ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ТОЦИЛИЗУМАБОМ И ДРУГИМИ ИНГИБИТОРАМИ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПРИ COVID-19 / SAFETY OF COVID-19 PHARMACOTHERAPY

УДК 615.065

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-34-47 Обзорная статья | Review

К) Check for updates

С«)]

BY 4.0

Вопросы безопасности терапии тоцилизумабом и другими ингибиторами интерлейкинов

В.И. Петров, А.Ю. Рязанова", Д.А. Некрасов, В.И. Свинухов, Н.С. Привальцева

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, пл. Павших Борцов, д. 1, Волгоград, 400131, Российская Федерация

Н Контактное лицо: Рязанова Анастасия Юрьевна nastasyakus@mail.ru РЕЗЮМЕ

Моноклональные антитела к интерлейкинам и их рецепторам с 2001 г. успешно применяют для лечения ревматологических заболеваний, а с 2020 г. используют в составе комплексной терапии пациентов с тяжелым течением COVID-19. В связи с этим представляют интерес вопросы безопасности терапии препаратами данной группы, в том числе по показаниям, по которым они ранее не применялись. Цель работы: анализ информации о возможных нежелательных реакциях при применении тоцилизумаба и других ингибиторов интерлейкинов для повышения безопасности фармакотерапии пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, а также пациентов с тяжелым течением COVID-19. По данным литературы наиболее частыми нежелательными реакциями при применении тоцилизумаба и других ингибиторов интерлейкинов являются инфекционные осложнения, гиперхолестеринемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и повышение активности печеночных ферментов. Серьезную угрозу для жизни представляют также реакции гиперчувствительности и острые инфузионные реакции, протекающие по типу псевдоаллергических реакций. Однако выявление нежелательных реакций ингибиторов интерлейкинов затруднено, поскольку препараты этой группы применяют длительно с большими интервалами между введениями. Кроме того, их часто используют в комбинации с другими лекарственными средствами (например, метотрексатом, глю-кокортикостероидами), что не всегда позволяет достоверно соотнести развитие нежелательной реакции с применением конкретного препарата. Безопасность применения тоцилизумаба и других ингибиторов интерлейкинов в комплексной терапии пациентов с тяжелым течением COVID-19 в настоящее время изучена недостаточно, поэтому необходимо продолжение ее исследования с увеличением числа участников и взвешенным анализом отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения этих препаратов при данном заболевании.

Ключевые слова: генно-инженерные биологические препараты; моноклональные антитела; интерлейки-ны; рецепторы интерлейкинов; тоцилизумаб; ревматоидный артрит; COVID-19; нежелательные реакции; фармаконадзор; гепатотоксичность; межлекарственное взаимодействие

Для цитирования: Петров В.И., Рязанова А.Ю., Некрасов Д.А., Свинухов В.И., Привальцева Н.С. Вопросы безопасности терапии тоцилизумабом и другими ингибиторами интерлейкинов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(1):34-47. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-34-47

© В.И. Петров, А.Ю. Рязанова, Д.А. Некрасов, В.И. Свинухов, Н.С. Привальцева, 2022

Safety of Therapy with Tocilizumab and Other Interleukin Inhibitors

V.I. Petrov, A.Yu. Ryazanova®, D.A. Nekrasov, V.I. Svinukhov, N.S. Privaltseva

Volgograd State Medical University,

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400131, Russian Federation H Corresponding author: Anastasia Yu. Ryazanova nastasyakus@mail.ru

ABSTRACT

Monoclonal antibodies directed against interleukin and interleukin receptors have been successfully used for the treatment of rheumatic diseases since 2001, and since 2020 they have been used as part of complex therapy for patients with severe COVID-19. This raises the question of safety of these products, especially when used for new indications. The aim of the study was to analyse data on potential adverse reactions to tocilizumab and other interleukin inhibitors in order to increase the safety of pharmacotherapy of systemic connective tissue diseases, as well as of severe COVID-19. Literature data suggest that the most frequent adverse reactions to tocilizumab and other interleukin inhibitors are infections, hypercholesterolemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, and increased liver enzyme activity. Hypersensitivity and acute infusion reactions, manifested as pseudoallergic reactions, also pose serious health risks and can even be fatal. However, the identification of undesirable reactions to interleukin inhibitors is challenging, due to their prolonged intake and long intervals between injections. Besides, they are often used in combination with other medicines, such as methotrexate or glucocorticosteroids, which complicates establishment of a reliable correlation between an adverse reaction and a particular medicine. At present, the safety of tocilizumab and other interleukin inhibitors for the treatment of severe COVID-19 has not been studied properly and needs further research with an increased number of participants and a careful analysis of the risk/benefit ratio of these medicines when used for COVID-19 treatment.

Key words: genetically engineered biological preparations; monoclonal antibodies; interleukins; interleukin receptors; tocilizumab; rheumatoid arthritis; COVID-19; adverse drug reactions; pharmacovigilance; hepatotoxity; drug-drug interactions

For citation: Petrov V.I., Ryazanova A.Yu., Nekrasov D.A., Svinukhov V.I., Privaltseva N.S. Safety of therapy with tocilizumab and other interleukin inhibitors. Bezopasnost' i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(1):34-47. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-34-47

Введение

В 1998 г. в ревматологической практике появился первый генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) или «биологический агент» (в англоязычной литературе - «biological agent», «biologies»), или «агент, модифицирующий биологический ответ» [1], - инфликси-маб, представляющий собой моноклональное антитело к фактору некроза опухоли-альфа (ФНО-а). Инфликсимаб и разработанные затем ГИБП этой группы были признаны наиболее эффективными болезнь-модифицирующими препаратами для лечения ревматических заболеваний. Специфической терапевтической мишенью ГИБП, применяемых в ревматологической практике, помимо ФНО-а явились ин-терлейкины (ИЛ), В-лимфоциты, Т-лимфоциты и др. Принципиальным отличием ГИБП

от большинства классических препаратов, применяемых в ревматологии, является возможность блокирования специфических путей и сигналов воспалительного процесса, а также избирательность действия на клетки-мишени при минимальном негативном влиянии на нормальные ткани и органы [1].

Препараты моноклональных антител, блокирующие действие ИЛ, в первую очередь ИЛ-6, были разработаны в 2000-х годах для применения в ревматологии у пациентов с неэффективностью терапии моноклональными антителами к ФНО-а. ИЛ-6 - это многофункциональный цитокин, вырабатываемый различными типами клеток, участвующий в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток,

стимуляция выработки белков острой фазы воспаления в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний и в том числе играет важную роль в развитии цитокинового шторма при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). ИЛ-lß индуцирует экспрессию генов и продукцию медиаторов воспаления ИЛ-6 и циклооксиге-назы-2. ИЛ-17А - провоспалительный цитокин, стимулирует Т-клеточный иммунитет и усиленную продукцию других медиаторов воспаления: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и др. [2].

Первым препаратом, блокирующим эффекты ИЛ-6, одобренным Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA), стал иммунодепрессант тоцилизумаб1 - мо-ноклональное антитело к рецептору ИЛ-6. Затем в клиническую практику были введены другие препараты, являющиеся моноклональными антителами к ИЛ-6 и другим провоспалитель-ным ИЛ и их рецепторам (табл. 1). Так, в 2019 г. в Российской Федерации был зарегистрирован отечественный препарат нетакимаб, который позже был включен в отечественные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению COVID-192. В 2020 г. были зарегистрированы еще два отечественных препарата - олокизумаб и левилимаб.

Применение тоцилизумаба и других ингибиторов ИЛ в ревматологии ограничено в первую очередь риском развития инфекционных осложнений (особенно у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, латентным туберкулезом и при наличии других скрытых очагов инфекции), а также отдаленных осложнений в виде повышения частоты злокачественных новообразований вследствие угнетения противоопухолевого иммунитета [2]. В то же время не всегда возможно соотнести применение ГИБП и развитие нежелательной реакции (НР), поскольку эти препараты, как правило, используют длительно с большим интервалом между введениями и часто в комбинации с другими лекарственными средствами, такими как метотрексат, глюкокор-тикостероиды (ГКС) [2].

Цель работы - анализ информации о возможных нежелательных реакциях при применении тоцилизумаба и других ингибиторов интерлейкинов для повышения безопасности фармакотерапии пациентов с системными

заболеваниями соединительной ткани, а также пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Безопасность терапии у пациентов с ревматоидным артритом и другими системными заболеваниями соединительной ткани

Общепринятой классификацией НР является классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [3], в соответствии с которой выделяют реакции типов А, В, С, D, Е и др. Однако в связи с выявлением новых механизмов развития и особенностей течения НР при применении моноклональных антител и других ГИБП W.J. Pichler [4] в 2006 г. предложил использовать новую классификацию НР вместо традиционной, где выделил 5 типов НР (табл. 2).

По данным клинических исследований безопасности тоцилизумаба и по информации спонтанных сообщений, поступивших в пострегистрационный период в регуляторные органы, наиболее частыми НР на фоне применения препарата в ревматологии являются инфекции верхних дыхательных путей, угнетение кроветворения и развитие гиперхолестеринемии (табл. 3).

M.H. Schiff и соавт. [5] в 2011 г. опубликовали обобщенные данные 5 завершившихся клинических исследований III фазы, двух продолжающихся исследований и одного клинического фармакологического исследования, в которых общее применение тоцилизумаба у 4009 пациентов составило 8580 пациенто-лет (ПЛ), а длительность наблюдения - 9414 ПЛ. Частота всех НР в пересчете на 100 ПЛ составила 278,2/100 ПЛ, серьезных НР - 14,4/100 ПЛ. Частота НР, потребовавших отмену терапии тоцилизумабом, составила 5,8/100 ПЛ, большинство из этих НР наблюдалось в первые 6 мес. терапии. Наиболее распространенными НР являлись инфекционные осложнения (81/100 ПЛ), представленные в основном инфекциями верхних дыхательных путей и на-зофарингитом. Серьезные НР на фоне терапии тоцилизумабом были представлены тяжелыми инфекционными осложнениями (4,7/100 ПЛ), в том числе оппортунистическими инфекциями (0,23/100 ПЛ), а также злокачественными новообразованиями (1,1/100 ПЛ), перфорацией желудочно-кишечного тракта (0,28/100 ПЛ),

1 https://www.drugs.com/history/actemra.html

2 Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 13 (14.19.2021). Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2021.

Таблица 1. Моноклональные антитела к интерлейкинам и их рецепторам3 Table 1. Monoclonal antibodies directed against interleukins and interleukin receptors3

Международное непатентованное название (торговое название, производитель) International non-proprietary name (trade name, manufacturer) Год первой регистрации в мире/ в Российской Федерации Year of approval outside the Russian Federation / Year of approval in the Russian Federation Тип монокло-нальных антител Type of monoclonal antibody Мишень Target Официальные показания Approved indications Рекомендован в Российской Федерации для лечения COVID-19 Recommended for COVID-19 treatment in the Russian Federation

Тоцилизумаб (Актемра®, Roche, Швейцария) Tocilizumab (Actemra®, Roche, Switzerland) 2003/2009 Гуманизированные IgG1 Humanised IgG1 Растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6 Soluble and membrane-bound IL-6 receptors Ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит Rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis Да Yes

Силтуксимаб (Sylvant®, Janssen, Германия) Siltuximab (Sylvant®, Janssen, Germany) 2014/нет 2014/notapproved Химерные IgG1c Chimeric IgGlc Циркулирующий ИЛ-6 Circulating IL-6 Многоочаговая болезнь Кастлемана Multi-focal Castleman disease Нет No

Сарилумаб (Кевзара®, Sanofi, Франция) Sarilumab (Kevzara®, Sanofi, France) 2017/2018 Человеческие IgG1 Human IgG1 Растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6 Soluble and membrane-bound IL-6 receptors Ревматоидный артрит Rheumatoid arthritis Да Yes

Олокизумаб (Артлегия, Р-Фарм, Россия) Olokizumab (Artlegia, R-Farm, Russia) Нет/2020 Not approved/2020 Гуманизированные IgG4/ каппа Humanised IgG4/kappa Циркулирующий ИЛ-6 Circulating IL-6 Ревматоидный артрит Rheumatoid arthritis Да Yes

Левилимаб (Илсира®, Биокад, Россия) Levilimab (Ilsira®, Biocad, Russia) Нет/2020 Not approved/2020 Человеческие IgG1 Human IgG1 Растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6 Soluble and membrane-bound IL-6 receptors Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), ревматоидный артрит Novel coronavirus infection (COVID-19), rheumatoid arthritis Да Yes

Канакинумаб (Иларис®, Novartis, Швейцария) Canakinumab (Ilaris®, Novartis, Switzerland) 2009/2012 Человеческие IgG1/ каппа Human IgG1/ kappa ИЛ-ip (индуцирует продукцию ИЛ-6) IL-1 в (induces IL-6 production) Аутовоспалительные синдромы периодической лихорадки, болезнь Стил-ла, подагрический артрит Autoinflammatory periodic fever syndromes, Still's disease, gouty arthritis Да Yes

Анакинра (Кинерет®, Sobi, Швеция) Anakinra (Kineret®, Sobi, Sweden) 2001/2021 Рекомбинант-ная версия белка-антагониста Recombinant version of the antagonist protein Рецептор ИЛ-1а и ИЛ-1 в IL-1 a and IL-ie receptor Криопирин-ассоцииро-ванные периодические синдромы Cryopyrin-associated periodic syndromes Да Yes

3 https://drugs.com

https://grls.rosminzdrav.ru

Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 13 (14.19.2021). Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2021.

Продолжение таблицы 1 Table 1 (continued)

Международное непатентованное название (торговое название, производитель) International non-proprietary name (trade name, manufacturer) Год первой регистрации в мире/ в Российской Федерации Year of approval outside the Russian Federation / Year of approval in the Russian Federation Тип монокло-нальных антител Type of monoclonal antibody Мишень Target Официальные показания Approved indications Рекомендован в Российской Федерации для лечения COVID-19 Recommended for COVID-19 treatment in the Russian Federation

Нетакимаб (Эфлейра®, Биокад, Россия) Netakimab (Efleira®, Biocad, Russia) Нет/2019 Not approved/2019 Гуманизированные Humanised ИЛ-17А в тканях, крови и других биологических жидкостях IL-17A in tissues, blood and other biological fluids Псориаз, анкилозирующий спондилит Psoriasis, ankylosing spondylitis Да Yes

Примечание. IgG - иммуноглобулин G; ИЛ - интерлейкин. Note. IgG-immunoglobulin G; IL-interleukin.

Таблица 2. Классификация нежелательных реакций при применении генно-инженерных биологических препаратов по W.J. Pichler (адаптировано из [4])

Table 2. Classification of adverse drug reactions to biological agents according to W.J. Pichler (adapted from [4])

Тип реакции Reaction type Патогенез Pathogenesis Клинические проявления Clinical manifestations

Альфа Alpha Возникают в результате повышения уровня системных цитокинов при экзогенном введении цитокинов либо путем активации эндогенных клеток Increased systemic cytokine levels associated with administration of cytokines or activation of endogenous cells Синдром высвобождения цитокинов: «грип-поподобный» синдром, лихорадка, усталость, миалгия, сыпь, желудочно-кишечные симптомы, цитокиновый шторм, полиорганная дисфункция Cytokine release syndrome: flu-like syndrome, fever, fatigue, myalgia, rash, gastrointestinal symptoms, cytokine storm, multiple organ dysfunction

Бета Beta Реакции немедленного типа - опосредованные IgE; реакции замедленного типа - задействованы IgG, а также система комплемента или Т-лимфоциты Immediate reactions are IgE-mediated; delayed reactions involve IgGs as well as the complement system or T-lymphocytes Анафилактический шок, крапивница, бронхоспазм, отек Квинке, реакции в месте введения препарата Anaphylactic shock, urticaria, bronchospasm, Quincke's oedema, reactions at the injection site

Гамма Gamma Частично обусловлены механизмом действия препарата, что приводит к нарушению функции иммунной системы в виде иммуносупрессии либо к иммунному дисбалансу, проявляющемуся в виде аутоиммунных или воспалительных заболеваний Reactions are partly due to the medicine's mechanism of action which leads to immune dysfunction in the form of immunosuppression, or to immune imbalance manifested as autoimmune or inflammatory diseases Инфекции, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания Infections, malignant neoplasms, autoimmune diseases

Дельта Delta Обусловлены действием лекарственных средств на молекулы, которые обычно чрезмерно экспресси-руются в опухолевых клетках, но экспрессируются также и в здоровых клетках (перекрестное действие) Reactions are due to the agent's effect on molecules that are usually overexpressed in tumor cells, but are also expressed in healthy cells (cross reactivity) Угревая сыпь (при назначении моноклональных антител против рецептора эпидермального фактора роста) Acne (in the case of monoclonal antibodies against the epidermal growth factor receptor)

Эпсилон Epsilon Иммунная система не участвует The immune system is not involved Тромбоз, сердечная недостаточность (при применении ингибиторов ФНО-а), ретинопатия, психические расстройства (при применении интерферонов) Thrombosis, heart failure (in the case of TNF-a inhibitors), retinopathy, mental disorders (in the case of interferons)

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные на фоне применения тоцилизумаба4 Table 3. Adverse drug reactions registered for tocilizumab4

Реакции в соответствии с системно-органным классом Reactions by system organ class Нежелательная реакция Adverse drug reaction Частота встречаемости, % Frequency, %

Со стороны дыхательной системы Respiratory system Инфекции верхних дыхательных путей Upper respiratory tract infections Очень часто, Я0% Very common, И0%

Кашель, одышка, назофарингит, бронхит Cough, shortness of breath, nasopharyngitis, bronchitis Часто, 1-10% Common, 1-10%

Со стороны нервной системы Nervous system Головокружение, головная боль Dizziness, headache Часто, 1-10% Common, 1-10%

Со стороны сердечнососудистой системы Cardiovascular system Гипертензия Hypertension Часто, 1-10% Common, 1-10%

Со стороны кожи Skin Сыпь, зуд, крапивница Rash, itching, hives Часто, 1-10% Common, 1-10%

Отек Квинке Quincke's oedema Частота не изучена Frequency not reported

Синдром Стивена-Джонсона Stevens-Johnson syndrome Единичные спонтанные сообщения Few spontaneous reports

Общие реакции General reactions Серьезные системные инфекции: целлюлит, пневмония, простой герпес, опоясывающий герпес Serious systemic infections: cellulitis, pneumonia, herpes simplex, herpes zoster Часто, 1-10% Common, 1-10%

Реакции гиперчувствительности Hypersensitivity reactions Часто, 1-10% Common, 1-10%

Фатальная анафилаксия Fatal anaphylaxis Единичные спонтанные сообщения Few spontaneous reports

Злокачественные опухоли Malignant tumours Частота не изучена Frequency not reported

Периферические отеки Peripheral oedema Часто, 1-10% Common, 1-10%

Со стороны желудочно-кишечного тракта Gastrointestinal tract Боль в животе, язвы на слизистой полости рта, гастрит, диарея Abdominal pain, mouth ulcers, gastritis, diarrhea Часто, 1-10% Common, 1-10%

Стоматит, изъязвление слизистой желудка, дивертикулит Stomatitis, gastric ulcer, diverticulitis Менее часто, 0,1-1% Uncommon, 0,1-1%

Перфорация желудочно-кишечного тракта (особенно при применении в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами, кортикостероидами, метотрексатом) Gastrointestinal perforation (especially with concomitant nonsteroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, or methotrexate) Редко, <0,1% Rare, <0,1%

Со стороны печени Liver Повышение активности трансаминаз, уровня общего билирубина Increased transaminases and total bilirubin Часто, 1-10% Common, 1-10%

Со стороны системы кроветворения Hematopoietic system Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения Leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia Очень часто, Я0% Very common, И0%

Местные реакции Local Реакции в месте введения Injection site reactions Часто, 1-10% Common, 1-10%

4 https://www.drugs.com/sfx/tocilizumab-side-effects.html https://grls.rosminzdrav.ru

Продолжение таблицы 3 Table 3 (continued)

Реакции в соответствии с системно-органным классом Reactions by system organ class Нежелательная реакция Adverse drug reaction Частота встречаемости, % Frequency, %

Нарушения обмена веществ Metabolic disorders Гиперхолестеринемия Hypercholesterolemia Очень часто, Я0% Very common, И0%

Повышение массы тела, периферические отеки Weight gain, peripheral oedema Часто, 1-10% Common, 1-10%

Гипертриглицеридемии Hypertriglyceridemia Менее часто, 0,1-1% Uncommon, 0,1-1%

Со стороны костно-мышечной системы Musculoskeletal system Боль в спине Back pain Часто, 1-10% Common, 1-10%

Бактериальный артрит Bacterial arthritis Частота не изучена Frequency not reported

Со стороны органов зрения Visual organs Конъюнктивит Conjunctivitis Часто, 1-10% Common, 1-10%

Со стороны мочевыдели-тельной системы Urinary system Нефролитиаз Nephrolithiasis Менее часто, 0,1-1% Uncommon, 0,1-1%

Со стороны эндокринной системы Endocrine system Гипотиреоидизм Hypothyroidism Менее часто, 0,1-1% Uncommon, 0,1-1%

инфарктом миокарда (0,25/100 ПЛ) и инсультом (0,19/100 ПЛ) [5].

Инфекционные осложнения. Применение иммунодепрессантов всегда вызывает настороженность в отношении инфекций. По данным M.H. Schiff и соавт. [5], частота серьезных инфекций при применении тоцилизумаба в пересчете на 100 ПЛ составила 4,7/100 ПЛ (3,5/100 ПЛ для пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, и 4,9/100 ПЛ для пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг), при этом частота развития пневмонии - 1/100 ПЛ. В целом у 20 пациентов из 2644 (0,7%) были зарегистрированы 22 оппортунистические инфекции (0,23/100 ПЛ). Из них 14 случаев были классифицированы как серьезные: туберкулез (8 случаев), канди-доз, включая системный, пищеводный, желудочно-кишечный и кандидозный остеомиелит (6 случаев), грибковые инфекции без указания возбудителя (3 случая), другие микобактери-альные инфекции - пневмоцистная и крипто-кокковая пневмонии (по одному случаю). Все оппортунистические инфекции наблюдались у пациентов, получивших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг однократно, за исключением пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у пациента, получившего тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг. Таким образом, инфекционные осложнения терапии тоцилизумабом относятся к предсказуемым НР, связаны с основным механизмом действия

препарата (тип А по классификации ВОЗ) и являются дозозависимыми, а значит, их риск может возрастать у пациентов, получающих высокие дозы препаратов или комбинации с иммуносу-прессорами (например, с ГКС).

Результаты метаанализа 6 рандомизированных исследований [6] свидетельствуют о более высокой частоте возникновения инфекций у пациентов с РА, получающих комбинированную терапию препаратами тоцилизумаб и метотрек-сат (отношение шансов 01Я 1,30; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,07-1,58), по сравнению с контрольной группой (терапия метотрексатом или другим базисным противовоспалительным препаратом), в то время как частота инфекций у пациентов, получавших монотерапию тоци-лизумабом, была сопоставима с показателями в контрольной группе. Частота инфекций в изучаемых группах в целом варьировала от 17 до 49%, а серьезных инфекций - от 1 до 6%, при этом максимальные значения наблюдались в группах, получающих комбинированную терапию тоцилизумабом (8 мг/кг) и метотрексатом. Тем не менее авторы затрудняются в разделении НР при применении собственно тоцилизумаба и комплексной фармакотерапии РА.

В крупном проспективном когортном исследовании, выполненном в Великобритании (19 282 пациентов с РА, 46 771 ПЛ) [7], частота серьезных инфекций на фоне терапии ГИБП

составила 5,51/100 ПЛ для всей когорты (95% ДИ 5,29-5,71), при этом 30-дневная летальность при развитии серьезных инфекций составляла 10,4% (95% ДИ 9,2-11,6%). Применение тоцили-зумаба сопровождалось более высоким риском развития серьезных инфекций по сравнению с ингибитором ФНО-а этанерцептом (отношение рисков HR 1,22, 95% ДИ 1,02-1,47), а применение цертолизумаба, еще одного препарата из этой группы, - более низким (HR 0,75, 95% ДИ 0,58-0,97).

В ретроспективном когортном исследовании, проведенном в США [8] и включавшем 31 801 пациента с РА, которым были назначены ГИБП, частота госпитализации, связанной с инфекцией, составила 15,3/100 ПЛ для всех ГИБП (95% ДИ 14,7-15,9) и 14,9/100 ПЛ при применении тоци-лизумаба (95% ДИ 12,6-17,8).

Во французском обсервационном исследовании, охватывающем 1491 пациента с РА, были предприняты попытки выявить независимые факторы риска серьезных инфекционных осложнений при назначении тоцилизумаба [9]. Частота возникновения серьезных инфекций составила 4,7/100 ПЛ. Значимыми факторами, повышающими риск инфекционных осложнений, являлись более высокий показатель активности РА, отсутствие антител к циклическому цитрул-линсодержащему пептиду, количество палоч-коядерных нейтрофилов в крови >5% от числа лейкоцитов до начала терапии, сопутствующая терапия лефлуномидом. Сопутствующая терапия метотрексатом или преднизолоном не приводила к значимому увеличению риска инфекционных осложнений.

В исследовании R.J. Moots и соавт. [10] проведен анализ влияния нейтропении на фоне применения тоцилизумаба на частоту развития инфекций у пациентов в клинических исследованиях III и IV фазы и при длительном наблюдении. Было установлено, что, несмотря на снижение абсолютного количества нейтрофилов у 37,1% пациентов, получающих тоцилизумаб, частота инфекционных осложнений на фоне терапии то-цилизумабом достоверно не отличалась среди пациентов с нейтропенией и нормальным уровнем лейкоцитов. Частота серьезных инфекций на фоне терапии РА другим антагонистом ИЛ-6, сарилума-бом, по данным метаанализа 53 клинических исследований, была сопоставима с таковой на фоне терапии тоцилизумабом, что позволило сделать вывод о класс-специфичности указанной НР [11].

Реакции гиперчувствительности. Тоцилизумаб и другие моноклональные антитела - ингиби-

торы ИЛ представляют собой высокоиммуноген-ные белки, которые воздействуют на иммунную систему. Эти препараты вводятся парентерально и не подвергаются метаболизму в организме. Истинные аллергические реакции при применении моноклональных антител и других ГИБП направлены против самого белка. Частота таких реакций зависит от степени гуманизации применяемого белка, который часто является антителом. Аллергический иммунный ответ может быть направлен на постоянную или переменную часть моноклонального антитела. Например, мышиные антитела (почти не используемые в настоящее время), а также химерные антитела (силтуксимаб) имеют, по крайней мере, некоторые ксеногенные детерминанты на своей постоянной части, которые могут довольно быстро вызывать иммунный ответ, а гуманизированные или полностью человеческие антитела обладают низкой иммуногенностью, поскольку существует иммунологическая толерантность к постоянной части иммуноглобулина. Тем не менее сайт связывания антигена моноклонального антитела может вызывать иммунный ответ. Другим важным фактором иммуногенности моноклональных антител является содержание в нем адъю-вантов. Способ применения (подкожное против внутривенного введения), изотип ^ и сопутствующая терапия, в частности, ГКС или ме-тотрексатом, также могут оказывать влияние на степень сенсибилизации. Кроме того, могут быть задействованы и механизмы псевдоаллергических реакций [4].

В соответствии с классификацией W.J. РкЬ^г [4], реакции гиперчувствительности при применении ГИБП относятся к бета-типу. Реакции бета-типа, опосредованные 1дЕ, могут проявляться в виде местной реакции (гиперемия, появление уртикарных элементов в месте инъекции), если ГИБП применяются подкожно, но также могут явиться причиной возникновения крапивницы и анафилаксии. Такая реакция развивается быстро, как правило, в течение 20 мин после инъекции. Необходимо отличать ее от неспецифического раздражения, которое может развиться в результате воздействия растворителя для инъекционных препаратов. При этом также могут возникнуть местное покраснение и уртикарные элементы, но выраженность таких местных проявлений, как правило, уменьшается при последующих введениях. Однако это не является строгим критерием, позволяющим отличить их от проявлений аллергической реакции, поскольку на фоне образования IдЕ также

может развиться толерантность к применяемым препаратам. Большинство аллергических реакций этого типа являются легкими, но в отдельных исследованиях описана тяжелая анафилаксия, опосредованная IgE [4].

Острые инфузионные реакции, в основном не связанные с индукцией синтеза IgE, возникают у 3-5% пациентов при применении мо-ноклональных антител, часто непосредственно во время инфузии, и могут быть уменьшены за счет замедления скорости инфузии. Такие реакции сопровождаются ознобом, тошнотой, одышкой, головной болью и лихорадкой [4].

Реакции замедленного типа появляются более чем через 6 ч после введения моноклональ-ного антитела. Они могут быть подразделены на реакции, опосредованные IgG и Т-клетками. Нормальный физиологический иммунный ответ на чужеродный растворимый белок опосредован иммуноглобулином. Таким образом, выработка антител класса IgG, направленных на ГИБП, на сегодняшний день является наиболее частой реакцией. Образование антител IgG против ГИБП наблюдается довольно часто, если ГИБП иммуногенен и если лечение не сопровождается одновременным применением других иммунодепрессантов, таких как метотрексат или ГКС. Наиболее частым результатом при образовании антител является инактивация ГИБП. Образование антител к ГИБП может также приводить к активации каскада комплемента посредством образования иммунного комплекса, а также посредством активации нейтрофилов, опосредованной рецептором Fc-IgG, и, таким образом, может вызывать заболевания, сопровождающиеся образованием иммунных комплексов (сывороточная болезнь, васкулит, нефрит). Такие симптомы, как миалгия, артралгия, лихорадка, сыпь, зуд, отек лица и губ, дисфагия, крапивница, могут появляться через 3-12 сут [4]. Другой НР, связанной с образованием IgG, может быть тромбоцито-пения. Развивается при образовании иммунных комплексов, которые связываются с рецепторами Fc-IgG на тромбоцитах и затем удаляются из кровообращения фагоцитарной системой в печени и селезенке. В таких иммуноглобулинзависимых реакциях, вероятно, участвуют также Т-клетки, но в основном в качестве регуляторов гуморального иммунного ответа [4].

При подозрении на возможное развитие реакции гиперчувствительности ее наличие можно подтвердить кожными тестами с ГИБП. В присутствии специфического IgE к ГИБП, как правило, появляется локальная реакция с образованием

уртикарных элементов. Если задействованы Т-клетки, то через 24-72 ч могут образоваться уплотнение и пузырьки.

В целом при проведении клинических исследований III фазы новых ГИБП реакции гиперчувствительности регистрируют с частотой в 1-10%. Однако в крупном исследовании, выполненном в США [12], где 80 587 пациентов получали ГИБП (725 591 инъекция препарата), реакции гиперчувствительности были зафиксированы только в 248 случаях, и их совокупная частота за 6 мес. для всех ГИБП была ниже 1%. В исследовании J.H. Salmon и соавт. были изучены случаи серьезных реакций, возникших на фоне внутривенного введения монокло-нальных антител [13]. У 100 из 4145 пациентов на фоне внутривенного введения ГИБП наблюдались тяжелые инфузионные реакции, в том числе у 56 - при применении ритуксимаба (0,7/100 ПЛ), у 15 - абатацепта (0,6/100 ПЛ) и у 29 - тоцилизумаба (1/100 ПЛ). Результаты проведенного анализа показали, что более высокий риск развития тяжелой инфузионной реакции на введение препаратов моноклональных антител был ассоциирован с наличием антител к циклическому цитруллиновому пептиду (OR 2,5, 95% ДИ 1,01-6,17) и отсутствием базисной противовоспалительной терапии (OR 1,67, 95% ДИ 1,0-2,86) [13].

Гепатотоксичность. Признаки нарушения функции печени у пациентов, получавших тоцилизумаб и другие ингибиторы интерлейки-нов, в большинстве клинических исследований отмечены в 1-10% случаев. Как правило, сообщалось о повышении активности трансами-наз и уровня сывороточного билирубина. Эти показатели в основном возвращались к норме или значительно снижались после прекращения или снижения дозы препарата. В целом ни повышение активности трансфераз, ни увеличение уровня билирубина не сопровождались клиническими признаками печеночной недостаточности. При этом во многих случаях у пациентов имелись и другие возможные причины нарушения функции печени, такие как аутоиммунный гепатит, стероидиндуцированный стеатогепатит и одновременное применение препарата с другими гепатотоксичными ЛС, особенно с мето-трексатом [14, 15].

Сердечно-сосудистые осложнения. Результаты клинических исследований III фазы показали способность тоцилизумаба повышать уровень липидов в плазме крови и одновременно снижать уровень С-реактивного белка, играющего

важную роль в удалении из организма лизо-фосфолипидов и жирных кислот, что позволило предположить возможное увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на фоне применения этого препарата. Однако в пострегистрационных долгосрочных исследованиях не была показана какая-либо тенденция к увеличению риска развития ССЗ [16-18]. Более того, в крупном американском пострегистрационном исследовании [19] при сравнении терапии РА тоцилизумабом и другими базисными противовоспалительными препаратами была выявлена тенденция к снижению риска ССЗ (HR 0,84, 95% ДИ 0,56-1,26) и значительное снижение риска возникновения любого сердечно-сосудистого события и реваскуляризации на фоне применения тоцилизумаба. В исследовании O. Kleveland и соавт. [20] однократное введение тоцилизумаба перед проведением чрескожно-го коронарного вмешательства использовалось для уменьшения повреждения миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на электрокардиограмме. Была подтверждена способность тоцилизумаба уменьшать содержание С-реактивного белка и тропонина в плазме крови по сравнению с плацебо. Таким образом, несмотря на негативное влияние на липидный профиль, увеличение сердечно-сосудистого риска на фоне терапии тоцилизумабом не наблюдалось.

Злокачественные новообразования. В исследовании К. Yamamoto и соавт. [21] показано, что у 2,24% (0,83/100 ПЛ) из 5573 пациентов после внутривенного введения тоцилизумаба в течение 3 лет были зарегистрированы злокачественные новообразования. Из всех выявленных новообразований только злокачественная лимфома имела значимо более высокую частоту, чем в целом среди населения Японии (13 случаев, стандартизированное отношение инцидентностей (SIR) 3,13, 95% ДИ 1,82-5,39). Сходные данные были получены в исследовании М. Harigai и соавт. [22]: значимое увеличение SIR на фоне применения тоцилизумаба, инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта, ада-лимумаба и голимумаба у 14 440 пациентов было выявлено только для злокачественной лимфомы - 6,18 (95% ДИ 4,81-7,64). Тем не менее авторы полагают, что для выявления канцерогенного эффекта при применении анти-цитокиновых препаратов необходимы более длительные исследования [21, 22].

Безопасность применения тоцилизумаба у пациентов с COVID-19

Активные инфекционные заболевания, к которым относится COVID-19, как правило, являются противопоказанием к применению ГИБП в ревматологической практике из-за риска утяжеления инфекции5. Однако открытие роли гипериммунного ответа или цитокинового шторма как основы патогенеза острого респираторного дистресс-синдрома и мультиорган-ной дисфункции при COVID-19 послужило поводом для начала применения тоцилизумаба, а в последующем и других препаратов, блокирующих эффекты цитокинов, в качестве упреждающей противовоспалительной терапии. Хотя до недавнего времени ни один из препаратов, ингибирующих цитокины, официально не был зарегистрирован как средство для лечения TOVID-19, во многих странах тоцилизу-маб и другие ГИБП антиинтерлейкинового ряда применяют в клинической практике off-label у пациентов с наиболее тяжелым течением этого заболевания. Первые сообщения об успешном опыте применения тоцилизумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19 были опубликованы китайскими исследователями уже вскоре после начала пандемии [23, 24]. В дальнейшем эффективность препарата была продемонстрирована в многочисленных наблюдательных исследованиях, которые проводились в разных странах, в том числе в Российской Федерации [25, 26]. Но, несмотря на вероятную эффективность тоцилизумаба и других ингибиторов ци-токинов для снижении риска развития острого респираторного дистресс-синдрома, мультиор-ганного поражения и необходимости применения искусственной вентиляции легких, вопросы безопасности терапии, в том числе касающиеся персистенции основного возбудителя и присоединения вторичной инфекции на фоне иммуно-супрессии, спровоцированной совместным применением антицитокиновых моноклональных антител и ГКС, остаются актуальными.

S. Gundling и соавт. [27] оценивали безопасность терапии тоцилизумабом при COVID-19 у 18 пациентов. В течение 28 сут после приема тоцилизумаба у 9 пациентов (50%) развилась вторичная инфекция, назначение антибактериальной терапии потребовалось 10 пациентам (55,6%). Кроме того, у 9 пациентов (50%) наблюдалось повышение активности печеночных ферментов.

5 Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2018. http://chelsma.ru/files/misc/klinich.rekomend.revmatoidnyjartrit_2018g..pdf

V. Morena и соавт. наблюдали 51 пациента с тяжелым течением COVID-19, получавших тоцилизумаб [28]. Наиболее частыми НР были увеличение активности печеночных ферментов (29%), тромбоцитопения (14%) и развитие грибковой инфекции (27%).

Безопасность применения тоцилизумаба у 12 беременных женщин с COVID-19 изучалась в ретроспективном исследовании I. Jiménez-Lozano и соавт. [29]. Помимо тоцилизумаба, 9 пациенток получали лопинавир+ритонавир, азитромицин и гидроксихлорохин, 2 пациентки - кортикостероиды, одна - интерферон бета-lb. Все 12 беременностей закончились рождением живого ребенка, соматометрические показатели были нормальными для всех новорожденных. Повышение активности печеночных ферментов с нормализацией их к моменту выписки из стационара наблюдалось у 2 пациенток. У одной пациентки, которой помимо тоцилизумаба были назначены кортикостероиды в течение 15 сут, была выявлена реактивация цитомегаловирусной инфекции, что вызвало врожденное инфицирование новорожденного. При определении степени достоверности причинно-следственной связи (в соответствии с алгоритмом Наранжо) клинические проявления гепатотоксичности и реактивации вирусной инфекции были классифицированы как возможно связанные с введением тоцилизумаба.

При проведении сравнительных исследований применения тоцилизумаба и проведения стандартной терапии, включающей системные кортикостероиды, при тяжелом течении COVID-19 не было выявлено достоверных различий в структуре и частоте развития НР. Так, в исследование C. Campochiaro и соавт. [30] были включены 65 пациентов с COVID-19, из них 32 пациентам был назначен тоцилизумаб. Серьезные НР были зарегистрированы у 8 пациентов (25% случаев) из группы получавших тоцилизумаб и у 9 пациентов (27%) из группы получавших стандартную терапию. Бактериемия возникла у 4 пациентов (13%) из группы тоцилизумаба и у 4 (12%) - из группы стандартного лечения (уровень статистической значимости р = 0,99). Суперинфекции при применении тоцилизумаба наблюдались у 3 пациентов, находившихся в отделении интенсивной терапии (1 случай - на 8 сут, 2 случая - на 9 сут после начала лечения) и у 1 пациента в терапевтическом отделении (на 13 сут). Частота инфицирования была ниже у пациентов, получивших одну дозу тоцилизумаба (9%),

по сравнению с пациентами, получившими две дозы (33%) (р = 0,06). Временное повышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови наблюдалось у 5 пациентов (15%), получавших тоцилизумаб, и у 6 (18%) пациентов, находившихся на стандартном лечении (р = 0,99). В группе тоцилизумаба самая высокая активность аланинаминотрансферазы в сыворотке крови у пациентов наблюдалась в среднем на 11 (9-13) сут после введения препарата. Преходящая нейтропения наблюдалась у 5 пациентов (16%), получавших тоцилизумаб, в то время как у ни у одного из пациентов, получающих стандартное лечение, количество нейтрофилов не снизилось <1*109/л (р = 0,024). У пациентов с транзитор-ной нейтропенией не было зарегистрировано инфекционных осложнений. НР, связанных с инфузией, также зарегистрировано не было.

S. Rezaei и соавт. [31] провели метаанализ 45 сравнительных исследований тоцилизумаба с участием 13 189 пациентов и 28 несравнительных исследований в одной группе с участием 1770 пациентов. Риск летального исхода (относительный риск RR 0,76, 95% ДИ 0,65-0,89, р < 0,01) и интубации ^ 0,48, 95% ДИ 0,24-0,97, р = 0,04) у пациентов, получавших тоцилизумаб, был ниже, чем у пациентов контрольной группы. Не было обнаружено статистически значимой разницы между группами по риску развития вторичных инфекций, продолжительности пребывания в стационаре, выписке из стационара до 14 сут и необходимости перевода в отделение интенсивной терапии.

Заключение

Наиболее частыми НР при применении тоцилизумаба и других ингибиторов ИЛ у пациентов с РА по данным клинических исследований III фазы являются инфекционные осложнения, гиперхолестеринемия, лейкопения, нейтропе-ния, тромбоцитопения и повышение активности печеночных ферментов. Результаты пострегистрационных исследований подтверждают, что риск развития инфекций, в том числе серьезных, при применении тоцилизумаба и других ингибиторов ИЛ-6 выше, чем при применении ингибиторов ФНО-а, что позволяет сделать вывод о класс-специфичности указанной НР. Серьезную угрозу для жизни представляют также реакции гиперчувствительности и острые инфузионные реакции, протекающие по типу псевдоаллергических реакций. Спектр

НР при применении ингибиторов ИЛ у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в основном совпадает с таковым при терапии препаратами этой группы системных заболеваний соединительной ткани. Однако безопасность применения тоцилизумаба и других ингибиторов ИЛ, используемых в комплексной терапии пациентов

Литература / References

1. Smolen JS, Aletaha D. Forget personalised medicine and focus on abating disease activity. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):3-6. https://doi.org/10.1136/annrheum-dis-2012-202361

2. Saki A, Rajaei E, Rahim F. Safety and efficacy of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of clinical trial studies. Reumato-logia. 2021;59(3):169-79. https://doi.org/10.5114/ reum.2021.107026

3. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet. 2000;356(9237):1255-9. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(00)02799-9

4. Pichler WJ. Adverse side effects to biological agents. Allergy. 2006;61(8):912-20. https://doi.org/10.1111/ j.1398-9995.2006.01058.x

5. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R141. https://doi.org/10.1186/ar3455

6. Campbell L, Chen C, Bhagat SS, Parker RA, Östör AJ. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2011;50(3):552-62. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keq343

7. Rutherford AI, Subesinghe S, Hyrich KL, Galloway JB. Serious infection across biologic-treated patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis. 2018;77(6):905-10. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212825

8. Yun H, Xie F, Delzell E, Levitan EB, Chen L, Lewis JD, et al. Comparative risk of hospitalized infection associated with biologic agents in rheumatoid arthritis patients enrolled in medicare. Arthritis Rheumatol. 2016;68(1):56-66. https://doi.org/10.1002/art.39399

9. Morel J, Constantin A, Baron G, Dernis E, Flipo RM, Rist S, et al. Risk factors of serious infections in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab in the French Registry REGATE. Rheumatology (Oxford). 2017;56(10):1746-54. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex238

10. Moots RJ, Sebba A, Rigby W, Ostor A, Porter-Brown B, Donaldson F, et al. Effect of tocilizumab on neutrophils in adult patients with rheumatoid arthritis:

с тяжелым течением СОУЮ-19, в настоящее время изучена недостаточно. Необходимо продолжение изучения ее с увеличением количества участников исследований и взвешенным анализом отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения препаратов этой группы для лечения СОУЮ-19.

pooled analysis of data from phase 3 and 4 clinical trials. Rheumatology (Oxford). 2017;56(4):541-9. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kew370

11. Choy E, Freemantle N, Proudfoot C, Chen C, Pollissard L, Kuznik A, et al. Evaluation of the efficacy and safety of sarilumab combination therapy in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or tumour necrosis factor a inhibitors: systematic literature review and network meta-analyses. RMD Open. 2019;5(1):e000798. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2018-000798

12. Yun H, Xie F, Beyl RN, Chen L, Lewis JD, Saag KG, Curtis JR. Risk of hypersensitivity to biologic agents among medicare patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(10):1526-34. https://doi.org/10.1002/acr.23141

13. Salmon JH, Perotin JM, Morel J, Drame M, Canta-grel A, Ziegler LE, et al. Serious infusion-related reaction after rituximab, abatacept and tocilizumab in rheumatoid arthritis: prospective registry data. Rheumatology (Oxford). 2018;57(1):134-9. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex403

14. Fleischmann RM, Tesser J, Schiff MH, Schechtman J, Burmester GR, Bennett R, et al. Safety of extended treatment with anakinra in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65(8):1006-12. https://doi.org/10.1136/ard.2005.048371

15. Mahamid M, Mader R, Safadi R. Hepatotoxicity of tocilizumab and anakinra in rheumatoid arthritis: management decisions. Clin Pharmacol. 2011;(3):39-43. https://doi.org/10.2147/cpaa.s24004

16. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis. 2009;68(10):1580-4. https://doi.org/10.1136/ard.2008.092866

17. Ogata A, Amano K, Dobashi H, Inoo M, Ishii T, Kasama T, et al. Longterm safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab monotherapy: results from the 2-year open-label extension of the MUSASHI study. J Rheumatol. 2015;42(5):799-809. https://doi.org/10.3899/jrheum.140665

18. Jones G, Wallace T, McIntosh MJ, Brockwell L, Gomez-Reino J, Sebba A. Five-year efficacy and safety

of tocilizumab monotherapy in patients with rheumatoid arthritis who were methotrexate- and biologic-naive or free of methotrexate for 6 months: the AMBITION study. J Rheumatol. 2017;44(2):142-7. https://doi.org/10.3899/jrheum.160287

19. Kim SC, Solomon DH, Rogers JR, Gale S, Klearman M, Sarsour K, et al. Cardiovascular safety of tocilizumab versus tumor necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: a multi-database cohort study. Arthritis Rheumatol. 2017;69(6):1154-64. https://doi.org/10.1002/art.40084

20. Kleveland O, Kunszt G, Bratlie M, Ueland T, Broch K, Holte E, et al. Effect of a single dose of the inter-leukin-6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Eur Heart J. 2016;37(30):2406-13. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw171

21. Yamamoto K, Goto H, Hirao K, Nakajima A, Ori-gasa H, Tanaka K, et al. Longterm safety of tocili-zumab: results from 3 years of followup postmarketing surveillance of 5573 patients with rheumatoid arthritis in Japan. J Rheumatol. 2015;42(8):1368-75. https://doi.org/10.3899/jrheum.141210

22. Harigai M, Nanki T, Koike R, Tanaka M, Watanabe-Imai K, Komano Y, et al. Risk for malignancy in rheumatoid arthritis patients treated with biological disease-modifying antirheumatic drugs compared to the general population: a nationwide cohort study in Japan. Mod Rheumatol. 2016;26(5):642-50. https://doi.org/10.3109/14397595.2016.1141740

23. Luo P, Liu Y, Oiu L, Liu X, Liu D, Li J. Tocilizumab treatment in COVID-19: a single center experience. J Med Virol. 2020;92(7):814-8. https://doi.org/10.1002/jmv.25801

24. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(20):10970-5. https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117

Вклад авторов. В.И. Петров - разработка концепции исследования, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; А.Ю. Рязанова - критический пересмотр содержания рукописи, доработка текста рукописи; Д.А. Некрасов, В.И. Свинухов, Н.С. Привальцева - сбор и анализ данных литературы, написание отдельных разделов рукописи.

Благодарности. Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

25. Fomina DS, Lysenko MA, Beloglazova IP, Muto-vana ZYu, Poteshkina NG, Samsonova IV, et al. Temporal clinical and laboratory response to interleukin-6 receptor blockade with tocilizumab in 89 hospitalized patients with COVID-19 pneumonia. Pathog Immun. 2020;5(1):327-41. https://doi.org/10.20411/pai.v5i1.392

26. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10285):1637-45. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00676-0

27. Gundling S, Popa A, Tumbush C, Hejal RB, Gid-dings OK, Teba C, John AR. Safety of tocilizumab in patients with Covid-19. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203:A3805. https://doi.org/10.1164/ajrc-cm-conference.2021.203.1_MeetingAbstracts.A3805

28. Morena V, Milazzo L, Oreni L, Bestetti G, Fos-sali T, Bassoli C, et al. Off-label use of tocilizumab for the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia in Milan, Italy. Eur J Intern Med. 2020;76:36-42. https://doi.org/10.1016/j~.ejim.2020.05.011

29. Jiménez-Lozano I, Caro-Teller JM, Fernández-Hidalgo N, Miarons M, Frick MA, Batllori Badia E, et al. Safety of tocilizumab in COVID-19 pregnant women and their newborn: a retrospective study. J Clin Pharm Ther. 2021;46(4):1062-70. https://doi.org/10.1111/jcpt.13394

30. Campochiaro C, Della-Torre E, Cavalli G, De Luca G, Ripa M, Boffini N, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in severe COVID-19 patients: a single-centre retrospective cohort study. Eur J Intern Med. 2020;76:43-9. https://doi.org/10.1016/j. ejim.2020.05.021

31. Rezaei S, Fatemi B, Karimi Majd Z, Minaei H, Peikan-pour M, Anjidani N, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in severe and critical COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(5):499-511. https://doi.org/10.1080/17446 66x.2021.1908128

Authors' contributions. Vladimir I. Petrov-elaboration of the research concept, approval of the final version of the paper for publication; Anastasia Yu. Ryazanova-review and revision of the paper; Dmitry A. Nekrasov, Vadim I. Svinukhov, Natalia S. Privaltseva-literat-ure review, writing of individual parts of the paper.

Acknowledgements. The study was performed without external funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.

Об авторах / Authors

Петров Владимир Иванович, академик РАН, д-р мед. наук, профессор.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5177-846X brain@sprintnet.ru

Рязанова Анастасия Юрьевна, канд. мед. наук, доцент.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4778-5015

nastasyakus@mail.ru

Некрасов Дмитрий Александрович.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1722-011X

dmitiynekrasov@mail.ru

Свинухов Вадим Игоревич.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7862-3361

sveklend@gmail.com

Привальцева Наталья Сергеевна.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2578-6228

nata.privalceva@yandex.ru

Статья поступила 11.10.2021 После доработки 27.12.2021 Принята к печати 11.03.2022

Vladimir I. Petrov, Academician of RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5177-846X brain@sprintnet.ru

Anastasia Yu. Ryazanova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4778-5015

nastasyakus@mail.ru

Dmitry A. Nekrasov.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1722-011X

dmitiynekrasov@mail.ru

Vadim I. Svinukhov.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7862-3361

sveklend@gmail.com

Natalia S. Privaltseva.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2578-6228 nata.privalceva@yandex.ru

Article was received 11 October 2021 Revised 27 December 2021 Accepted for publication 11 March 2022

ПРОГРАММЫ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ЦЕНТРА ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ПРОГРАММ ФГБУ «НЦЭСМП» МИНЗДРАВА РОССИИ

Очные программы с электронными формами обучения

1. Законодательство по экспертизе и регистрации лекарственных средств.

2. Аудит (самоинспекция) надлежащих практик.

3. Экспертиза соотношения «польза-риск» в процессе регистрации лекарственных средств.

4. Надлежащая клиническая практика (для компаний, планирующих предрегистрационные клинические исследования в Российской Федерации).

По окончании обучения выдается удостоверение о повышении квалификации. Центр образовательных программ работает на основании государственной лицензии на образовательную деятельность № 2506 от 26 декабря 2016 г.

Перечень образовательных мероприятий и научных конференций доступен на сайте ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России'

1 https://www.regmed.ru/edu/education/SeminarPlan