельта. Показано, что рост миграции населения из эндемичных регионов, сохранение в мире широкой распространенности вируса гепатита В и отсутствие специфической защиты от суперинфицирования вирусом гепатита дельта являются важными факторами, поддерживающими сохранение циркуляции этого вируса. Возможности терапии гепатита дельта в хронической стадии (В 18.0 хронический гепатит В с дельта-инфекцией по МКБ-10) ограничены. Эту инфекцию можно перенести в ранг управляемой исключительно с помощью вакцинации против гепатита В.
Ключевые слова:
вирус гепатита дельта, эпидемиология, диагностика, профилактика, терапия
Для цитирования: Исаева О.В., Кюрегян К.К. Вирусный гепатит дельта: недооцененная угроза // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 72-79. <1о1': 10.24411/2305-3496-2019-12010. Статья поступила в редакцию 15.08.2018. Принята в печать 25.03.2019.
Viral hepatitis delta: an underestimated threat
Isaeva O.V.1,2, Kuregyan K.K.1,2 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education,
Moscow, Russia
2 Science Research Institute for Vaccines and Sera named after I.I. Mechnikov, Moscow, Russia
Hepatitis delta is still an unresolved global health problem. In the analytical review issues of epidemiology, diagnosis, therapy and prevention of viral hepatitis delta are considered. It is shown that the increase of migration from endemic regions, the persistence of a wide prevalence of hepatitis B virus and the absence of specific protection against superinfection with hepatitis delta virus are important factors supporting the preservation of the circulation of this virus. Limited treatment options for chronic hepatitis delta make this infection controlled exclusively through hepatitis B vaccination.
Keywords:
hepatitis delta virus, epidemiology, diagnosis, prevention, therapy
For citation: Isaeva O.V., Kuregyan K.K. Viral hepatitis delta: an underestimated threat. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 72-9. doi: 10.24411/2305-3496-2019-12010. (in Russian) Received 15.08.2018. Accepted 25.03.2019.
С момента открытия вируса гепатита дельта (ВГЭ) прошло 40 лет. В 1977 г. группа ученых под руководством М. R'zzetto сообщила об обнаружении нового вирусного агента у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) [1]. Из-за предположения, что это следующий, 4-й антиген вируса гепатита В, он был назван 4-й буквой греческого
алфавита - дельта. С тех пор опубликовано множество работ, посвященных изучению биологии, эпидемиологии и диагностике ВГЭ-инфекции. Совершенствование методов детекции - от иммунофлюоресценции и первых шагов в создании диагностических иммуноферментных тест-систем до современных возможностей молекулярно-генетических
исследовании - позволило получить комплексное представление о проблеме вирусного гепатита дельта (TD). Однако и сегодня, несмотря на практически полувековую историю изучения, остаются нерешенными вопросы лечения заболевания, полного предотвращения распространения и циркуляции этого вируса, вызывающего тяжелый, быстро прогрессирующий в течении гепатит.
Вирус гепатита дельта - уникальный вирус, репликация которого в организме человека зависит от присутствия вируса-помощника - вируса гепатита B (ВГВ) [2]. Вирусная частица BTD состоит из нуклеокапсида, сформированного единственным собственным белком вируса, покрытого оболочкой, состоящей из поверхностных белков ВГВ (большого, среднего и малого S-белков, или HBsAg). Внутри нуклеокапсида находится геномная РНК В^ длиной всего примерно 1700 нт [3]. Многие черты В^ - малый размер частицы (35 нм), геномная кольцевая РНК отрицательной полярности, репликация по типу «катящегося кольца», осуществляемая клеточной РНК-полимеразой, наличие рибозима в вирусной РНК, делают его подобным вироидам растений. В то же время В^ принципиально отличается от вироидов наличием собственного белка (часто обозначаемого как дельта-антиген, или HDAg) [4-6].
Генетическое разнообразие вируса TD связано с географическим происхождением изолятов. В настоящее время на основании различий в последовательности геномной РНК более 15-20% выделяют 8 генотипов вируса, обозначаемых цифрами (В^ 1-8) [7-9]. Генотип 1 В^ распространен повсеместно, он часто выделяется в США, Европе и на Ближнем Востоке, а также встречается в России, Африке, Азии и Бразилии [10]. В^-2, ранее известный как генотип IIA, встречается в Японии, на Тайване и в России [10, 11]. В^-3 был выделен в Южной Америке (Перу, Колумбия, Эквадор и Бразилия). С этим генотипом связаны вспышки острого TD с тяжелым течением среди коренного населения Амазонии. По-видимому, В^-3 ассоциирован с более агрессивным течением инфекции [12, 13]. В^-4 встречается на Тайване и в Японии, генотипы 5, 6, 7 и 8 - в Африке [10]. Вообще, в странах Африки отмечается наибольшее генетическое разнообразие в распространении В^, и, предположительно, этот континент является местом происхождения данного вируса [14].
Инфицирование В^ может происходить одновременно с ВГВ (коинфекция) или в виде суперинфицирования на фоне уже существующего у пациента ХГВ. Одновременное инфицирование ВГВ и В^ может приводить к заболеванию в умеренной или тяжелой форме или даже к фульминант-ному гепатиту, но обычно наступает полное выздоровление и хронический гепатит В с дельта-инфекцией (по МКБ-10) развивается редко (менее чем в 5% случаев острого гепатита) [15]. Суперинфицирование В^ при ХГВ, как правило, ускоряет развитие более тяжелого поражения печени вплоть до выраженного фиброза в любом возрасте у 70-90% людей. Наблюдения за больными, инфицированными В^, показали, что у пациентов с активным хроническим гепатитом В с дельта-инфекцией (ХГВ + D) цирроз печени развивается быстрее (на 10 лет раньше), чем у пациентов с моноинфекцией ВГВ; быстрее формируется гепатоцеллюлярная
карцинома (ГЦК), несмотря на то что вирус гепатита Э подавляет репликацию ВГВ [16, 17]. Механизмы патогенного действия ВГЭ, связанные с более тяжелым течением заболевания печени и ускоренным развитием фиброза по сравнению с моноинфекцией ВГВ, остаются неясными [18].
Как и ВГВ, ВГЭ передается при контакте с кровью или другими физиологическими жидкостями инфицированного человека [15]. Эксперименты на шимпанзе продемонстрировали, что для инфицирования требуется незначительное количество инокулума [19]. Существуют свидетельства о передаче ВГЭ при половых контактах [20]. Люди с рискованным сексуальным поведением являются группой повышенного риска инфицирования ВГЭ [18]. Возможна внутрисемейная передача ВГЭ, являющаяся скрытой формой бытовой передачи инфекции; она, по-видимому, широко распространена в эндемичных по ВГЭ регионах [21], но следует отметить, что вертикальная передача от матери ребенку происходит крайне редко. Как правило, заражение детей ВГЭ происходит в раннем возрасте в виде суперинфекции на фоне полученной перинатально ВГВ-ин-фекции [22].
Примерно 15 млн человек в мире имеют ХГВ + Э [23]. По оценкам экспертов, около 5% людей, позитивных по НВБАд, коинфицированы ВГЭ. Показателем широты распространения дельта-инфекции служит частота выявления антител к ВГЭ (анти-ВГЭ) среди НВБАд-позитивных людей. Именно на основании выявления суммарных анти-ВГЭ (классов ^ и 1дМ) у НВБАд-позитивных лиц основана диагностика ГЭ. Необходимо отметить, что высокий уровень антител класса М к ВГЭ (анти-ВГЭ 1дМ) в крови пациента свидетельствует о его репликативной активности и прогрессировании заболевания [24].
По уровню распространенности ВГЭ-инфекции среди пациентов с ХГВ регионы мира могут быть условно отнесены к одной из 4 зон:
■ зоны высокой эндемичности - частота анти-ВГЭ превышает 60%;
■ зоны средней эндемичности - частота анти-ВГЭ составляет 30-60%;
■ зоны низкой эндемичности - частота анти-ВГЭ колеблется от 10 до 30%;
■ зоны очень низкой эндемичности - частота анти-ВГЭ <10% [25]. Географическое распределение зон эндемичности и данные о распространенности на этих территориях генотипов ВГЭ приведены на рисунке.
Районы с высокой распространенностью включают Средиземноморье, Ближний Восток, Пакистан, Центральную и Северную Азию, Японию, Тайвань, Гренландию, некоторые части Африки (в основном Африканский Рог и Западную Африку), бассейн Амазонки и некоторые части Тихого океана. В Северной Америке, Северной Европе, Южной Африке и Восточной Азии распространенность невысокая [26].
Клинико-вирусологические характеристики пациентов с ВГЭ-инфекцией и подходы к лечению этой инфекции в различных регионах мира определены недостаточно. Реестр международной сети по ГЭ (НОШ) был создан в 2011 г. с центрами в Европе, Азии, Северной и Южной Америке. При исследовании 1576 пациентов с ГЭ, включенных в базу
■ Высокая ■ Средняя □ Низкая □ Очень низкая □ Нет данных
Распространенность вируса гепатита Р в мире. Жирным шрифтом выделены доминирующие генотипы вируса (цит. по М. Евйо [10])
данных до октября 2016 г., было показано, что регион происхождения пациентов является независимым фактором, связанным с клиническим исходом инфекции и выявлением РНК ВГй [27]. В развитых странах вакцинация против гепатита В, а также меры неспецифической профилактики привели к эффективному контролю за инфекцией, вызванной ВГВ, и, как следствие, к резкому сокращению заболеваемости Гй [23]. Распространение Гй, вероятно, можно практически полностью предотвратить среди населения индустриальных стран, но ВГй попадает в Западную Европу с иммигрантами, прибывающими из эндемичных районов по Гй, главным образом из Румынии, Турции, республик бывшего Советского Союза и Северной Африки. Так, в исследовании А. Бегуап^ йе1шаБ и соавт., проведенном среди доноров крови во Франции, показан рост распространенности ХГВ + й, связанный с миграцией населения из эндемичных стран [28]. Это свидетельствует об отсутствии по-прежнему полного контроля в мире за ВГВ-инфекцией и систематического скрининга на наличие дельта-инфекции среди ВГВ-инфицированных людей.
Благодаря повышению осведомленности медицинских работников и улучшению диагностических возможностей лабораторных учреждений для выявления Гй в настоящее время появляются данные о распространенности этой инфекции в развивающихся странах [29, 30]. В Монголии, где заболеваемость ГЦК является самой высокой в мире, в последнее время была выявлена чрезвычайно высокая частота обнаружения антител к ВГй (67%) среди НВБАд-
позитивных людей, что составило 136 тыс. случаев заболевания Гй по всей стране [31]. Схожие показатели частоты выявления антител обнаружены среди носителей НВБАд в Габоне, Камеруне и Нигерии. В последние годы анти-ВГй были найдены более чем у 30% НВБАд-позитивных людей в Мавритании, у 50% НВБАд-позитивных пациентов с циррозом печени из Центральной Африканской Республики и среди 11,4% беременных женщин, имеющих НВБАд, на севере Бенина [32]. Западный бассейн Амазонки, включая Бразилию, Перу, Эквадор, Венесуэлу и Колумбию, имеет один из самых высоких показателей инфицированности населения ВГй в мире [33]. В Бразилии вспышки заболевания регистрируют преимущественно среди коренного населения страны [34, 35]. Недавнее исследование, проведенное в этой стране, показало, что почти треть (29,5%) пациентов с гепатитом В были инфицированы и ВГй [33].
В Российской Федерации об эпидемической ситуации по Гй можно судить только по результатам отдельных научных исследований, так как нет официальной регистрации заболеваемости и определения анти-ВГй у больных ХГВ. Данные о широте распространения Гй в Российской Федерации, основанные на частоте выявления анти-ВГй среди людей, положительных по НВБАд, ограничены. Представленные результаты исследований касаются определения частоты выявления анти-ВГй среди совокупного населения и у больных ХГВ лишь в некоторых регионах РФ. Показано, что вирус Гй относительно редко встречается на территории европейской части РФ и широко распространен на отдельных
территориях азиатской части страны - в Тыве, Якутии, на Чукотке, достигая 35% среди больных ХГВ [36-40]. Причины широкой распространенности ВШ в определенных регионах РФ до сих пор не выяснены, так же как неизвестна история распространения вируса на этих территориях.
В настоящее время эффективного противовирусного лечения Ш нет. В течение 30 лет единственным препаратом, применяемым для лечения вирусного Ш, был интерферон-альфа (ИФН-а) [41], а с 2006 г. начато применение пегили-рованного интерферона-альфа (пег-ИФН-а) [42]. Однако, как показывают клинические исследования, устойчивый вирусологический ответ после применения препарата как в виде монотерапии, так и в сочетании с аналогами нуклеоз(т) идов, развивается не более чем в 23-47% случаев [43-47]. При этом необходимо отметить, что исследования проводили среди очень ограниченного числа больных (группы составили от 7 до 38 человек). Согласно отечественному наблюдению, при терапии пег-ИФН-а-2а (180 мкг/нед) в течение 56-72 нед 10 пациентов с ХГВ + D в Республике Тыва устойчивый вирусологический ответ развился только в 1 случае [25].
В исследовании эффективности пег-ИФН-а (HIDIT-1 -The Hep-Net International Delta Hepatitis Intervention Trial) добавление адефовира привело к тому, что у 28% пациентов РНК ВШ не определялась до 24 нед после лечения, но при более длительном наблюдении отмечены поздние рецидивы с репликацией РНК у половины пациентов [48]. В настоящее время подведены итоги второго исследования (HIDIT II), которое показало, что применение пег-ИФН-а в течение 24 мес в комбинации с тенофовиром не улучшило вирусологический ответ и не исключило развитие поздних рецидивов [49]. Показано, что добавление энтекавира к пег-ИФН-а не способствует повышению частоты вирусологического ответа за 24 нед лечения [50].
Новое направление в терапии ХГВ + D - разработка препаратов, ингибирующих связывание ВШ с поверхностным белком ВГВ, а также блокирующих проникновение в клетку ВГВ и ВШ. Мирклюдекс B - первый синтезированный ингибитор проникновения в гепатоциты вирусных частиц, в состав которых входит поверхностный белок ВГВ (ВШ и ВГВ). Предполагаемый механизм действия данного препарата, являющегося миристилированным пре-Б-пептидом ВГВ, заключается в его способности прочно связываться со специфическими рецепторами к ВГВ, что ингибирует проникновение вирусных частиц внутрь клетки и предотвращает распространение инфекции [51]. К концу 2011 г. были завершены доклинические исследования in vitro и in vivo по безопасности препарата Мирклюдекс B и проведена оценка его противовирусной эффективности [52]. К сожалению, клинические исследования II фазы препарата Мирклюдекс B в сочетании с пег-ИФН-а в течение 24 нед показали устойчивый вирусологический ответ лишь у 1 из 7 пациентов [53]. Значительной проблемой оказался способ введения препарата (подкожно) ввиду выработки антител, препятствующих его эффективности, и незначительное снижение концентрации HBsAg в сыворотке крови [54].
Существует еще одна группа лекарственных средств, влияющих на процессы посттрансляционной модификации антигенов ВШ, в частности на процессы пренилиро-
вания [55]. Представитель этой группы препаратов лона-фарниб - ингибитор фарнезилтрансферазы (фермент клетки, позволяющий изопренилированному большому D-антигену присоединиться к эндоплазматической сети) -проходил II фазу клинического исследования с декабря 2011 г. по июнь 2016 г. Пациенты (n=14) получали лонафар-ниб 4 нед 100 или 200 мг/сут. Снижение вирусной нагрузки составило 0,75 и 1,25 Log МЕ/мл, в зависимости от дозы препарата. Значительным побочным эффектом стали выраженные дозозависимые желудочно-кишечные осложнения [56]. В исследованиях III фазы добавление ритонавира (фармакокинетического усилителя) позволило увеличить противовирусное действие лонафарниба и снизить частоту нежелательных побочных эффектов [57]. Таким образом, современные противовирусные препараты снижают вирусную нагрузку, но практически не приводят к полной элиминации вируса и, как следствие, излечению от TD [58].
В условиях отсутствия эффективных терапевтических препаратов, позволяющих добиваться элиминации вируса из организма, единственным надежным средством для управления ВШ-инфекцией является вакцинация. Поскольку в состав вирусной частицы ВШ, как и ВГВ, входит HBsAg, гуморальный иммунный ответ на вакцину против ГВ в полной мере защищает и от инфицирования ВШ [59]. Массовая вакцинация против ГВ приводит к уменьшению числа людей, инфицированных ВГВ и, как следствие, восприимчивых к ВШ. В странах, где давно внедрена массовая иммунизация новорожденных против ВГВ, случаи заражения ВШ среди детей и подростков практически не регистрируют, а большинство случаев инфекции выявляют в старших возрастных группах [60]. В то же время данные об эффективном снижении заболеваемости Ш на фоне вакцинации против ГВ в странах с большим числом потенциальных носителей ВШ отсутствуют.
Нерешенным вопросом остается также профилактика инфицирования ВШ больных ХГВ. Специфической вакцины против Ш нет, несмотря на попытки создать пептидные и ДНК-вакцины, основанные на антигене ВШ. Гуморальный и Т-клеточный ответ на эти вакцинные препараты оказался недостаточным для защиты от суперинфицирования ВШ в экспериментальной модели на сурках [61, 62]. Таким образом, в настоящее время отсутствуют меры специфической защиты от Ш для больных ХГВ.
В заключение, Ш по-прежнему остается нерешенной проблемой мирового здравоохранения. После длительного периода недооценки значимости этой инфекции в настоящее время пришло понимание ее актуальности. Это связано с ростом миграции населения из эндемичных регионов, сохранением в мире широкой распространенности ВГВ и отсутствием специфической защиты от суперинфицирования ВШ, а также ограниченными возможностями терапии этого тяжелого заболевания печени. Наличие в мире и в частности в Российской Федерации регионов с широкой распространенностью ВШ указывает на необходимость разработки специальных программ по диагностике, профилактике и терапии этой опасной инфекции.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Исаева Ольга Владиславовна (Isaeva Olga V.) - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: isaeva.06@mai.ru https://orcid.org/0000-0002-2656-3667
Кюрегян Карен Каренович (Kyuregyan Karen K.) - доктор биологических наук, профессор РАН, главный научный сотрудник Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: karen-kyuregyan@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-3599-117X
ЛИТЕРАТУРА
1. Rizzetto M., Canese M., Aricoo S. et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers // Gut. 1977. Vol. 18. P. 997-1003.
2. Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after // J. Hepatol. 2009. Vol. 50. P. 1043-1050.
3. Rizzetto M. The adventure of delta // Liver Int. 2016. Vol. 36, suppl. P. 135-140.
4. Taylor J.M. Structure and replication of hepatitis delta virus RNA // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006. Vol. 307. P. 1-23.
5. Taylor J.M. Virology of hepatitis D virus // Semin. Liver Dis. 2012. Vol. 32. P. 195-200.
6. Flores R., Ruiz-Ruiz S., Serra P. Viroids and hepatitis delta virus // Semin. Liver Dis. 2012. Vol. 32. P. 201-210.
7. Radjef N., Gordien E., Ivaniushina V., Gault E. et al. Molecular phylo-genetic analyses indicate a wide and ancient radiation of African hepatitis delta virus, suggesting a delta virus genus of at least seven major clades // J. Virol. 2004. Vol. 78. P. 2537-2544.
8. Dény P. Hepatitis delta virus genetic variability: from genotypes I, II, III to eight major clades? // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006. Vol. 307. P. 151-171.
9. Le Gal F., Gault E., Ripault M.-P., Serpaggi J. et al. Eighth major clade for hepatitis delta virus // Emerg. Infect. Dis. 2006. Vol. 12. P. 14471450.
10. Rizzetto M. HDV: Introduction and epidemiology // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2015. doi: 10.1101/cshper spect.a021576
11. Ivaniushina V., Radjef N., Alexeeva M., Gault E. et al. Hepatitis delta virus genotypes I and II cocirculate in an endemic area of Yakutia, Russia // J. Gen. Virol. 2001. Vol. 82. P. 2709-2718.
12. Alvarado-Mora M.V., Romano C.M., Gomes-Gouvéa M.S., Gutierrez M.F. et al. Dynamics of hepatitis D (delta) virus genotype 3 in the Amazon region of South America // Infect. Genet. Evol. [Internet]. 2011. Vol. 11. P. 1462-1468.
13. Ma S.-P., Sakugawa H., Makino Y., Tadano M. et al. The complete genomic sequence of hepatitis delta virus genotype IIb prevalent in Okinawa, Japan // J. Gen. Virol. 2003. Vol. 84. P. 461-464.
14. Le Gal F., Brichler S., Drugan T., Alloui C. et al. Genetic diversity and worldwide distribution of the deltavirus genus: a study of 2,152 clinical strains // Hepatology. 2017. Vol. 66, N 6. P. 1826-1841. doi: 10.1002/ hep.29574
15. Sureau C., Negro F. The hepatitis delta virus: replication and pathogenesis // J. Hepatol. 2016. Vol. 64. P. 102-116.
16. Alfaiate D., Deny P., Durantel D. Hepatitis delta virus: from biological and medical aspects to current and investigational therapeutic options // Antiviral Res. 2015. Vol. 122. P. 112-129.
17. Buti M., Homs M., Rodrigues-Frias F., Funalleras G. et al. Clinical outcome of acute and chronic hepatitis delta over time: a long-term follow-up study // J. Viral Hepat. 2011. Vol. 18. P. 434-442.
18. Wedemeyer H., Manns M. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 7. P. 31-40.
19. Ponzetto A., Hoyer B.H., Popper H., Engle R. et al. Titration of the infectivity of hepatitis D virus in chimpanzees // J. Infect. Dis. 1987. Vol. 155. P. 72-78.
20. Soriano V., Barreiro P., Sherman K. The changing epidemiology of liver disease in HIV patients // AIDS Rev. 2013. Vol. 15. P. 25-31.
21. Hughes S.A., Wedemeyer H., Harrison P.M. Hepatitis delta virus // Lancet. 2011. Vol. 378, N 9785. P. 73-85.
22. Sellier P.O., Maylin S., Brichler S., Bergot B. et al. Hepatitis B virushepatitis D virus mother-to-child co-transmission: a retrospective study in a developed country // Liver Int. 2017 Aug 23. doi: 10.1111/liv. 13556.
23. Rizzetto M., Ciancio A. Epidemiology of hepatitis D // Semin. Liver Dis. 2012. Vol. 32. P. 211-219.
24. Wranke A., Heidrich B., Ernst S. Anti-HDV IgM as a marker of disease activity in hepatitis delta // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 7. ASrticle ID e101002. doi: 10.1371/journal.pone.0101002
25. Кожанова Т.В., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И. Вирусный гепатит дельта. Существует ли в Российской Федерации проблема дельта инфекции? // Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2014. Т. 112, № 12. С. 412.
26. The Bulletin of the World Health Organization. bulletin@who.int 06.2016.
27. Wranke A., Pinheiro Borzacov L.M., Parana R. et al.; Hepatitis Delta International Network. Clinical and virological heterogeneity of hepatitis delta in different regions world-wide: the Hepatitis Delta International Network (HDIN) // Liver Int. 2017 Sep 29.
28. Servant-Delmas A., Le Gal F., Gallian P., Gordien E. et al. Increasing prevalence of HDV/HBV infection over 15 years in France // J. Clin. Virol.
2014. Vol. 59, N 2. P. 126-128.
29. The Bulletin of the World Health Organization. bulletin@who.int 04.2017.
30. Rizzetto M. Alavian hepatitis delta: the rediscovery // Clin. Liver Dis. 2013. Vol. 17. P. 475-487.
31. Mongolia Viral Hepatitis Prevention Control Elimination program. Poster 178. The Global Viral Hepatitis Summit. 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Berlin, 26-28 June 2015.
32. Rizzetto M. Hepatitis D virus: introduction and epidemiology // The Hepatitis B and Delta Viruses. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine / eds C. Seeger, S. Locarnini. New York : Cold Spring Harbor Laboratory Press,
2015. P. 305-313.
33. Crispim M.A.E., Fraiji N.A., Campello S.C., Schriefer N.A. et al. Molecular epidemiology of hepatitis B and hepatitis delta viruses circulating in the western Amazon region, North Brazil // BMC Infect. Dis. 2014. Vol. 14. P. 94.
34. Fonseca J.C., Simonetti S.R., Schatzmayr H.G., Castejón M.J. et al. Prevalence of infection with hepatitis delta virus (HDV) among carriers of hepatitis B surface antigen in Amazonas state, Brazil // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1988. Vol. 82. P. 469-471.
35. Vasconcelos M., Pereira D.B., Paraná R., Villalobos-Salcedo J.M. Clinic and laboratory analysis of patients with hepatitis delta in Amazon region, Brazil // J. Med. Med. Sci. 2012. Vol. 3. P. 263-269.
36. Abe K., Hayakawa E., Sminov A.V., Rossina A.L. et al. Molecular epidemiology of hepatitis B, C, D and E viruses among children in Moscow, Russia // J. Clin. Virol. 2004. Vol. 30, N 1. P. 57-61.
37. Kozhanova T., Klushkina V., Ilchenko L. et al. Prevalence of hepatitis delta markers in general population of Russian Federation // 14th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Shanghai, Chine, 22-25 June 2012. P. 126-127.
38. Кожанова Т.В., Ильченко Л.Ю., Клушкина В.В. и соавт. Серологические маркеры инфицирования вирусами гепатитов среди условно здорового населения Республики Тыва // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН. Медицинская вирусология. 2013. Т. 27, № 2. С. 74-88.39. Слепцова С.С. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) и их роль в развитии первичного рака печени : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2013. 43 с.
40. Кузин С.Н., Зверев В.В., Алаторцева Г.И., Николаев А.В. и др. Широта распространения вирусных гепатитов среди различных групп населения на территории Республики Саха (Якутия) // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. №. 1. С. 18-22.
41. Yurdaydin C. Treatment of chronic delta hepatitis // Semin. Liver Dis. 2012. Vol. 32. P. 237-244.
42. Wranke A., Wedemeyer H. Antiviral therapy of hepatitis delta // Curr. Opin. Virol. 2016. Vol. 20. P. 112-118.
43. Castelnau C., Le Gal F., Ripault M. et al. Efficacy of peginterfer-onalpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance ofquantitative RT-PCR for follow-up // Hepatology. 2006. Vol. 44. P. 728-735.
44. Niro G., Ciancio A., Gaeta G. et al. Pegylated interferonalpha-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta // Hepatology. 2006. Vol. 44. P. 713-720.
45. Erhardt A., Gerlich W., Starke C. et al. Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated interferon-alpha2b // Liver Int. 2006. Vol. 26. P. 805-810.
46. Ormeci N., Bolukbas F., Erden E. et al. Pegylated interferonalfa-2B for chronic delta hepatitis: 12 versus 24 month // Hepatogastroenterology. 2011. Vol. 58. P. 1648-1653.
47. Karaca C., Soyer O., Baran B. Efficacy of pegylated interferon-a treatment for 24 months in chronic hepatitis delta and predictors of response // Antivir. Ther. 2013. Vol. 18. P. 561-566.
48. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Dalekos G. et al. Pegylated interferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta // NEJM. 2011. Vol. 364. P. 322-331.
49. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Ernst S. et al. Prolonged therapy of hepatitis delta for 96 weeks with pegylated interferon alfa plus tenofovir
or placebo does not prevent HDV-RNA relapse after treatment: the HIDIT-2 study // J. Hepatol. 2015. Vol. 60, suppl. P. 2-3.
50. Abbas Z., Memon M., Umer M. et al. Co- treatment with pegylated Interferon alfa-2aand entecavir for hepatitis D: a randomized trial // World J. Hepatol. 2016. Vol. 8. P. 625-631.
51. Yan H., Zhong G., Xu G. et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus // eLife. 2012. Vol. 1. Article ID e00049.
52. Schulze A., Schieck A., Gahler C. et al. Preclinical studies on Myr-cludex B, a novel Hepatitis B virus (HBV) - envelope protein derived entry inhibitor // Z. Gastroenterol. 2010. Vol. 48. P. 40-43.
53. Bogomolov P., Alexandrov A., Voronkova N. et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: first results of a phase Ib/IIa study // J. Hepatol. 2016. Vol. 65. P. 490-498.
54. Rizetto M., Niro G. Myrcludex B. A novel therapy for chronic hepatitis D? // J. Hepatol. 2016. Vol. 65. P. 465-466.
55. Einav S., Glenn J. Prenylation inhibitors: a novel class of antiviral agents // J. Antimicrob. Chemother. 2003. Vol. 52. P. 883-886.
56. Koh C., Canini L., Dahari H., et al. Oral prenylation inhibition with lonafarnib in chronic hepatitis D: infection a proof-of-concept randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIa trial // Lancet Infect. Dis. 2015. Vol. 15. P. 1167-1174.
57. Yurdaydin C., Idilman R., Choong I. et al. Optimizing the prenylation inhibitor lonafarnib using ritonavir boosting in patients with chronic delta hepatitis // J. Hepatol. 2015. Vol. 62 (Abstr). P. S235-S261.
58. Revil P., Testoni B., Locarnini S., Zoulim F. Global strategies are required to cure and eliminate HBV infection // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016. Vol. 13. P. 239-248.
59. Luan Felipo Botelho-Souza, Mariana Pinheiro Alves Vasconcelos, Alcione de Oliveira dos Santos et al. Hepatitis delta: virological and clinical aspects // Virol. J. 2017. Vol. 14. P. 177.
60. Stroffolini T., Sagnelli E., Sagnelli C. et al. Hepatitis delta infection in Italian patients: towards the end of the story? // Infection. 2017. Vol. 45, N 3. P. 277-281.
61. Roggendorf M. Perspectives for a vaccine against hepatitis delta virus // Semin. Liver Dis. 2012. Vol. 32, N 3. P. 256-261. doi: 10.1055/ s-0032-1323631.
62. Fiedler M., Kosinska A., Schumann A. et al. Prime/boost immunization with DNA and adenoviral vectors protects from hepatitis D virus (HDV) infection after simultaneous infection with HDV and woodchuck hepatitis virus // J. Virol. 2013. Vol. 87, N 13. P. 7708-7716. doi: 10.1128/ JVI.00645-13.
REFERENCES
1. Rizzetto M., Canese M., Aricoo S., et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Gut. 1977; 18: 997-1003.
2. Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after. J Hepatol. 2009; 50: 1043-50.
3. Rizzetto M. The adventure of delta. Liver Int. 2016; 36 (suppl): 135-40.
4. Taylor J.M. Structure and replication of hepatitis delta virus RNA. Curr Top Microbiol Immunol. 2006; 307: 1-23.
5. Taylor J.M. Virology of hepatitis D virus. Semin Liver Dis. 2012; 32: 195-200.
6. Flores R., Ruiz-Ruiz S., Serra P. Viroids and hepatitis delta virus. Semin Liver Dis. 2012; 32: 201-10.
7. Radjef N., Gordien E., Ivaniushina V., Gault E., et al. Molecular phylo-genetic analyses indicate a wide and ancient radiation of African hepatitis delta virus, suggesting a delta virus genus of at least seven major clades. J Virol. 2004; 78: 2537-44.
8. Deny P. Hepatitis delta virus genetic variability: from genotypes I, II, III to eight major clades? Curr Top Microbiol Immunol. 2006; 307: 151-71.
9. Le Gal F., Gault E., Ripault M.-P., Serpaggi J., et al. Eighth major clade for hepatitis delta virus. Emerg Infect Dis. 2006; 12: 1447-50.
10. Rizzetto M. HDV: Introduction and epidemiology. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015. doi: 10.1101/cshper spect.a021576.
11. Ivaniushina V., Radjef N., Alexeeva M., Gault E., et al. Hepatitis delta virus genotypes I and II cocirculate in an endemic area of Yakutia, Russia. J Gen Virol. 2001; 82: 2709-18.
12. Alvarado-Mora M.V., Romano C.M., Gomes-Gouvéa M.S., Gutierrez M.F., et al. Dynamics of hepatitis D (delta) virus genotype 3 in the Amazon region of South America. Infect Genet Evol [Internet]. 2011; 11: 1462-8.
13. Ma S.-P., Sakugawa H., Makino Y., Tadano M., et al. The complete genomic sequence of hepatitis delta virus genotype lib prevalent in Okinawa, Japan. J Gen Virol. 2003; 84: 461-4.
14. Le Gal F., Brichler S., Drugan T., Alloui C., et al. Genetic diversity and worldwide distribution of the deltavirus genus: a study of 2,152 clinical strains. Hepatology. 2017; 66 (6): 1826-41. doi: 10.1002/hep.29574. Epub 2017 Oct 30.
15. Sureau C., Negro F. The hepatitis delta virus: replication and pathogenesis. J Hepatol. 2016; 64: 102-16.
16. Alfaiate D., Deny P., Durantel D. Hepatitis delta virus: from biological and medical aspects to current and investigational therapeutic options. Antiviral Res. 2015; 122: 112-29.
17. Buti M., Homs M., Rodrigues-Frias F., Funalleras G., et al. Clinical outcome of acute and chronic hepatitis delta over time: a long-term follow-up study. J Viral Hepat. 2011; 18: 434-42.
18. Wedemeyer H., Manns M. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7: 31-40.
19. Ponzetto A., Hoyer B.H., Popper H., Engle R., et al. Titration of the in-fectivity of hepatitis D virus in chimpanzees. J Infect Dis. 1987; 155: 72-8.
20. Soriano V., Barreiro P., Sherman K. The changing epidemiology of liver disease in HIV patients. AIDS Rev. 2013; 15: 25-31.
21. Hughes S.A., Wedemeyer H., Harrison P.M. Hepatitis delta virus. Lancet. 2011; 378 (9785): 73-85.
22. Sellier P.O., Maylin S., Brichler S., Bergot B., et al. Hepatitis B virushepatitis D virus mother-to-child co-transmission: a retrospective study in a developed country. Liver Int. 2017 Aug 23. doi: 10.1111/liv.13556.
23. Rizzetto M., Ciancio A. Epidemiology of hepatitis D. Semin Liver Dis. 2012; 32: 211-19.
24. Wranke A., Heidrich B., Ernst S. Anti-HDV IgM as a marker of disease activity in hepatitis delta. PLoS One. 2014; 9 (7): e101002. doi: 10.1371/journal.pone.0101002.
25. Kozhanova T.V., Ilchenko L.Yu., Mikhailov M.I. Viral hepatitis delta. Is there the delta infection problem in the Russian federation? Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. 2014; 112 (12):4-12.
26. The Bulletin of the World Health Organization. bulletin@who.int 06.2016.
27. Wranke A., Pinheiro Borzacov L.M., Parana R. et al.; Hepatitis Delta International Network. Clinical and virological heterogeneity of hepatitis delta in different regions world-wide: the Hepatitis Delta International Network (HDIN). Liver Int. 2017 Sep 29.
28. Servant-Delmas A, Le Gal F., Gallian P., Gordien E., et al. Increasing prevalence of HDV/HBV infection over 15 years in France. J Clin Virol. 2014; 59 (2): 126-28.
29. The Bulletin of the World Health Organization. bulletin@who.int 04.2017.
30. Rizzetto M. Alavian hepatitis delta: the rediscovery. Clin Liver Dis. 2013; 17: 475-87.
31. Mongolia Viral Hepatitis Prevention Control Elimination program. Poster 178. The Global Viral Hepatitis Summit. 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Berlin 26-28 June 2015.
32. Rizzetto M. Hepatitis D virus: introduction and epidemiology. In: C. Seeger, S. Locarnini (eds). The Hepatitis B and Delta Viruses. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2015: 305-13.
33. Crispim M.A.E., Fraiji N.A., Campello S.C., Schriefer N.A., et al. Molecular epidemiology of hepatitis B and hepatitis delta viruses circulating in the western Amazon region, North Brazil. BMC Infect. Dis. 2014; 14: 94.
34. Fonseca J.C., Simonetti S.R., Schatzmayr H.G., Castejón M.J., et al. Prevalence of infection with hepatitis delta virus (HDV) among carriers of hepatitis B surface antigen in Amazonas state, Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1988; 82: 469-71.
35. Vasconcelos M., Pereira D.B., Paraná R., Villalobos-Salcedo J.M. Clinic and laboratory analysis of patients with hepatitis delta in Amazon region, Brazil. J Med Med Sci. 2012; 3: 263-9.
36. Abe K., Hayakawa E., Sminov A.V., Rossina A.L., et al. Molecular epidemiology of hepatitis B, C, D and E viruses among children in Moscow, Russia. J Clin Virol. 2004; 30 (1): 57-61.
37. Kozhanova T., Klushkina V., Ilchenko L., et al. Prevalence of hepatitis delta markers in general population of Russian Federation. In: 14th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Shanghai, Chine, 22-25 June 2012. P. 126-127.
38. Kozhanova T.V., Ilchenko L.Yu., Klushkina V.V., et al.
Serological markers of infection with hepatitis viruses among the relatively healthy population of the Republic of Tyva. Meditsinskaya virusologia [Medical Virology]. 2013; XXVII (2): 74-88. (in Russian)
39. Sleptsova S.S. Viral hepatitis in the Sakha Republic (Yakutia) and their role in the development of primary liver cancer: Autoabstract of Diss. Saint Petersburg, 2013: 43 p. (in Russian)
40. Kuzin S.N., Zverev V.V., Alatorceva G.I., Nikolaev A.V., et al. The width of the spread of viral hepatitis among various groups of the population on the territory of the Republic of Sakha (Yakutia). Zhurnal mikro-biologii, epidemiologii i immunobiologii [Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology]. 2004; (1): 18-22. (in Russian)
41. Yurdaydin C. Treatment of chronic delta hepatitis. Semin Liver Dis. 2012; 32: 237-44.
42. Wranke A., Wedemeyer H. Antiviral therapy of hepatitis delta. Curr Opin Virol. 2016; 20: 112-8.
43. Castelnau C., Le Gal F., Ripault M., et al. Efficacy of peginterfer-onalpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance ofquantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology. 2006; 44: 728-35.
44. Niro G., Ciancio A., Gaeta G., et al. Pegylated interferonalpha-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta. Hepatology. 2006; 44: 713-20.
45. Erhardt A., Gerlich W., Starke C., et al. Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated interferon-alpha2b. Liver Int. 2006; 26: 805-10.
46. Ormeci N., Bolukbas F., Erden E., et al. Pegylated interferonalfa-2B for chronic delta hepatitis: 12 versus 24 month. Hepatogastroenterology. 2011; 58: 1648-53.
47. Karaca C., Soyer O., Baran B. Efficacy of pegylated interferon-a treatment for 24 months in chronic hepatitis delta and predictors of response. Antivir Ther. 2013; 18: 561-6.
48. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Dalekos G., et al. Pegylated interferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. NEJM. 2011; 364: 322-31.
49. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Ernst S., et al. Prolonged therapy of hepatitis delta for 96 weeks with pegylated interferon alfa plus tenofovir or placebo does not prevent HDV-RNA relapse after treatment: the HIDIT-2 study. J Hepatol. 2015; 60 (suppl): 2-3.
50. Abbas Z., Memon M., Umer M., et al. Co- treatment with pegylated interferon alfa-2aand entecavir for hepatitis D: a randomized trial. World J Hepatol. 2016; 8: 625-31.
51. Yan H., Zhong G., Xu G., et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. eLife. 2012. Vol. 1: e00049.
52. Schulze A., Schieck A., Gahler C., et al. Preclinical studies on Myr-cludex B, a novel Hepatitis B virus (HBV) - envelope protein derived entry inhibitor. Z Gastroenterol. 2010; 48: 40-3.
53. Bogomolov P., Alexandrov A., Voronkova N., et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: first results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol. 2016; 65: 490-8.
54. Rizetto M., Niro G. Myrcludex B. A novel therapy for chronic hepatitis D? J Hepatol. 2016; 65: 465-6.
55. Einav S., Glenn J. Prenylation inhibitors: a novel class of antiviral agents. J Antimicrob Chemother. 2003; 52: 883-6.
56. Koh C., Canini L., Dahari H., et al. Oral prenylation inhibition with lonafarnib in chronic hepatitis D: infection a proof-of-concept randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIa trial. Lancet Infect Dis. 2015; 15: 1167 - 74.
57. Yurdaydin C., Idilman R., Choong I., et al. Optimizing the prenylation inhibitor lonafarnib using ritonavir boosting in patients with chronic delta hepatitis. J Hepatol. 2015; 62 (Abstr): S235-61.
58. Revil P., Testoni B., Locarnini S., Zoulim F. Global strategies are required to cure and eliminate HBV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016; 13: 239-48.
59. Luan Felipo Botelho-Souza, Mariana Pinheiro Alves Vasconcelos, Alcione de Oliveira dos Santos et al. Hepatitis delta: virological and clinical aspects. Virol J. 2017; 14: 177.
60. Stroffolini T., Sagnelli E., Sagnelli C., et al. Hepatitis delta infection in Italian patients: towards the end of the story? Infection. 2017; 45 (3): 277-81.
61. Roggendorf M. Perspectives for a vaccine against hepatitis delta virus. Semin Liver Dis. 2012; 32 (3): 256-61. doi: 10.1055/s-0032-1323631.
62. Fiedler M., Kosinska A., Schumann A. et al. Prime/boost immunization with DNA and adenoviral vectors protects from hepatitis D virus (HDV) infection after simultaneous infection with HDV and wood-chuck hepatitis virus. J Virol. 2013; 87 (13): 7708-16. doi: 10.1128/JVI. 00645-13.
