CC BY
60
УДК 615.3+615.275.3 DOI: https://doi.org/10.34680/2076-8052.2020.4(120).80-89
ПРИМЕНЕНИЕ СОВРЕМЕННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
А.В.Иванова, И.А.Николаева, О.Ю.Карабасова
USE OF MODERN PHARMACOTHERAPY OF RHEUMATOID ARTHRITIS IN REAL CLINICAL PRACTICE
A.V.Ivanova, I.A.Nikolaeva, O.Yu.Karabasova
Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого, grcvn@yandex.ru
В данном исследовании рассмотрены принципы подбора фармакотерапии ГИБП (генно-инженерные биологические препараты) больным с тяжелым течением РА (ревматоидный артрит) с учетом стадии, степени активности, скорости прогрессирования заболевания, противопоказаний. Проведена оценка эффективности терапии разными ГИБП в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами и коморбидными заболеваниями. Учитывались особенности течения РА, осложнений, коморбидности, специфичность препарата. Проводился регулярный контроль над переносимостью препарата, что позволяло снизить риск нежелательных лекарственных реакций. В исследование были включены пациенты с достоверным диагнозом РА (критерии АСR/ EULAR 2010г.), проходившие плановое лечение в отделении ревматологии Новгородской областной клинической больницы с ноября 2019 г. по март 2020 г. для получения ГИБП в связи с тяжелым течением РА (III ст. активности на момент начала терапии ГИБП) с разной длительностью заболевания. Проведенное исследование позволяет использовать современные схемы лечения ГИБП совместно с БПВП или как монотерапию, делает возможным в большинстве случаев снизить высокую активность РА у больных с тяжелым течением заболевания в реальной клинической практике. Для более точной оценки эффективности комбинированной терапии, улучшения результатов лечения ГИБП необходимо проведение дальнейших исследований.
Ключевые слова: ревматоидный артрит; генно-инженерные препараты, оценка активностиревматоидного артрита, нежелательные лекарственные реакции
This study examined the principles of pharmacotherapy for the selection of GBI (genetically engineered biological preparations) for patients with severe RA (rheumatoid arthritis), given the stage, degree of activity, rate of disease progression, and contraindications. The effectiveness of the treatment with various GBI in combination with basic anti-inflammatory drugs and comorbid diseases was assessed. The features of the course of RA, complications, comorbidity, and specificity of the drug were taken into account. Regular monitoring of drug tolerance was carried out, which allowed to reduce the risk of undesirable drug reactions. The study included patients with a reliable diagnosis of RA (ACR / EULAR criteria of 2010) who underwent routine treatment in the rheumatology department of the Novgorod Regional Clinical Hospital GOBUZ from November 2019 to March 2020 to obtain a GBI due to the severe course of RA (III art. activity at the time of initiation of HIBP therapy) with different duration of the disease. The study allows the use of modern treatment regimens for GBI in conjunction with BPD or as monotherapy, which makes it possible in most cases to reduce the high activity of RA in patients with severe course of the disease in real clinical practice. For a more accurate assessment of the effectiveness of combination therapy, improving the results of treatment of GBI, Further studies are necessary.
Keywords: rheumatoid arthritis; genetically engineered drugs, assessment of the activity of rheumatoid arthritis, adverse drug reactions
Ревматоидный артрит (РА) — хроническое иммуновоспалительное (аутоиммунное) заболевание, проявляющееся прогрессирующей деструкцией суставов, системным воспалением внутренних органов и широким спектром коморбидных заболеваний, связанных с хроническим воспалением и/или с нежелательными лекарственными реакциями [1,2].
Значение РА для здравоохранения и общества в целом определяется его высокой распространенностью у лиц трудоспособного возраста, трудностью ранней диагностики, быстрым развитием инвалидности и неблагоприятным жизненным прогнозом. Распространенность РА среди взрослого населения в разных географических зонах мира колеблется от 0,5 до 2%. По данным официальной статистики, в России зарегистрировано около 200 тыс. пациентов с РА, в то
время как по данным Российского эпидемиологического исследования РА страдает около 800 тыс. человек, что соответствует показателям, полученным в европейских исследованиях. В Новгородской области за 2018 г. выявлено 2303 больных с РА. Пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст — 40-45 лет. РА вызывает стойкую потерю трудоспособности у половины пациентов в течение первых 3-5 лет болезни и приводит к существенному сокращению продолжительности жизни за счет характерных для РА осложнений, связанных с системным иммуновоспалительным процессом (ревматоидный васкулит, АА-амилоидоз, интерстициальная болезнь легких и др.) [3]. Усугубляет состояние больных частое развитие тяжелой коморбидной патологии: атеросклеротическое поражение сосудов, тяже-
лые инфекции, депрессии, остеопоретические переломы, реже онкологические заболевания [4].
Основу патогенетического лечения РА по рекомендациям EULAR (2016г) составляют базисные противовоспалительные препараты (БПВП): препарат 1 линии — метотрексат (МТ), лефлуномид (ЛЕФ), сульфасалазин (СУЛЬФ), гидроксихлорохин (ГХ), глюкокортикоиды (ГК). Для эффективного лечения раннего РА необходимо раннее назначение МТ, быстрая эскалация дозы до 20-30 мг/нед, подкожное введение препарата, при низкой эффективности — комбинация с ГС и другими БПВП [5]. В течение последних десятилетий расшифрованы ведущие иммунные механизмы развития РА, на основе этого разработан широкий спектр инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), включая моноклональные антитела и рекомбинант-ные белки, блокирующие активность ключевых про-воспалительных цитокинов и/или патологическую активацию Т и В лимфоцитов, участвующих в развитии иммуно-воспалительного процесса при этом заболевании. Применение ГИБП позволило существенно повысить эффективность лечения и расширить представления о патогенетических механизмах, лежащих в основе развития и прогрессирования РА [6]. К последним достижениям в лечении РА относится разработка нового класса таргетных синтетических препаратов, которые не являются биологическими, но оказывают мощное противовоспалительное действие за счет ингибирования внутриклеточных «сигнальных» молекул JAK киназы, тем самым подавляя сигнализацию широкого спектра патогенетически значимых провоспалительных цитакинов. По сравнению с ГИБП, ингибиторы JAK блокируют сразу несколько цитокинов, за счет чего могут быть более эффективны. Эти препараты реже вызывают неблагоприятные нежелательные реакции (НЛР), не обладают иммуногенностью с образованием антилекарственных антител (АЛА), выпускаются в таблетках, что способствует лучшей приверженности к терапии [7].
В натоящее время в РФ зарегистрировано 11 препаратов для лечения РА. Они различаются по химической структуре, механизму действия и скорости наступления эффекта:
1. иФНО-а(ингибиторы фактора некроза опухоли): инфликсимаб (ремикейд, фламмэгис), адали-мумаб (хумира, далибра), голимумаб (симпони), цер-толизумаба пэгол (симзия), этанерцепт (энбрел).
2. ИЛ-6 (ингибитор интерлейкина 6): тоцили-зумаб ( актемра), сарилумаб (кевзара).
3. Анти-В-кл.: (анти-В-клеточный препарат): ритуксимаб (мабтера, ацеллбия).
4. Анти-Т лимф. (препарат, ингибирующий активацию Т-клеток): абатацепт (оренсия).
5. Янус-киназы: (ингибиторы янус-киназ): то-фацитиниб (яквинус), барицитиниб (олумиант).
Действие ГИБП связано с подавлением активности РА до минимальной, что позволяет полностью купировать и останавливать прогрессирование деструктивного артрита у больных с РА с недостаточным эффектом БПВП. Обычно ГИБТ назначают
пациентам, у которых отмечена неэффективность двух последовательно используемых БПВП в течении 3-6 месяцев, с дебютом РА в молодом возрасте, при выявлении эрозий на рентгенограммах или по данным МРТ в первые месяцы болезни, в связи с высокими титрами СОЭ, СРБ, ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллиниро-ванному пептиду (АЦЦП) [8]. Использование ГИБТ в лечении РА относится к высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП), финансируется государством.
Общая характеристика ГИБП и янус-киназ
Инфликсимаб (ИНФ) — иммунодепрессант. Представляет собой химерное мышино-человеческое IgG1 моноклональное антитело, состоящее из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к фактору некроза опухоли-альфа (ФНО) и фрагмента молекулы IgGl человека. Понижает концентрацию (связывает и ингибирует синтез) интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), мо-ноцитарного хемоатрактантного белка-1, оксида азота, металлопротеиназ и других индукторов воспаления и тканевой деструкции, а также уровень растворимых форм молекул адгезии, отражающих активацию сосудистого эндотелия [4]. Достоинством ИНФ может считаться длительное сохранение эффекта при продолжающемся лечении и даже после отмены препарата [9]. Отмечается быстрая выраженная положительная динамика показателей, отражающих активность воспаления суставов, СОЭ, СРБ. Особенно показательно относительно частое развитие клинических ремиссий. Предпочтительнее при массе тела менее 60 кг. Побочные реакции: частые инфекции верхних дыхательных путей, также эритематозная сыпь и зуд в месте введения препарата, кандидозный стоматит, туберкулез, гнойный артрит, мерцательная аритмия, анафилактические реакции, кожные поражения [10].
Адалимумаб (ADA) — селективный иммуно-депрессант. Представляет собой рекомбинантное мо-ноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична lgG1 человека. ADA селективно связывается с ФНО и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО. У больных ревматоидным артритом ADA вызывает быстрое снижение уровней острофазовых показателей воспаления (С-реактивного белка и СОЭ) и сывороточных уровней цитокинов (ИЛ 6), матрикс-ных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща [4]. Препарат показан для «переключения» на него пациентов с «эффектом ускользания» [11]. Отмечена лучшая переносимость препарата по сравнению с ИНФ. В отличие от него, АДА разрешен в качестве монотерапии (без комбинирования с МТ).
Голимумаб (ГЛМ) — ингибитор ФНОа. Это человеческие моноклональные антитела класса IgGlK, которые вырабатываются линией клеток мы-
шиной гибридомы с применением технологии реком-бинантной ДНК. Связывание ФНОа человека голи-мумабом приводит к подавлению экспрессии молекул адгезии сосудистых и эндотелиальных клеток. Кроме того, ГЛМ ингибирует индуцированную ФНОа секрецию интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными клетками. Применение ГЛМ с метотрексатом или без него приводило к значительному улучшению клинического течения РА в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции [4]. В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях доказана хорошая переносимость и безопасность препарата, независимо от вида предшествующей терапии [12]. ГЛМ наряду с противовоспалительным действием обладает антирезорбтивным и вазопротективным действием на крупные сосуды эластического типа и на мелкие артерии мышечного типа, что позволяет назначать его пациентам с ССЗ, язвенным колитом и остеопорозом [13] .
Терапия ГЛМ характеризуется хорошей переносимостью, отсутствием развития серьезных неблагоприятных реакций, связанных с применением препарата, показана больным с весом более 100 кг [12].
Цертолизумаба пэгол (ЦЗП) — селективный иммунодепрессант. Представляет собой монокло-нальные антитела к ФНО. ЦЗП обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОа человека, не обладает активностью в отношении лим-фотоксина-альфа (ФНОР) [4]. Имеются данные о целесообразности выбора ЦЗП качестве «первого» из ингибиторов ФНО-альфа, поскольку адекватный эффект на фоне лечения этим препаратом развивается быстрее (через 3 мес.), чем другими ингибиторами ФНО-альфа (через 6 мес.). Преимуществом данного препарата является возможность его применения у беременных ввиду низкого риска проникновения пэ-голированных антител через маточно-плацентарный барьер [5,6].
Частота и спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР), наблюдавшихся в исследованиях ЦЗП, в целом соответствовали таковым для других ингибиторов ФНО. Наиболее частыми НЛР были инфекции (включая несколько случаев туберкулеза); также отмечены новообразования и кардиологические осложнения (аритмии, стенокардия) [14]. На фоне монотерапии ЦЗП (исследование FAST4WARD) наиболее частыми ПЭ были головные боли, фарингит, инфекция верхних дыхательных путей, диарея, синусит. Частота побочных эффектов, приведших к прерыванию лечения, составила 1,8% [15].
Этанерцепт (ЭТЦ) — механизм действия ЭТЦ1 заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с рецепторами ФНО на поверхности клетки. Препарат предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. ЭТЦ также может модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами (цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы). Препарат улучшает физическую активность и снижает вероятность развития по-
ражения периферических суставов. ЭТЦ предпочтительнее назначать пациентам, имеющим риск активации туберкулезной инфекции, других тяжелых инфекций, женщинам планирующим беременность, бессимптомным носителям вирусного гепатита С [4]. Наличие коморбидных заболеваний не оказывает существенного влияния на безопасность лечения ЭТЦ и не является противопоказанием для его применения [16]. В целом ЭТЦ отличается хорошей переносимостью даже при длительном приеме, а частота прерывания лечения из-за побочных эффектов, по данным РКИ и открытых исследований, не отличается от групп сравнения, за исключением инъекционных реакций, которые чаще развиваются на фоне лечения ЭТЦ [17].
Показания к назначению ингибиторов ФНО-альфа — преимущественно серонегативный ревматоидный артрит в активной форме у пациентов 18 лет и старше (в комбинации с МТ) при неэффективности проводившейся ранее терапии, включая лечение метотрексатом, в виде монотерапии при неэффективности или непереносимости метотрек-сата.
Тоцилизумаб (ТЦЗ) — иммунодепрессант, ингибитор рецепторов ИЛ-6. Тоцилизумаб — реком-бинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Применяется с МТ. Селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопоро-за и новообразований). Как и ингибиторы ФНОа, ТЦЗ эффективно тормозит прогрессирование деструкции суставов [4]. К достоинствам ТЦЗ можно отнести быстрое развитие клинического и лабораторного эффектов; выраженное влияние на конституциональные проявления болезни (недомогание, лихорадка, депрессия, кахексия и др.); эффективность при особых вариантах РА (болезнь Стилла взрослых) и осложнениях этого заболевания (ами-лоидоз). Монотерапия ТЦЗ высокоэффективна при плохой переносимости МТ, ингибиторов ФНОа. Назначение ТЦЗ предпочтительнее при наличии у пациентов ярко выраженных конституциональных проявлений РА (болей во многих суставах, длительной утренней скованности, слабости, похудения, лихорадки) и лабораторных нарушений (высокого СРБ, гиперферретинемии, тяжелой анемии хронического воспаления). ТЦЗ является препаратом выбора у пациентов с выраженным полиартикулярным поражением и значимыми системными проявлениями РА [18]. Доказано выраженное снижение болей в суставах на фоне терапии ТЦЗ по сравнению с Ри-туксимабом, что связано с прямым антиноцицептив-ным действием ТЦЗ, блокирующим ИЛ 6-зависимый компонент «артритической» боли [19]. ТЦЗ, инги-бируя рецепторы к ИЛ-6, способен быстро уменьшать активность заболевания, нормализуя уровень гемоглобина, блокируя синтез гепсидина, способствуя снижению пролиферации синовиоцитов, уменьшению уровня усталости [20].
Ритуксимаб (РТМ) — анти-В-клеточный препарат. Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре РТМ относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа). Фармакологическое действие — противоопухолевое. РТМ специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 В-клеток и оказывает существенное влияние на основные механизмы развития РА, которые заключаются в модуляции антиген-презентирующей функции В-клеток и подавлении активности короткоживущих аутореактивных В-клеток; активации Т-регуляторных клеток; ингиби-ции синтеза «провоспалительных» цитокинов (ИЛ6, ИЛ17А, ИЛ21, ИЛ22 и др.) [4]. Основным показанием для назначения РТМ (как правило, в комбинации с МТ) является тяжелый РА, резистентный к терапии ингибиторами ФНОа [21,22], ранняя стадия РА. При наличии противопоказаний для назначения ингибиторов ФНО-а препарат может применяться в качестве «первого» ГИБП. РТМ предпочтительнее назначать пациентам, имеющим позитивный вариант РА по РФ/АЦЦП, при наличии у пациентов клинических и серологическихе признаков волчаночноподобного синдрома, синдрома Фелти, синдрома Шегрена, застойной сердечной недостаточности 3-4 стадии, ревматоидного васку-лита. К достоинствам РТМ относится очень низкий риск реактивации туберкулезной инфекции, в то время как частота других инфекционных осложнений не отличается от таковой ингибиторов ФНОа и других ГИБП. Препарат действует медленно, эффект развивается в течение 2-3 мес., но может сохраняться до года и даже больше, пока не восстановится популяция В-лимфоцитов [21]. Вероятность достижения ремиссии после курса терапии РТМ ниже у пожилых пациентов, ранее использовавших большое число синтетических БПВП [23]
Абатацепт (АБЦ) — иммунодепрессант, является рекомбинатным белком, который производится методом генной инженерии на системе клеток млекопитающих. АБЦ селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрес-сирующих кластер-дифферинцировки 28 (CD28). АБЦ в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) Т-лимфоцитов, чем Т-лимфоцитов памяти, уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление, уменьшает активацию Т-лимфоцитов, что приводит к снижению пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека [4]. Показан преимущественно для лечения серопозитивного РА. При терапии АБЦ более низкий риск инфекционных осложнений, реактивации латентной туберкулезной инфекции, обострения интерстициальной болезни легких. АБЦ эффективно подавляет клинические проявления РА и улучшает физическую активность у пациентов с умеренно тяжелым/тяжелым РА при неаде-
кватном ответе на МТ и ингибиторы ФНО-а, у пациентов с ранним РА, имеющих прогрессирующий эрозивный артрит, высокий титр АЦЦП, системные проявления заболевания. Отмечен положительный эффект на терапию АБЦ у больных РА с наличием ожирения, сахарного диабета, метаболического синдрома, а также перекрестных ревматологических синдромов (синдром Шегрена, фиброзирую-щий альвеолит, СКВ, ССД, антитифофолипидный синдром) [5]. Лечение АБЦ приводило к снижению уровней всех исследуемых биомаркеров, с уменьшением активности РА к 6 месяцу терапии. Только у 3,5% пациентов, получавших длительное лечение подкожной формой АБЦ, отмечено развитие инъекционных реакций [24].
Новыми препаратами таргетной терапии РА стали тофацитиниб (ТОФА) и барицитиниб, блокирующие сигнальные пути клеток-мишеней через систему янус-киназ. Они могут быть использованы как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии с МТ или другими БПВП, иногда возможно удвоение дозы. Показаны для лечения пациентов с умеренным или тяжелым РА с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов, а также при неэффективности ингибиторов ФНО-альфа. Высокая эффективность тофацитиниба у разных категорий больных РА была продемонстрирована в рамках контролируемых исследований, в том числе в продленных их фазах. Противопоказания не отличаются от других ГИБП. По предварительным данным, эффективность барицити-ниба не зависит от числа применяемых в прошлом ГИБТ, к терапии которыми имела место резистентность [7,22].
Противопоказания для назначения ГИБП:
1. Активные инфекции, включая кожные, сепсис, тяжелые инфекции (туберкулез, гепатиты В и С, ВИЧ), оппортунистические инфекции.
2. Гиперчувствительность к белковому компоненту ГИБП (все ГИБП).
3. Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
4. Печеночная недостаточность.
5. Гематологические нарушения (снижение лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, абсолютного числа нейтрофилов менее 2*109/л), особенно при назначении ИНФ, ТЦЗ.
6. Рассеянный склероз в анамнезе (иФНО).
7. СКВ в анамнезе, высокий титр АНФ (иФНО).
8. Умеренная/тяжелая застойная сердечная недостаточность (ГГГ-ГУ ФК по NYHA, особенно при назначении иФНО).
9. Онкологические заболевания (в течение последних 10 лет) для всех ГИБП.
10. Беременность, кормление грудью (иФНО).
Для достижения ремиссии необходимо раннее
начало терапии в оптимальных дозах («окно возможности»), правильный выбор БПВП с учетом тяжести РА, при неэффективности — ГИБП, оценка комор-бидности (артериальная гипертензия, ожирение, депрессия и др.), вредных привычек (курение и др.). Затруднена терапия при рефрактерном РА, когда от-
сутствует эффект на три последовательно назначаемые ГИБП с различными механизмами действия и всего арсенала современных терапевтических методов. Подобная рефрактерность наблюдается по литературным данным у 5-10% пациентов РА [23]. Отмечена резистентность к терапии при РА, связанная как с особенностями патогенеза заболевания, так и с нарушениями фармакокинетики ГИБП [25], депрессией, вторичным остеоартрозом (ОА), фибромиалгией [26], ожирением, низкой приверженностью к лечению до 30-90% [27].
Улучшение прогноза зависит не только от внедрения инновационных препаратов, но и от совершенствования стратегии фармакотерапии РА с учетом гетерогенности течения, активности и прогресси-рования заболевания, ответа на терапию. Если одним пациентам с низкой активностью до достижения ремиссии РА достаточно монотерапии МТ месяцы, годы, то другим с высокой активностью, быстрым про-грессированием эрозивного РА необходима комбинированная терапия ГИБП, МТ, ГС и другими БПВП, смена ГИБП.
Международная стратегия ведения пациентов с РА «Лечение до достижения цели» (Treat to target), согласно которой важнейшей целью терапии является достижение ремиссии или низкой активности заболевания и улучшение качества жизни пациентов, снижение риска преждевременной смертности, уже внедрена в широкую клиническую практику [28-30].
Для определения потребности в дорогостоящих ГИБП больным с достоверным РА необходимо учитывать отсутствие противопоказаний, показания в баллах по стандартизированной шкале (Сташ РА), разработанной в ФГБНУ НИИ им. В.А.Насоновой с учетом степени активности заболевания, клинической стадии, системных проявлений, скорости прогресси-рования артрита (Rg), предшествующим приемом БПВП [31].
Цель исследования — разработать принципы рационального подбора эффективной терапии разными группами ГИБП в сочетании с БПВП у больных с высокой активностью РА; сравнить переносимость и частоту нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне терапии с учетом коморбидной патологии.
Материалы и методы
В исследование были включены пациенты с достоверным диагнозом РА (критерии АСК EULAR 2010г.), проходившие плановое лечение в отделении ревматологии Новгородской областной клинической больницы с ноября 2019 г. по март 2020 г. для получения ГИБП в связи с тяжелым течением РА (III ст. активности на момент начала терапии ГИБП) с разной длительностью заболевания.
Обследовано 69 больных. Среди них 58 женщин — медиана возраста 61,2 (31-84 года) и 11 мужчин — медиана возраста 58,3 (40-79 лет).
Больные получали ГИБТ в связи с сохранением высокой степени активности РА (III степень по DAS28) на фоне базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) или при их непереносимо-
сти. Так, до ГИБП метотрексат вызывал анемический синдром, лейкопению, афтозный стоматит (912%); сульфасалазин — диспептические расстройства, эметический синдром, аллергические реакции в виде кожной сыпи (3%); лефлуномид — лейкопению, аллопецию, лекарственный гепатит (1-2%). Неэффективность МТ выявлена в 9% случаев (до ГИБТ). 10 пациентов впервые начали прием ГИБП с октября 2019 г.
Пациенты были разделены на 4 группы, получавших ГИБП как монотерапию или совместно с БПВП: 1 группа — 9 больных, получавших ФНО-альф (иФНО-а), 2 группа (7 больных) — ингибитор ИЛ-6; 3 группа (35 больных) — анти-В-клеточный препарат (ритуксимаб); 4 группа (17 больных) — ингибитор Т-клеток (абатацепт).
Проанализированы результаты обследования по группам при каждой госпитализации (по 2-3 за 5 месяцев).
Активность заболевания оценивалась по индексам DAS28 [28], SDAI, CD AI.
При оценке DAS28 учитывались: ЧБС — число болезненных суставов, ЧПС — число припухших суставов из 28, СОЭ — скорость оседания эритроцитов по методу Вестергрена (норма < 30 мм/час), ООСЗ — общая оценка больным состояния здоровья в мм по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) с последующим расчетом DAS по специальной формуле.
Оценка активности РА по индексу DAS28: 0 = ремиссия (DAS28<2,6); 1 = низкая (2,6<DAS28<3,2); 2 = средняя (DAS28 3,2-5,1);3 = высокая (DAS28>5,1). [13]. Критериями хорошего ответа на терапию считали уменьшение DAS28 более чем на 1,2 и конечное значение индекса < 3/2, удовлетворительного ответа — уменьшение DAS28 на 0,6-1,2, и конечное значение индекса 3,2-5,1, отсутствие эффекта — уменьшение DAS28 менее чем 0,6 и конечное значение DAS28 > 5,1.
Показания к назначению ГИБП высчитывались в баллах по Сташ РА.
7 баллов и более — данному больному абсолютно показана терапия ГИБП.
5-6 баллов — скорее всего, показана терапия.
3-4 балла — скорее, не показана данная терапия.
Менее 3-х баллов — больной не имеет показаний к лечению ГИБТ.
Были использованы: ОАК, ОАМ, СРБ (высокочувствительный тест), б/х крови; РФ, АЦЦП, АМЦВ; ЭКГ, ЭХО-КГ, Rg- грудной клетки, суставов, МСКТ грудной клетки, денситометрия, УЗИ суставов, органов малого таза, брюшной полости и другие методы обследования для уточнений стадии, активности РА, выявления осложнений и сопутствующих заболеваний, которые могли бы повлиять на эффективность ГИБТ.
Результаты исследования
Общая клиническая характеристика 69 пациентов, включенных в исследование, представлена в табл.1
Таблица 1
Клиническая характеристика больных РА
Показатели Число больных
Возраст, лет (М±SD) 59,75±29
Пол (мужчины/женщины), п (%) П(15,9%)/58(84%)
Длительность РА, среднее, в годах 17,3 (от одного года до 41)
ЧПС (число припухших суставов) (М±SD) 4±2
ЧБС (число болезненных суставов) (М±SD) 14,7±10,2
Степень активности по DAS28, п (%):
ремиссия (спустя 2 года терапии) 1 (1,5%)
1 степень 8 (11,6%)
2 степень 43 (62,3%)
3 степень 17 (24,6%)
Рентгенологическая стадия РА, п (%) (на момент исследования):
Г 0
II 31 (45%)
ГГГ 21 (30,4%)
IV 17 (24,6%)
Функциональный класс, п (%):
Г 2 (2,9%)
II 45 (65,3%)
ГГГ 22 (31,8%)
IV 0
Число больных с внесуставны-ми проявлениями 36 (50,7%)
ВАШ (визуальная аналоговая шкала) пациента, (М±SD) мм 62,4±17,6
АЦЦП положительный, п (%) 62 (89,9%)
РФ положительный, п (%) 65 (94,2%)
Большинство больных было женского пола, среднего возраста, с длительным течением заболевания (от одного до 41 года), с высокой степенью активности (2-3 ст.) по DAS 28, 55% больных имели III-IV рентгенологическую стадию заболевания, 97,2% — II-III ФК. Более 87-90% больных были серопозитивными по IgM РФ и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП).
Таблица 2 Коморбидная патология больных РА
Патология, п (%) Число больных
Сердечно-сосудистая патология 68 (98,5%)
Желудочно-кишечная патология 48 (69,6%)
Эндокринологическая патология 25 (36,2%)
Остеопороз 24 (34,8%)
Анемия 11 (15,9%)
Бронхо-легочная патология 9 (13%)
Ожирение 9 (13%)
Гинекологическая патология 9 (13%)
Заболевания почек 8 (11,6%)
Неврологическая патология 7 (10,1%)
Варикозная болезнь 3 (4,3%)
Патология лор-органов 2 (2,9%)
Заболевания печени 2 (2,9%)
Патология глаз 1 (1,4%)
Среди коморбидной патологии (табл.2) преобладали заболевания сердечнососудистой системы (95,8%) преимущественно за счет гипертонической болезни 2 степени — 52,9%, аортальных пороков — 10,3%, кальциноза аортального клапана — 10,3%, реже выявлялась ишемическая болезнь сердца (ИБС): стенокардия напряжения Г ФК — 7,3%
Заболевания желудочно-кишечного тракта выявлены в 67,6% случаев. Наиболее часто встречался эрозивный гастрит — 25%, гастроэзофагеальная реф-люксная болезнь (ГЭРБ) — 14,6% и язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки — 16,7% вне обострения.
В группе эндокринной патологии преобладали заболевания щитовидной железы (АИТ, узловой зоб, гипотиреоз). Сахарный диабет 2 типа составил 32% (8 чел.).
В целом по всем группам пациенты, принимавшие ГИБП совместно с БПВТ (МТ, ССЗ, ЛФ), имели лучший эффект от терапии (снижение болевого синдрома).
Достигли 1 степени активности РА 7 пациентов — 10% больных.
Снижения степени активности РА с 3 до 2 по DAS28 достигли 47 пациентов — 66% больных.
Смена ГИБП была у 16% (12 пациентов) в связи с неэффективностью препарата, чаще всего с ин-фликсимаба на абатацепт, и с абатацепта на ритукси-маб, вследствие чего было отмечено снижение активности РА. В то же время в данном исследовании не было случаев отмены назначеной терапии из-за плохой переносимости.
Результаты комбинированной терапии БПВП и ГИБП по группам
I группа: иФНО-а (9 человек)
1) Инфликсимаб (ремикейд, фламмэгис) — получали 6 пациентов. Препарат применялся в дозировке 200-300 мг в/в каждые 8 недель. Длительность применения инфликсимаба от 2 лет до 10 лет. Все пациенты данной группы получали комбинированную терапию: с метотрексатом (МТ) в дозировке от 15 до 30 мг/нед — 3 человека, с МТ+ ССЗ (сульфасалазином) — 2 человека, с лефлуномидом (ЛФ) 20 мг/сут — 1 пациент.
В этой группе было отмечено снижение активности РА по DAS28 с 3-й до 2-й степени у 4 человек в среднем через 3 года использования препарата. Сохранили 3-ю степень активности РА — 2 пациента (пропуски приема препарата в связи с его отсутствием).
2) Адалимумаб (хумира, далибра) — получал один больной в течение 5 лет. Препарат применялся в дозе 40 мг п/к каждые 4 недели, в сочетании с МТ 30 мг/нед .
Отмечено снижение степени активности РА по DAS28 с 3-й степени до первой через 3 года.
3) Голимумаб (симпони) — принимал один пациент в течение 4 лет. Препарат применялся в дозировке 50 мг п/к каждые 8 недель совместно с ССЗ 500 мг 2 тх2 р/д.
Отмечено снижение степени активности РА с 3-й до 2-й степени по DAS28 через 4 года.
4) Цертолизумаба пэгол (симзия) получал один больной в течение двух лет. Препарат применялся в дозировке 200 мг п/к каждые 4 недели, в сочетании с МТ 15 мг/нед + ССЗ 500 мг 2 тх2 р/д.
Отмечено снижение степени активности РА от с 3-й степени до первой по DAS28 через 2 года.
Всего по группе снижение активности РА составило 77,7%.
II гр.: иИЛ-6: (7 пациентов)
Тоцилизумаб (актемра) — препарат применялся в дозировке 400-600 мг в/в инфузии каждые 4 недели в комбинации с МТХ в дозировке 15-30 мг/нед и/или с лефлуномидом (ЛФ) 20 мг/сут, длительность приема от 1 года до 8 лет.
Выявлено снижение активности РА с 3-й до 1-й степени у одного пациента через 4 года. У 5 пациентов снижение активности РА с 3 до 2 степень активности была достигнуто за 1,5-2 года. Не отмечено эффективности у одного пациента (мужчина 83 лет с сопутствующими ГБ, БА, ОП, ожирением, смена 3-х ГИБП), который принимал тоцилизумаб в комбинации с МТ в дозировке 25 мг/нед. Положительный эффект терапии со снижением активности РА по DAS28 составил 85%.
III гр.: Анти-В-клеточный препарат:
Ритуксимаб (мабтера, ацеллбия) — получали
35 пациентов в течение от 0,5 до 9 лет. Препарат применялся в дозировке 500 мг в/в инфузия по схеме: 1-я инъекция, далее через 10 дней 2-я инъекция, далее через полгода по этой схеме. Все пациенты в комбинации с ритуксимабом принимали МТ 15-30 мг/нед и/или ЛФ 20 мг/сут, и/или ССЗ 500 мг 2т*2р/д, и/или гидроксихлорохин (ГХ) 400 мг/сут.
В этой группе пациентов была достигнута медикаментозная ремиссия РА (по DAS28= менее 2,6) у одного больного спустя 2 года приема ритуксима-ба. Снижение активности РА с 3-й до 1-й ст. по DAS28 выявлено у одного больного (через 7 лет). Снижение активности РА с 3-й до 2-й ст. по DAS 28 достигнуто у 28 больных в среднем после первых двух инъекций (2-4 месяца). Сохранялась 3-я ст. активности РА у 5 человек (получали препарат в течение 5-7 месяцев).
Таблица 3
Характеристика больных РА по группам ГИБП
Показатели иФНО-а n = 9 иИЛ-6 n = 7 Анти-В-клеточный препарат: n = 35 Препарат, ингиби-рующий активацию Т-клеток: n = 17
Начало исследования В динамике через 4 мес. Начало исследования В динамике через 4 мес. Начало исследования В динамике через 4 мес. Начало исследования В динамике через 4 мес.
ВАШ, (М±SD) мм 46±9 36±7 47,1±7 40±5 42,6±12 33,2±8 47,5±12,5 35,5±14,5
АЩЩ положительный, п (%) 3 (33,3%) 6 (85,7%) 17 (100%) 35(100%)
РФ положительный, п (%) 6 (66,7%) 6 (85,7%) 17 (100%) 35 (100%)
СОЭ (по Вест.), (М±SD), мм/ч 43,2±25 40,7±20 44±14 30±12 33,9±24 32,2±19 43,7±16,3 32,9±22,1
СРБ, (М±SD), мг/л 12,4±10,3 9,7±6,2 25,12±24,06 6,9±5,7 28,2±14,1 18,3±16,3 23,6±13,4 16,2±13,7
Нежелательные реакции На инфликсимаб — дерматит у одного пациента, после чего снижена доза с 300 мг на 200 мг Лейкопения у 2-х пациентов, были переведены на абатацепт Не было Не было
Всего уменьшение активности РА отмечено у 85,7% пациентов.
IV гр.: препарат, ингибирующий активацию Т-клеток
Абатацепт (оренсия) — применялся в дозировке 750 мг в/в; инфузия каждые 4 недели, получали 17 больных в течение от 1 мес. до 7 лет, большинство больных получали в сочетании с МТ 15-20 мг/нед и/или ЛФ 20 мг/сут, или ССЗ 500 мг 2т*2 р/д, и/или ГХ 400 мг/сут.
В данной группе пациентов было достигнуто снижение активности РА с 3-й до 1-й ст. по DAS28 у 3-х человек (через 3,5 года). Снижение активности РА от 3-й степени до 2-й степени по DAS28 наблюдалось у 9 больных (через 1 год). Неэффективность препарата наблюдалось у 5 человек (принимали препарат менее 6 месяцев).
Снижение активности РА до 1-й ст. достигнуто у 64,7% больных
Ингибиторы янус-киназ
Тофацитиниб (яквинус) — получал один пациент. Препарат применялся в дозировке 10 мг/ сутки в течение 2 лет в комбинации с МТХ 30мг/нед. На первом году достигнута 2-я ст. активности РА по DAS28, через год приема тофацитиниба достигнута полная медикаментозная ремиссия (DAS 28= 1,6). Побочных действий не зафиксировано.
Сопоставляя результаты комбинированной терапии БПВП и ГИБП по клинико-лабораторным данным, отмечается положительная динамика в снижении активности РА по DAS28 в среднем за время наблюдения у 78,3% больных. Наилучшие результаты (>85%) при лечении ритуксимабом (III гр.) и тоцили-зумабом (II гр.). Болевой синдром (ВАШ) снижали более активно абатацепт (IV гр) и инфликсимаб (I гр.), что соответствует литературным данным [30]. Значительное снижение СРБ (>10мг/л) выявлено во II и III гр., что совпадает с максимальным снижением активности РА по DAS28. Выбор ГИБП строго совпадал с клиническими рекомендациями EULAR (2016) по серопозитивности IgM РФ и АЦЦП.
Согласно стандартизированной шкале Сташ РА для определения потребности в ГИБП (см. табл. 1), у 87% исследованных больных РА имелось 6-8 баллов, что соответствует абсолютным показаниям для назначения ГИБП.
Полная медикаментозная ремиссия (DAS 28=2.3-1,6) достигнута у 2-х пациентов (2,9%), принимавших более 2-х лет ритуксимаб и тофацитиниб. Резистентность к получаемой терапии выявлена у 3 пациентов (у 2-х женщин и одного мужчины, возраст — от 65 до 83 лет, длительность РА — от 3 до 17 лет, сопутствующие заболевания: ГБ III ст., ИБС, БА, ожирение). У всех 3-х больных сохранялась 3 ст. активности РА, системные поражения легких, резистентность к МТ, несмотря на неоднократную смену ГИБП, БПВП, различные их комбинации, сочетания с ГК, НПВП.
Возможно, трудности в достижении ремиссии на фоне инновационных ГИБП были связаны как с тяжелыми формами РА, поздним началом активной терапии, так и с коморбидными заболеваниями, такими, как ожирение, гипертоническая болезнь III ст.,
остеопороз. На замедление снижения активности РА, безусловно, повлияло у некоторых пациентов перерывы в курсах ГИБП из-за их отсутствия и низкая приверженность к терапии. НЛР на комбинированную терапию ГИБП, БПВП составили 4,3%.
Выводы
1. Использование современных схем лечения ГИБП в качестве монотерапии или совместно с БПВП позволяет в большинстве случаев снизить высокую активность РА у больных с тяжелым течением заболевания в реальной клинической практике.
2. Инновационная дорогостоящая терапия ГИБП должна назначаться больным с достоверным РА строго по показаниям с учетом активности, стадии, системных проявлений, скорости прогрессиро-вания заболевания (Сташ РА), противопоказаний.
3. При выборе ГИБП, БПВП необходимо учитывать коморбидные заболевания, которые могут способствовать снижению эффекта от патогенетической терапии, осложнениям РА, нежелательным лекарственным реакциям, ухудшению качества жизни пациентов.
4. При правильном отборе пациентов, строгом соблюдении правил введения препаратов, своевременном клинико-лабораторном контроле, побочные реакции на ГИБП, БПВП встречаются редко.
Для более точной оценки эффективности комбинированной терапии, улучшения результатов лечения ГИБП, ТОФ необходимы дальнейшие исследования.
1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит // Ревматология. Национальное руководство / под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С.290-331.
2. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / под ред. Е.Л.Насонова. М.: ИМАПРЕСС, 2013. С.200-221.
3. Достижения ревматологии в начале XXI века (к 60-летию Института ревматологии имени В.А.Насоновой) / под ред. Е.Л.Насонова. М.: ИМА-ПРЕСС, 2018. 144 с.
4. Регистр лекарственных средств России. РЛС. 2000-2020.
5. Российские клинические рекомендации. Ревматология/ под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. С.30-31, 40-42.
6. Лыткина К.А., Арутюнов Г.П. Опыт длительного применения цертолизумаба пэгола (симзия) // Современная ревматология. 2013. №7(3). С.50-53.
7. Мазуров В.И., Беляева И.Б. Клиническая значимость ингибиторов Янус-киназ в терапии ревматоидного артрита: достижения и перспективы // Современная ревматология. 2019. №13(4). С. 116-123.
8. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л. Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите // Современная ревматология. 2010. №1. С.46-58.
9. Ostergaard M., Unkerskov J., Krogh N.S. et al. Poor remission rates but long drug survival in rheumatoid arthritis patients tinted with infliximab or etanercept - results from the nationwide Danish "danbio" database // Ann.Rheum.Dis. 2005. V.64. P.59-60.
10. Cheifetz A., Smedley M., Martin S. et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab // Am J Gastroenterol. 2003. V.98. P.1315-1324.
11. Hetland M.L., Christensen I.J., Tarp U. et al. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with
adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry // Arthr. and Rheum. 2010. V.62. P.22-32.
12. Чичасова Н.В. Ингибитор фактора некроза опухоли а го-лимумаб в лечении ревматоидного артрита // Современная ревматология. 2014. №8(4). С.76-85.
13. Князева Л.А., Дамьянов Н., Князева Л.И., и др. Влияние голимумаба на иммунологические маркеры метаболизма костной ткани и артериальную ригидность у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2018. №56(3). С.292.
14. Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Денисов Л.Н., и др. Новые возможности терапии ревматоидного артрита: российский опыт применения цертолизумаба пэгола // Научно-практическая ревматология. 2012. №50(2). С.14-19.
15. Насонов Е.Л., Амирджанова В.Н. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита: фокус на цертолизу-маба пэгол // Научно-практическая ревматология. 2011. №49(1). С.48.
16. Weisman M.E., Paulus H.E., Burch F.X., et al. A placebo-controlled, randomized, double-blind study evaluating the safety of etanercept in patients with rheumatoid arthritis and concominant comorbid diseases // Rheumatology. 2007. V.46. P. 1122-1125.
17. Dhillon S., Lyseng-Williamson K.A., Scott L.J. Etanercept. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis // Drugs. 2007. V.67. P.1211-1241.
18. Панасюк Е.Ю., Амирджанова В.Н., Александрова Е.Н. и др. Быстрый эффект тоцилизумаба при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. 2011. №49(4). С.11-16.
19. Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of Tocilizumabmonotherapy versus metotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study // Ann Rheum Dis. 2010. V.69(1). P.88-96.
20. Yamanaka H., Tanaka Y., Inoue E. et al. Efficacy and tolerability of tocilizumab in rheumatoid arthritis patients seen in daily clinical practice in Japan: results from a retrospective study (REACTION study) // Mod Rheumatol. 2011. V.21(2). P.122-33.
21. Насонов Е.Л. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите // Клин. фармакол. терапия. 2006. №1-5. С.55-58.
22. Олюнин Ю.А. Оценка активности заболевания при ревматоидном артрите: рекомендации и практика // Современная ревматология. 2014. №2. С.15-20.
23. Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Лукина Г.В., и др. Российский регистр ритуксимаба. Анализ эффективности терапии и функционального состояния больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2010. №48(4). С.31-40.
24. Alten R., Kaine J., Keystone E., et al. Long-term safety of subcutaneous abatacept in rheumatoid arthritis. Integrated analysis of clinical trial data representing more than four years of treatment // Arthritis Rheum. 2014. V.66. P.1987-1997.
25. Buch M.N. Defining refractory rheumatoid arthritis // Ann. Rheum Dis. 2018. Vol.77. P.966-969. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212862.
26. Mian A.N., Chaabo K., Wajed J. et al. Rheumatoid arthritis pathients with fibromyalgic clinical features have significantly less synovitis as defined by power Doppler ultrasound // BMC Musculoskelet Disord. 2016. V.17. P.404.
27. Pasma A., van Spijker A., Hazes J.M.W., et al. Factors associated with adherence to pharmaceutical treatment for rheumatoid arthritis pacients: a systematic review // Semin Arthritis Rheum. 2013. V.43. P.18-28.
28. Амирджанова В.Н., Кайгородцева Е.Ю., Савенкова Н.А., Насонов Е.Л. Качество жизни как критерий эффективности терапии базисными противовоспалительными и генно-инженерными препаратами: результаты международных и российских исследований // Научно-практическая ревматология. 2009. №47(2). С.54-66.
29. Амирджанова В.Н., Лукина Г.В., Насонов Е.Л. Качество жизни больных ревматоидным артритом, получающих анти-В-клеточную терапию (результаты международных
исследований и данных Российского регистра) // Научно-практическая ревматология. 2009. №47(1S). С.73-79.
30. Амирджанова В.Н., Погожева Е.Ю., Каратеев А.Е. и др. Ревматоидный артрит в реальной клинической практике: инициация терапии генно-инженерными биологическими препаратами. Результаты проекта «Компьютерные терминалы самооценки для пациентов с ревматическими заболеваниями» («ТЕРМИНАЛ-П») // Современная ревматология. 2019. №13(3). С.30-38.
31. Тельных М.Ю., Эрдес Ш.Ф., Галушко Е.А. Определение потребности в генно-инженерных биологических препаратах для терапии больных ревматоидным артритом: разработка стандартизованных показаний к их назначению // Научно практическая ревматология. 2009. №47(6). C.58.
32. Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial // Lancet. 2008. V.371. P.987-997.
References
1. Nasonov E.L., Karateev D.E., Balabanova R.M. Revmatoid-nyy artrit [Rheumatoid arthritis]. Revmatologiya. Natsion-al'noe rukovodstvo [Rheumatology. National guide] / ed. by. E.L.Nasonova, V.A.Nasonovoy. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2008, pp.290-331.
2. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biologic drugs in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow, IMAPRESS Publ., 2013, pp.200-221.
3. Dostizheniya revmatologii v nachale XXI veka (k 60-letiyu Instituta revmatologii imeni V.A.Nasonovoy) [Achievements of rheumatology at the beginning of the XXI century (to the 60th anniversary of the V.A. Nasonova Institute of Rheumatology)]. Moscow, IMA-PRESS Publ., 2018. 144 p.
4. Registr lekarstvennykh sredstv Rossii. RLS. 2000-2020 [The Register of Medicinal Products of Russia® RLS®, 2020].
5. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical recommendations. Rheumatology] / ed. by. E.L. Nasonova. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2017, pp.30-31, 40-42.
6. Lytkina K.A., Arutyunov G.P. Opyt dlitel'nogo primeneniya tsertolizumaba pegola (simziya) [Experience with long-term use of certolizumab pegol (Cimzia)]. Sovremennaya revmatologiya, 2013, no.7(3), pp.50-53.
7. Mazurov V.I., Belyaeva I.B. Klinicheskaya znachimost' ingi-bitorov Yanus-kinaz v terapii revmatoidnogo artrita: dostiz-heniya i perspektivy [The clinical significance of Janus kinase inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis: achievements and prospects]. Sovremennaya revmatologiya, 2019, no.13(4), pp.116-123.
8. Chichasova N.V., Nasonov E.L. Bezopasnost' primeneniya genno-inzhenernykh biologicheskikh preparatov pri revma-toidnom artrite [Safety of the use of genetically engineered biological products for RA]. Sovremennaya revmatologiya, 2010, no. 1, pp.46-58.
9. Ostergaard M., Unkerskov J., Krogh N.S. et al. Poor remission rates but long drug survival in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab or etanercept - results from the nationwide Danish "danbio" database. Ann. Rheum. Dis., 2005, vol.64, pp.59-60.
10. Cheifetz A., Smedley M., Martin S. et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab. Am J Gas-troenterol., 2003, vol.98, pp.1315-1324.
11. Hetland M.L., Christensen I.J., Tarp U. et al. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry. Arthr. and Rheum., 2010, vol.62, pp.22-32.
12. Chichasova N.V. Ingibitor faktora nekroza opukholi а golimumab v lechenii revmatoidnogo artrita [The tumor necrosis factor-а inhibitor golimumab in the treatment of rheumatoid arthritis]. Sovremennaya revmatologiya, 2014, no.8(4), pp.76-85.
13. Knyazeva L.A., Dam'yanov N., Knyazeva L.I., i dr. Vliyanie golimumaba na immunologicheskie markery metabolizma kostnoy tkani i arterial'nuyu rigidnost' u bol'nykh revmatoid-nym artritom [The effect of golimumab on immunological markers of bone metabolism and arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis]. Rheumatology Science and Practice, 2018, no.56(3). P.292.
14. Karateev D.E., Nasonov E.L., Denisov L.N. et al. Novye vozmozhnosti terapii revmatoidnogo artrita: rossiyskiy opyt primeneniya tsertolizumaba pegola [New possibilities for the treatment of rheumatoid arthritis: Russian experience with the use of certolizumab pegol]. Rheumatology Science and Practice, 2012, no.50(2), pp.14-19.
15. Nasonov E.L., Amirdzhanova V.N. Novye aspekty farmako-terapii revmatoidnogo artrita: fokus na tsertolizumaba pegol [New Aspects of Pharmacotherapy for Rheumatoid Arthritis: A Focus on Pertol Certolizumab]. Rheumatology Science and Practice, 2011, no.49(1). P.48.
16. Weisman M.E., Paulus H.E., Burch F.X., et al. A placebo-controlled, randomized, double-blind study evaluating the safety of etanercept in patients with rheumatoid arthritis and concominant comorbid diseases. Rheumatology, 2007, vol.46, pp.1122-1125.
17. Dhillon S., Lyseng-Williamson K.A., Scott L.J. Etanercept. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs, 2007, vol.67, pp.1211-1241.
18. Panasyuk E.Yu., Amirdzhanova V.N., Aleksandrova E.N. i dr. Bystryy effekt totsilizumaba pri revmatoidnom artrite [The rapid effect of tocilizumab in rheumatoid arthritis]. Rheumatology Science and Practice, 2011, no.49(4), pp.1116.
19. Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of Tocilizumab-monotherapy versus metotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis., 2010, v.69(1), p. 88-96.
20. Yamanaka H., Tanaka Y., Inoue E. et al. Efficacy and toler-ability of tocilizumab in rheumatoid arthritis patients seen in daily clinical practice in Japan: results from a retrospective study (REACTION study). Mod Rheumatol., 2011, vol.21(2), pp.122-133.
21. Nasonov E.L. Perspektivy primeneniya monoklonal'nykh antitel k V-limfotsitam (rituksimab) pri revmatoidnom artrite [Prospects for the use of monoclonal antibodies to B-lymphocytes (rituximab) in rheumatoid arthritis]. Klin. far-makol. terapiya, 2006, no.1-5, pp.55-58.
22. Olyunin Yu.A. Otsenka aktivnosti zabolevaniya pri revma-toidnom artrite: rekomendatsii i praktika [Assessment of disease activity in rheumatoid arthritis: recommendations and practice]. Sovremennaya revmatologiya, 2014, no.2, pp.1520.
23. Amirdzhanova V.N., Goryachev D.V., Lukina G.V., i dr. Rossiyskiy registr rituksimaba. Analiz effektivnosti terapii i funktsional'nogo sostoyaniya bol'nykh revmatoidnym artri-tom [Russian registry of rituximab. Analysis of the effectiveness of therapy and the functional state of patients with rheu-
matoid arthritis]. Rheumatology Science and Practice, 2010, no.48(4), pp.31-40.
24. Alten R., Kaine J., Keystone E. et al. Long-term safety of subcutaneous abatacept in rheumatoid arthritis. Integrated analysis of clinical trial data representing more than four years of treatment. Arthritis Rheum., 2014, v.66, p.1987-1997.
25. Buch M.N. Defining refractory rheumatoid arthritis. Ann. Rheum Dis., 2018, vol.77, pp.966-969. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212862.
26. Mian A.N., Chaabo K., Wajed J. et al. Rheumatoid arthritis pathients with fibromyalgic clinical features have significantly less synovitis as defined by power Doppler ultrasound. BMC Musculoskelet Disord, 2016, vol.17. P.404.
27. Pasma A., van Spijker A., Hazes J.M.W., et al. Factors associated with adherence to pharmaceutical treatment for rheumatoid arthritis pacients: a systematic review. Semin Arthritis Rheum., 2013, vol.43, pp.18-28.
28. Amirdzhanova V.N., Kaygorodtseva E.Yu., Savenkova N.A., Nasonov E.L. Kachestvo zhizni kak kriteriy effektivnosti terapii bazisnymi protivovospalitel'nymi i genno-inzhenernymi preparatami: rezul'taty mezhdunarodnykh i ros-siyskikh issledovaniy // Nauchno-prakticheskaya revma-tologiya. 2009, no.47(2), pp.54-66.
29. Amirdzhanova V.N., Lukina G.V., Nasonov E.L. Kachestvo zhizni bol'nykh revmatoidnym artritom, poluchayushchikh anti-V-kletochnuyu terapiyu (rezul'taty mezhdunarodnykh issledovaniy i dannykh Rossiyskogo registra) [Quality of life for patients with rheumatoid arthritis receiving anti-B cell therapy (results of international studies and Russian registry data)]. Rheumatology Science and Practice, 2009, no.47(1S), pp.73-79.
30. Amirdzhanova V.N., Pogozheva E.Yu., Karateev A.E. i dr. Revmatoidnyy artrit v real'noy klinicheskoy praktike: initsiat-siya terapii genno-inzhenernymi biologicheskimi prepa-ratami. Rezul'taty proekta «Komp'yuternye terminaly samootsenki dlya patsientov s revmaticheskimi zabolevani-yami» («TERMINAL-II») [Rheumatoid arthritis in real clinical practice: initiation of therapy with genetically engineered biological drugs. Results of the project "Computer Self-Assessment Terminals for Patients with Rheumatic Diseases" ("TERMINAL-II")]. Sovremennaya revmatologiya, 2019, no.13(3), pp.30-38.
31. Tel'nykh M.Yu., Erdes Sh.F., Galushko E.A. Opredelenie potrebnosti v genno-inzhenernykh biologicheskikh prepa-ratakh dlya terapii bol'nykh revmatoidnym artritom: raz-rabotka standartizovannykh pokazaniy k ikh naznacheniyu [Determination of recombinant biological agents requirement for patients with rheumatoid arthritis: development of standardized indications for prescription]. Rheumatology Science and Practice, 2009, no.47(6), P.58.
32. Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of in-terleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet, 2008, vol.371, pp.987-997.
