CC BY
37
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
УДК 616-035.9:616-08-035 DOI: https://doi.org/10.34680/2076-8052.2022.2(127).103-106
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ — ИНГИБИТОРОВ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 У ПАЦИЕНТОВ С НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ
С.Е.Калач*, А.С.Денисенко, М.Е.Рисс, И.В.Щелочкова, В.Э.Исаков, И.А.Степин, Г.Р.Чепцов
EXPERIENCE WITH THE USE OF MONOCLONAL ANTIBODIES, INTERLEUKIN-6 INHIBITORS, IN PATIENTS WITH A NEW CORONAVIRUS INFECTION OF MEDIUM DEGREE OF SEVERITY
S.E.Kalach*, AS.Denisenko, M.E.Riss, LV.Shchelochkova, V.E.Isakov, LAStepin, G.RCheptsov
Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого, dsstasy-98@yandex.ru
*Новгородская областная инфекционная больница, infbol2006@mail.ru
В связи с появлением новых, более агрессивных штаммов SARS-CoV-2, особенное значение приобретают исследования, направленные на создание наиболее эффективных стратегий применения препаратов, уже зарекомендовавших себя при лечении COVID-19 и зарегистрированных для использования при тяжелых формах этого заболевания. Целью данной работы стал анализ опыта применения моноклональных антител — ингибиторов интерлейкина-6 у взрослых пациентов со среднетяжелой формой новой коронавирусной инфекции. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов со среднетяжелой формой новой коронавирусной инфекции с угрозой утяжеления состояния назначение моноклональных антител — ингибиторов интерлейкина-6 оказалось эффективным в отношении предотвращения перехода в тяжелую форму. Препаратами, используемыми в подобной клинической ситуации, стали олокизумаб (артлегиа) и левилимаб (илсира). Третий препарат, изучавшийся в данном исследовании — тоцилизумаб (актемра) — применялся лишь при тяжелых формах заболевания и при ухудшении состояния, несмотря на введение олокизумаба. Результаты исследования показывают фактическую возможность применения моноклональных антител — ингибиторов интерлейкина-6 у пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 с целью предотвращения перехода в тяжелую форму и доказывают необходимость дальнейших исследований для обоснования данного подхода.
Ключевые слова: COVID-19, среднетяжелые и тяжелые формы, моноклональные антитела — ингибиторы интерлейкина-6, олокизумаб, левилимаб, тоцилизумаб
Для цитирования: Калач С.Е., Денисенко А.С., Рисс М.Е., Щелочкова И.В., Исаков В.Э., Степин И.А., Чепцов Г.Р. Опыт применения моноклональных антител — ингибиторов интерлейкина-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией средней степени тяжести // Вестник НовГУ. Сер.: Медицинские науки. 2022. №2(127). С.103-106. DOI: https://doi. org/10.34680/2076-8052.2022.2(127).103-106
In connection with the emergence of new, more aggressive strains of SARS-CoV-2, research aimed at creating the most effective strategies for the use of drugs that have already proven themselves in the treatment of COVID-19 and are registered for use in severe forms of this disease is of particular importance. The aim of this study was to analyze the experience of using monoclonal antibodies, interleukin-6 inhibitors, in adult patients with a moderate form of the new coronavirus infection. According to the results obtained, in the majority of patients with a moderate form of the new coronavirus infection with a threat of deterioration of the condition, the administration of monoclonal antibodies, interleukin-6 inhibitors, was effective in preventing the transition to a severe form. The drugs used in such clinical situations were olokizumab (artlegia) and levilimab (ilsira). The third drug studied in this research, tocilizumab (actemra), was used only for severe cases and when the condition worsened despite the administration of olokizumab. The results of the study show the actual possibility of using monoclonal antibodies, interleukin-6 inhibitors, in patients with a moderate form of COVID-19 in order to prevent the transition to a severe form and prove the need for further research to justify this approach.
Keywords: COVID-19, moderate and severe forms, monoclonal antibodies — interleukin-6 inhibitors, olokizumab, levilimab, tocilizumab
For citation: Kalach S.E., Denisenko A.S., Riss M.E., Shchelochkova I.V., Isakov V.E., Stepin I.A., Cheptsov G.R. Experience with the use of monoclonal antibodies, interleukin-6 inhibitors, in patients with a new coronavirus infection of medium degree of severity // Vestnik NovSU. Issue: Medical Sciences. 2022. №2(127). P.103-106. DOI: https://doi.org/10.34680/2076-8052.2022.2(127).103-106
Введение
За время, прошедшее с начала пандемии СОУГО-19, ученые и представители практического направления медицины накопили значительный опыт в вопросах лечения этого заболевания. Известно, что в настоящее время в зависимости от тяжести симптомов уже разработаны алгоритмы терапии, которые позволяют достичь по возможности наиболее быстрой стабилизации состояния и клинического выздоровления. Тем не менее, вопросы применения отдельных групп препаратов по-прежнему нуждаются в дальнейшем исследовании, что связано не только и не столько с недостаточной изученностью механизмов их действия в организме, пораженном вирусом SARS-СоУ-2, сколько появлением новых штаммов возбудителя, вызывающих формы заболевания, отличные от описанных ранее, и требующих постоянной коррекции подходов к лечению.
Так, в связи с появлением более агрессивных штаммов возбудителя новой коронавирусной инфекции изменились взгляды исследователей и клиницистов на стратегию применения так называемых анти-цитокиновых препаратов, в первую очередь, моно-клональных антител, действующих как ингибиторы интерлейкина-6 [1]. Если после получения первого опыта применения препаратов данной группы у пациентов с СОУГО-19 было рекомендовано в большей степени их применение у пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции [2], то теперь в последних исследованиях либо не указывают тяжесть течения, оценивая лишь динамику развития клинических проявлений заболевания, либо одобряют назначение препаратов данной группы пациентам с формами средней тяжести и стремятся оценить результат их применения с точки зрения предотвращения (и притом быстрого предотвращения) утяжеления течения [3].
В связи с вышеизложенным, а также с учетом роли интерлейкина-6 в патогенезе среднетяжелых и тяжелых форм новой коронавирусной инфекции чрезвычайно актуальным представляется анализ опыта, накопленного в условиях одной клиники (т. е. в идентичных условиях) и оцениваемого не одномоментно, а в течение нескольких месяцев.
Цель исследования: анализ опыта применения моноклональных антител — ингибиторов интерлей-кина-6 у взрослых пациентов со среднетяжелой формой новой коронавирусной инфекции.
В задачи исследования входило:
1) сбор данных о частоте и результатах применения моноклональных антител — ингибиторов ин-терлейкина-6 у пациентов со среднетяжелым течением СОУГО-19;
2) анализ полученных данных и решение вопроса об эффективности и клинической обоснованности применения моноклональных антител - ингибиторов интерлейкина-6 у пациентов со среднетяжелыми формами новой коронавирусной инфекции с точки зрения предотвращения утяжеления течения заболевания;
3) оценка результатов в аспекте научной и практической значимости.
Материалы и методы
Исследование проводилось ретроспективно на базе второго взрослого отделения Новгородской областной инфекционной больницы с использованием медицинских карт стационарного больного. Согласие на обработку данных получено. Всего обследовано 370 пациентов с диагностированными среднетяже-лыми и тяжелыми формами новой коронавирусной инфекцией. Были проанализированы следующие данные: листы назначений, данные осмотров, дневники наблюдений, выписные эпикризы.
Результаты и обсуждение
Ретроспективный анализ медицинских карт стационарного больного показал, что препараты, ингиби-рующие интерлейкин-6, были применены у 123 из 370 обследованных пациентов, что составляет 33,2%. Это были пациенты с тяжелым течением или со средней тяжестью течения СОУГО-19 с угрозой утяжеления состояния. В результате применения указанной группы препаратов в схеме лечения у 93 из указанных 123 человек (75,6%) удалось предотвратить переход заболевания в тяжелую форму. У 30 пациентов (24,4%) была определена тяжелая форма заболевания. Однако у 26 пациентов (21%) тяжелые формы заболевания были диагностированы до назначения ингибиторов интер-лейкина-6, а после их применения наблюдалась выраженная положительная динамика с улучшением состояния уже в первые сутки после введения препарата; и только у 4 пациентов (3,3%) было отмечено прогрессирующее ухудшение состояния, потребовавшее последовательного назначения двух препаратов из анализируемой фармакологической группы (олокизумаб и тоцилизумаб). Более подробно, с отдельным подсчетом по каждому препарату или комбинации в зависимости от формы заболевания и клинической ситуации, результаты представлены в таблице.
Статистическая оценка результатов применения моноклональных антител — ингибиторов интерлейкина-6 в исследуемой группе пациентов
Форма заболевания Применяемый препарат Количество пациентов
абс. отн.*
Средней тяжести, предотвращение тяжелой формы Олокизумаб (артлегиа) 84 68,3%
Левилимаб (илсира) 9 7,3%
Тяжелая форма, улучшение состояния Олокизумаб (артлегиа) 16 13%
Тоцилизумаб (актемра) 4 3,2%
Левилимаб (илсира) 6 4,9%
Ухудшение состояния с развитием тяжелой формы, потребовавшее смены препарата Олокизумаб (артлегиа), затем тоцили-зумаб (актемра) 4 3,2%
* Процентное отношение было рассчитано по отношению к количеству пациентов, получавших моноклональные антитела — ингибиторы интерлейкина-6 (123 человека).
Среди 370 пациентов исследуемой группы не было зарегистрировано ни одного летального исхода. Среди 247 пациентов, не получавших препаратов моно-клональных антител — ингибиторов интерлейкина-6, у 6 человек (2,4%) отмечена тяжелая форма новой коро-навирусной инфекции, у 241 чел. — средней тяжести.
Несмотря на то, что в настоящее время все три препарата, рассматриваемые в данном исследовании, относят к одной и той же фармакологической группе, в связи с недостаточной изученностью целесообразно рассматривать каждый из них в отдельности как оригинальный и уникальный.
Олокизумаб (артлегиа) является препаратом, изначально предложенным для терапии ревматоидного артрита. Для лечения новой коронавирусной инфекции он был впервые одобрен в Российской Федерации [1]. Согласно результатам нашего исследования, именно олокизумаб использовался чаще других. При этом применение данного препарата показало возможность не только облегчения клинических проявлений заболевания у больных с тяжелыми формами СОУГО-19, но и предотвращения утяжеления состояния при средней тяжести заболевания. Скорее всего, такой эффект обусловлен возможностью олокизумаба останавливать и даже предотвращать так называемый «цитокиновый шторм». Уже в декабре 2020 г. рядом авторов была предложена возможность использования препарата в качестве превентивной противовоспалительной терапии у пациентов с новой коронави-русной инфекцией [3]. Настоящее исследование подтверждает эффективность олокизумаба в достижении этой цели. Однако именно при применении данного препарата в нашем исследовании были отмечены 4 случая, когда улучшения состояния не произошло, и на фоне дальнейшего утяжеления возникла необходимость назначения тоцилизумаба. Вероятнее всего, наличие подобных случаев является исключением, подтверждающим правило, и связано с большей распространенностью применения олокизумаба по сравнению с другими препаратами, рассматриваемыми в исследовании.
Тоцилизумаб можно назвать одним из самых противоречивых препаратов среди указанных в настоящем исследовании. С одной стороны, этому препарату посвящено достаточно много исследований с высокой степенью достоверности; с другой стороны — результаты этих исследований неоднозначны и противоречат друг другу. Это противоречие отмечается и при оценке выживаемости, и при сравнении сроков госпитализации, и при расчете последующего риска инвазивной вентиляции легких у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, получающих Тоцилизу-маб [2;4]. В связи с такими противоречиями тоцилизу-маб, как правило, рекомендуют для применения у пациентов с тяжелыми формами СОУГО-19 [4]. Опыт, описанный в настоящем исследовании, не противоречит этой рекомендации. Тоцилизумаб применялся всего у 8 пациентов: у 4 пациентов с тяжелой формой заболевания, и у 4 пациентов с утяжелением состояния, несмотря на введение олокизумаба (артлегии).
Левилимаб (илсира) — это лекарственный препарат, который разрабатывался для лечения рев-
матоидного артрита, а летом 2020 г. был зарегистрирован в Российской Федерации для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Принцип его действия заключается в том, что он связывается с альфа-субъединицей рецептора интерлейкина-6 и блокирует передачу сигнала этого цитокина в клетки [1]. В работе, опубликованной в 2021 г., показаны убедительные доказательства эффективности данного препарата у пациентов с тяжелой формой новой ко-ронавирусной инфекции: в многоцентровом сравнительном рандомизированном двойном слепом исследовании было продемонстрировано устойчивое клиническое улучшение в данной группе пациентов [5]. Для левилимаба доказано преимущество его раннего введения [5]. Следовательно, описанное в настоящем исследовании можно учитывать как предположение о возможности применения данного препарата пациентам со среднетяжелыми формами новой коронави-русной инфекции с угрозой утяжеления состояния для предотвращения перехода в тяжелую форму.
Прежде чем сформулировать выводы, отметим, что на основании полученных результатов представляется целесообразным продолжить исследования в этом направлении, детально оценив лабораторные изменения, ассоциированные с получением пациентом препарата моноклональных антител — ингибиторов интерлейкина-6, а также сроки госпитализации.
Выводы
Таким образом, треть исследованных пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами новой коронавирусной инфекции получала препараты мо-ноклональных антител — ингибиторов интерлейкина-6. У большей части этих пациентов удалось предотвратить развитие тяжелых форм заболевания, несмотря на угрозу утяжеления состояния. Среди пациентов с тяжелой формой заболевания у большинства пациентов применение ингибиторов интерлейкина-6 привело к улучшению состояния, и лишь в единичных случаях потребовалось введение другого препарата той же фармакологической группы для достижения эффекта.
Чаще всего в условиях Новгородской областной инфекционной больницы применялся олокизумаб (артлегиа). Этот препарат, реже — левилимаб (илси-ра), назначались, в том числе, пациентам со средне-тяжелой формой заболевания при угрозе ухудшения состояния и показали свою эффективность в предотвращении перехода заболевания в тяжелую форму. Тоцилизумаб (актемра) применялся только при тяжелой форме заболевания, в том числе при ухудшении состояния несмотря на применение олокизумаба.
Поскольку применение моноклональных антител — ингибиторов интерлейкина-6 оказалось эффективным для предотвращения перехода из среднетя-желой в тяжелую форму СОУГО-19, приобретают смысл дальнейшие, более детальные и масштабные исследования в этом направлении, которые позволили бы с максимально возможной степенью убедительности обосновать применение олокизумаба и ле-вилимаба как препаратов для предотвращения перехода в тяжелую форму СОУГО-19.
References
1. Kaplon H., Reichert J.M. Antibodies to watch in 2021 // MAbs. 2021. Vol.13(1). Article number: 1860476. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1860476
2. Ghosn L., Chaimani A., Evrenoglou T. et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review // Cochrane Database Syst Rev. 2021. Vol.3(3). Article number: CD013881. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD013881
3. Антонов В.Н., Игнатова Г.Л., Прибыткова О.В. и др. Опыт применения олокизумаба у пациентов с COVID-19 // Терапевтический архив. 2020. Т.92(12). С.148-154. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.12.200522
4. Richier Q., Plaçais L., Lacombe K., Hermine O. COVID-19: encore une place pour le tocilizumab? // La Revue de Médecine Interne. 2021. Vol.42. Issue 2. P.73-78. DOI: https://doi.org/10.1016/j.revmed.2020.11.016
5. Lomakin N.V. Bakirov B.A., Protsenko D.N. et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study // Inflamm Res. 2021. Vol.70(10-12). P.1233-1246. DOI: https://doi.org/10.1007/s00011-021-01507-5
1. Kaplon H., Reichert J.M. Antibodies to watch in 2021. MAbs, 2021, vol. 13(1), art. no. 1860476. doi: 10.1080/19420862.2020.1860476
2. Ghosn L., Chaimani A., Evrenoglou T., et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst. Rev., 2021, vol. 3(3), art. no. CD013881. doi: 10.1002/14651858.CD013881
3. Antonov V.N., Ignatova G.L., Pribytkova O.V., et al. Opyt primeneniya olokizumaba u patsiyentov s COVID-19 [Experience of olokizumab use in COVID-19 patients]. Terapevticheskiy arkhiv — Therapeutic Archive, 2020, vol. 92(12), pp. 148-154. doi: 10.26442/00403660.2020.12.200522
4. Richier Q., Plaçais L., Lacombe K., Hermine O. COVID-19: Still a place for tocilizumab? Rev. Med. Interne., 2021, vol. 42, iss. 2, pp. 73-78. doi: 10.1016/j.revmed.2020.11.016 (In French)
5. Lomakin N.V. Bakirov B.A., Protsenko D.N., et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm. Res., 2021, vol. 70(10-12), pp. 1233-1246. doi: https://doi.org/10.1007/s00011-021-01507-5
