CC BY
6томограмме по типу «матового стекла», косвенно свидетельствующими об активности заболевания. Положительная динамика по данным компьютерной томографии в группе, получавшей Лонгидазу, определялась с большей частотой (23%), чем в группе сравнения (13%). Сравнительный анализ результатов высокоразрешающей компьютерной томографии, выполненной до лечения и после шестимесячного курса Лонгидазы, показал, что у больных ИФА Лонгидаза более эффективна на ранних стадиях патологического процесса. При выраженном пневмофиброзе и формировании «сотового легкого» изменения легочной ткани становятся необратимыми.
Результаты исследования подтвердили хорошую переносимость лекарственного препарата, о чем свидетельствует отсутствие осложнений на фоне лечения Лонгидазой у подавляющего большинства (96,7%) больных ИФА.
Заключение
Таким образом, проведенное исследование влияния Лонгидазы в сочетании с базисной терапией на течение иди-опатического фиброзирующего альвеолита позволяет сделать предварительный вывод о положительной динамике на фоне лечения основных показателей, характеризующих степень тяжести патологического процесса: клинической симптоматики, функции внешнего дыхания, сердечной гемодинамики, данных лучевых методов исследования. Для окончательного заключения о целесообразности включения Лонгидазы
в комплекс лечения больных идиопатическим фиброзиру-ющим альвеолитом требуются дальнейшие исследования.
Литература
1. Иванова А. С. Фиброзирующие процессы/ А. С. Иванова, Э. А. Юрьева, В. В. Длин. М.: Оверлей, 2008. 196 с.
2. Идиопатический фиброзирующий альвеолит / М. М. Илькович [и др.]// В кн.: Диссеминированные заболевания легких/ Под ред. М. М. Ильковича. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 24-84.
3. Некрасов А. В. Лонгидаза — современный подход в лечении заболеваний, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани/ А. В. Некрасов, А. С. Иванова, Н. Г. Пучкова// Signatura. 2006. № 1. С. 43-52.
4. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment: international consensus statement. ATS and ERS// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 161. Iss. 2. P. 646-664.
5. Incidence, prevalence, and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study/ E. R. Perez [et al.] // Chest. 2010. Vol. 137. Iss. 1. P. 129-137.
6. Khalil N. O. Idiopathic pulmonary fibrosis: current understanding of the pathogenesis and the status of treatment/ N. O. Khalil, R. O'Connor// CMAJ. 2004. Vol. 171. Iss. 2. P. 153-160.
7. Mortality from pulmonary fibrosis increased in the United States from 1992 to 2003 / Olson A. L. [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 176. Iss. 3. P. 277-284. ■
Опыт применения Лазолвана в лечении больных экзогенным аллергическим альвеолитом подострого течения
Макарьянц Н. Н., Лепеха Л. Н., Сивокозов И. В., Шмелев Е. И.
В целях оценки эффективности длительной ингаляционной терапии амброксолом (Лазолваном) в комплексном лечении больных экзогенным аллергическим альвеолитом (ЭАА) подострого течения проведено исследование с участием 27 пациентов, имевших морфологически верифицированный диагноз данного варианта заболевания. Больные составили две группы. В первой группе назначалась терапия системными кортикостероидами в стандартной дозе, во второй группе при снижении дозы кортикостероидов к лечению были добавлены ингаляции Лазолваном. Через 1 месяц терапии было установлено, что применение Лазолвана приводит к значимым улучшениям клинической симптоматики, функциональных параметров и картины компьютерной томографии органов грудной клетки. Назначение ингаляций Лазолваном позволяет снизить дозу системных кортикостероидов, применяемую у больных ЭАА.
Ключевые слова: экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), эндогенный сурфактант, амброксол (Лазолван).
Lasolvan Therapy in Patients With Subacute Extrinsic Allergic Alveolitis
N. N. Makariyants, L. N. Lepekha, I. V. Sivokozov, E. I. Shmeliov
Our study evaluated the efficacy of Long-term inhalation therapy with Ambroxol (Lasolvan) as part of a multimodal treatment for patients with subacute extrinsic allergic alveolitis (EEA). For this purpose, we enrolled 27 patients with morphologically confirmed EEA in our study. These patients were divided into two groups. In the first group, patients received systemic corticosteroids at a standard dose; patients in the second group received corticosteroids at a reduced dose in combination with Lasolvan. In the Lasolvan group, a one-month course of treatment significantly improved clinical signs, functional parameters, and chest CT findings. In patients with EEA, Lasolvan inhalations help to reduce the dose of systemic corticosteroids.
Keywords: extrinsic allergic alveolitis (EEA), endogenous surfactant, Ambroxol (Lasolvan).
Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) представляет собой диффузное поражение легких, которое возникает в результате иммунокомплексного воспаления в ответ на проникновение различных экзогенных аллергенов (Pepys Л., 1969).
Клиническая симптоматика ЭАА зависит не только от интенсивности и продолжительности антигенного воздействия, но и от состояния иммунологической защиты организ-
ма, что определяет различные варианты течения болезни: острое, подострое, хроническое. По нашим наблюдениям, четкой временной зависимости между проникновением антигена и развитием клинической картины заболевания нет. Болезнь развивается постепенно, что существенно затрудняет своевременную диагностику и выявление взаимосвязи между симптомами заболевания и экзогенным воздействием. В таком случае речь идет о подостром течении ЭАА.
54
№ 6 (65) — 2011 год
При подостром течении в ходе рентгенологического обследования обнаруживаются мелкие (до 2,3 мм) центрилобулярные гомогенные очаги мягкотканной плотности [7]. Они обусловлены появлением в интерстиции многочисленных гранулемопо-добных скоплений макрофагальных элементов, обеспечивающих иммунокомплексный и лимфоцитарный фагоцитоз [5]. От активности последнего зависят дальнейшее развитие процесса (стабилизация, хронизация) и исход заболевания, что создает предпосылки для адресного воздействия на макрофаги — модуляторы иммунного ответа [9, 10]. Известно, что природным активатором созревания и реализации фагоцитарной функции этих клеток является альвеолярный сурфактант, экзогенное введение и эндогенная активация которого в настоящее время нашли практическое применение во фтизиатрии [1, 3, 8].
Среди фармакологических активаторов легочного сур-фактанта определенную известность получил амброксол (Лазолван) — хорошо изученный муколитик, водный раствор которого может быть использован для продолжительных и регулярно повторяющихся курсов небулайзерной аэрозольной терапии [4]. В этой связи представляется перспективным использование данного препарата в комплексном лечении больных ЭАА подострого течения.
Цель исследования — оценка эффективности длительной ингаляционной терапии Лазолваном в комплексном лечении больных ЭАА подострого течения.
Материал и методы
В исследование были включены 27 больных (9 мужчин и 18 женщин), госпитализированных в ЦНИИ туберкулеза (ЦНИИТ) РАМН с морфологически верифицированным диагнозом ЭАА подострого течения. Пациенты не имели тяжелой сопутствующей патологии. Диагноз ЭАА во всех случаях был установлен впервые, лечение до госпитализации в ЦНИИТ РАМН не проводилось.
При поступлении в стационар всем больным выполнялось стандартное обследование, включавшее сбор анамнеза, выяснение жалоб и осмотр с последующим расчетом кумулятивного индекса, являющегося интегральной цифровой оценкой выраженности клинических симптомов заболевания (кашля, одышки, хрипов в легких). Одышка оценивалась по шкале MRS (Medical Research Council Dyspnea Scale). Помимо исследований, которые входят в обязательный диагностический минимум, установленный в ЦНИИТ РАМН, проводился тест шестиминутной ходьбы; определялись жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), диффузионная способность легких (DLCO), коэффициент диффузии (DLCO/Va); выполнялась брохоскопия со взятием бронхоальвеолярного смыва и материала чрезброн-
хиальной биопсии легких и их цитологическим и морфологическим исследованием; осуществлялась компьютерная томография органов грудной клетки (КТ ОГК) с оценкой результатов по шкале в модификации Х. Казеруни (H. Kazerooni). Учитывались альвеолярный и интерстициальный компоненты, каждый из которых оценивался по пятибалльной шкале: интенсивность альвеолярного компонента определялась по выраженности симптома «матового стекла», а интерстици-ального — по степени утолщения межлобулярных септ, или выраженности симптома «сотового легкого». Все вышеперечисленные исследования (кроме бронхологического) проводились повторно через 1 месяц терапии.
Больные были распределены на две группы. В первую (контрольную) группу вошли 10 человек (4 мужчины и 6 женщин, средний возраст — 49,3 ± 3,94 года), в лечении которых использовали преднизолон в среднем в дозе 0,25 мг/кг, 20-25 мг/сут. (средняя суточная доза — 22,7 мг). Вторую (основную) группу составили 17 человек (5 мужчин и 12 женщин, средний возраст — 50,8 ± 2,97 года), которые получали терапию преднизолоном в меньшей дозе (15 мг/сут.), но в сочетании с Лазолваном. Разработанной методикой предусматривалось проведение небулайзерной аэрозольной терапии в виде циклически повторяющихся длительных ингаляций с использованием 2,0 мл раствора Лазолвана (15 мг препарата) в смеси с 2,0 мл теплого изотонического раствора хлорида натрия. Ингаляции проводились 3 раза в сутки. Терапия в обеих группах продолжалась в течение 1 месяца.
Для статистического анализа полученных данных использовались программы Microsoft Excel с возможностями параметрического и непараметрического анализа, а также метод непараметрической статистики — критерий знаков. Изменения считались статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты первоначального обследования пациентов обеих групп представлены в таблице 1. Как видно из этой таблицы, средние значения исследуемых показателей не имеют статистически значимых различий, что свидетельствует о сопоставимости групп.
Результаты
Большое значение при обследовании больных придавалось сбору анамнеза и выяснению жалоб. Уточнялись характер трудовой деятельности, бытовые условия пациентов, их увлечения и хобби, т. е. определялся контакт с возможным антигеном. Из анамнеза стало известно, что большинство (80%) больных имели домашних питомцев: собак, кошек, попугаев, хомяков. Другие работали швеями и имели постоянный длительный контакт с шерстяными тканями и мехом. Один (4,7%) пациент занимался разведением редких пород кур и страусов.
Таблица 1 Исходные данные исследуемых показателей у больных экзогенным аллергическим альвеолитом
Показатели Контрольная группа, n = 10 Основная группа, n = 17
Кумулятивный индекс, баллы 2,80 ± 1,20 2,88 ± 0,27
Тест шестиминутной ходьбы, м 457,86 ± 20,84 476,47 ± 16,13
ОФВг % д. вел. 75,90 ± 7,61 82,68 ± 3,83
ЖЕЛ, % д. вел. 78,59 ± 7,65 91,13 ± 2,35
DLCO, mm/m k 57,46 ± 4,83 64,79 ± 3,23
DLCO/Va, mm/m k 82,50 ± 9,80 81,68 ± 2,13
КТ (альвеолярный компонент), баллы 2,80 ± 0,80 3,10 ± 0,70
КТ (интерстициальный компонент), баллы 0,29 ± 0,29 0,65 ± 0,17
№ 6 (65) — 2011 год
SS
Основной жалобой всех (100%) больных ЭАА подострого течения была одышка разной степени выраженности. При оценке по шкале MRS одышка 1-й степени была установлена у 32,1% больных, 2-й степени — у 54,2%, у одного (13,7%) больного отмечалась одышка 3-й степени.
Аускультативно в большинстве (72,7%) случаев выслушивались только сухие хрипы. На КТ ОГК, как правило, обнаруживались мелкоочаговые изменения, которые сливались в невыраженные зоны «матового стекла», преимущественно отграничиваясь от непораженных участков паренхимы. Изменения преобладали в центральных зонах (ядро доли, долей) средних, нижних легочных полей. Стенки бронхов чаще были представлены утолщением аксиллярного интерстиция. При оценке картины КТ ОГК по шкале в модификации Х. Казеруни наиболее выраженным был альвеолярный компонент, который выявлялся у всех (100%) пациентов и составил в среднем 2,97 балла. Интерстициальный компонент был невыраженным и проявлялся только утолщением межлобулярных септ у 37,0% больных.
Нарушение функции легких диагностировано у 78,0% больных ЭАА подострого течения. У 48,1% пациентов обнаружены нарушения вентиляционной функции легких, которые проявлялись сокращением ЖЕЛ и ОФВ1, у 74,1% отмечалось снижение DLCO, и у 14,8% больных снизился DLCO/Va.
Как показало морфологическое исследование материалов легочной биопсии, при подостром течении ЭАА картина умеренно выраженного лимфоцитарного альвеолита сопровождается фибриллогенезом и формированием в интерстиции межальвеолярных перегородок значительного количества гра-нулемоподобных клеточных скоплений. Они располагаются поодиночке или состоят из нескольких сливающихся образований. Количество лимфоидных элементов в их составе заметно варьирует и может быть незначительным, тогда как содержание гистиоцитов, наоборот, возрастает. По периферии в толще клеточных скоплений формируются тяжи фиброзной ткани. Среди них всегда сохраняются многоядерные макрофаги, в том числе с признаками лимфоцитарного фагоцитоза (рис.).
После терапии в контрольной группе значимо улучшилась клиническая симптоматика (с 2,80 ± 1,20 до 1,71 ± 0,18 балла), увеличилась дистанция при прохождении теста шестиминутной ходьбы (с 457,86 ± 20,84 до 485,00 ± 26,66 м), повысился DLCO/Va (с 82,50 ± 9,80 до 83,65 ± 2,93 mm/m k). Отмечалось улучшение картины КТ ОГК за счет снижения альвеолярного компонента (с 2,80 ± 0,80 до 2,29 ± 0,61 балла).
У больных основной группы, в лечении которых использовался Лазолван, наряду с со статистически значимым улуч-
шением клиническои картины и увеличением толерантности к физической нагрузке (по данным теста шестиминутной ходьбы), наблюдалось значимое увеличение ОФВ: (с 82,68 ± 3,83 до 88,95 ± 4,32% д. вел.), а также DLCO (с 64,79 ± 3,23 до 68,18 ± 3,54% mm/m k). Как и в контрольной группе, уменьшилась выраженность альвеолярного компонента по данным КТ (с 3,10 ± 0,70 до 1,82 ± 0,29 балла). Интерстициальный компонент в обеих группах не изменился.
Данные динамической оценки сравниваемых показателей представлены в таблице 2.
Обсуждение полученных результатов и выводы
Лечение ЭАА до сих пор представляет сложную проблему для клинициста. С одной стороны, при устранении влияния этиологического фактора и воздержании от назначения терапии может наступить выздоровление больного, с другой — имеется риск перехода процесса в стадию фибро-зирования. Системные ГКС на сегодняшний день остаются практически единственным методом лечения ЭАА. Однако выраженные побочные эффекты, развивающиеся при их длительном использовании, зачастую требуют отмены препаратов. Тяжелые сопутствующие заболевания у больных ЭАА также не всегда позволяют назначить ГКС в адекватной дозе. Поэтому необходимо шире применять методы патогенетической терапии, прежде всего направленные на активацию фагоцитарной функции легочных макрофагов, зависящей от состояния альвеолярного сурфактанта.
Таблица 2 Данные динамической оценки исследуемых показателей у больных экзогенным аллергическим альвеолитом
Показатели Контрольная груп па, n = 10 Основная группа, n = 17
до лечения после лечения до лечения после лечения
Кумулятивный индекс, баллы 2,80 ± 1,20 1,71 ± 0,18* 2,88 ± 0,27 1,41 ± 0,24*
Тест шестиминутной ходьбы, м 457,86 ± 20,84 485,00 ± 26,66* 476,47 ± 16,13 522,10 ± 17,00*
ОФВ1, % д. вел. 75,90 ± 7,61 84,78 ± 6,29 82,68 ± 3,83 88,95 ± 4,32*
ЖЕЛ, % д. вел. 78,59 ± 7,65 86,24 ± 6,76 91,13 ± 2,35 98,29 ± 3,27
DLCO, mm/m k 57,46 ± 4,83 57,49 ± 5,53 64,79 ± 3,23 68,18 ± 3,54*
DLCO/Va, mm/m k 82,50 ± 9,80 83,65 ± 2,93 81,68 ± 2,13 82,10 ± 2,63
КТ (альвеолярный компонент), баллы 2,80 ± 0,80 2,29 ± 0,61* 3,10 ± 0,70 1,82 ± 0,29*
КТ (интерстициальный компонент), баллы 0,29 ± 0,29 0,29 ± 0,29 0,65 ± 0,17 0,53 ± 0,15
Примечание. Знаком (*) отмечены результаты, имеющие статистически значимые различия с данными до лечения (р < 0,05).
№ 6 (65) — 2011 год
bOLyhJDjp.Pij
В целях фармакологической активации выработки эндогенного сурфактанта у больных с подострым вариантом течения ЭАА нами были применены небулайзерные ингаляции Лазолваном. Небулайзер позволяет вводить лекарственный препарат непосредственно в бронхиолы и альвеолы. Дисперсность аэрозолей, продуцируемых небулайзером, колеблется от 0,5 до 10 мкм, что и позволяет лекарственным частицам проникать в нижние отделы легких. Лазолван хорошо известен как эффективный муколи-тик и мукорегулятор, который улучшает химический состав брон-хоальвеолярного секрета, разжижает мокроту и способствует ее отхождению, нормализует деятельность реснитчатого эпителия, оказывает противоотечное и противовоспалительное действие. При длительном ингаляционном введении препарат стимулирует выработку собственного эндогенного сурфактанта за счет усиления его синтеза в альвеолоцитах 2-го типа. Кроме того, он увеличивает мукоцилиарный клиренс, усиливает местный иммунитет благодаря повышению макрофагальной активности.
Как видно из представленных результатов, применение циклически повторяющихся длительных ингаляций Лазолваном в комплексной терапии больных подострым ЭАА приводит к значимым улучшениям клинической симптоматики, функциональных параметров и картины КТ ОГК. Это дает возможность снизить дозу системных кортикостероидов, обычно применяемую для лечения больных ЭАА, и тем самым уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов терапии.
Таким образом, Лазолван может быть включен в схему комплексной патогенетической терапии пациентов с ЭАА подострого течения и развитой макрофагальной реакцией, что позволит повысить эффективность лечения этой группы больных.
Заключение
Проведенное изучение применения Лазолвана как средства патогенетической терапии в комплексном лечении больных экзогенным аллергическим альвеолитом подострого течения позволило выявить следующие преимущества:
1) значимое уменьшение выраженности клинических симптомов;
2) повышение толерантности к физической нагрузке;
3) увеличение объема форсированного выдоха за 1 секунду и диффузионной способности легких;
4) обратное развитие признаков поражения легочной паренхимы на компьютерной томограмме.
Полученные результаты позволяют сделать заключение о превосходстве длительной ингаляционной терапии Лазолваном при сочетанном применении глюкокортико-стероидов в низкой дозе над изолированным применением кортикостероидных препаратов в стандартной дозировке.
Литература
1. Влияние активаторов сурфактантной системы легких на течение послеоперационного периода у больных деструктивным туберкулезом легких/ Н. Л. Карпина [и др.] // Материалы науч. сессии ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких». М., 2006. С. 91-92.
2. Ерохин В. В. Комплексное лечение деструктивного туберкулеза легких с использованием природного сурфактанта «Сурфак-тант-БЛ»: Метод. рекомендации ЦНИИТ РАМН. М., 2010. С. 3-7.
3. Ерохин В. В. Сурфактант и инфекция / В. В. Ерохин, Л. Н. Лепеха. М.: ЦНИИТ РАМН, 2004. С. 80-86.
4. Карпина Н. Л. Комплексная патогенетическая терапия у больных деструктивным туберкулезом легких на этапах хирургического лечения (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2007. С. 7-31.
5. Легочные диссеминации — дифференциально-диагностические проблемы / Н. Л. Карпина [и др.] // Туберкулез и болезни легких. М.: Нью Терра, 2011. С. 185.
6. Лепеха Л. Н. Система сурфактанта в норме и при патологии органов дыхания // Респираторная медицина: Руководство в 2 тт. / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 1. С. 156-165.
7. Прокоп М. Спиральная и многослойная компьютерная томография / М. Прокоп, Ш. Прокоп, М. Галански. М.: МЕДпресс-информ, 2009. С. 144-145.
8. Результаты применения препарата сурфактанта в комплексной терапии больных деструктивным туберкулезом легких / О. В. Ловачева [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. № 10. С. 12-17.
9. Alveolar macrophages, surfactant lipids, and surfactant protein B regulate the induction of immune responses via the Airways / F. van Iwaarden [et al.] //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. Vol. 24. № 4. P. 452-458.
10. Wright J. R. Immunomodulatory functions of surfactant// Physiol. Rev. 1997. Vol. 77. № 4. P. 931-962. ■
Генетические аспекты формирования и лечения никотиновой зависимости
Илькович Ю. М.
Формирование никотиновой зависимости (НЗ) — комплексный процесс, в котором задействовано множество генетических и средовых факторов. НЗ развивается при провоцирующем действии факторов внешней среды у лиц, имеющих сочетание предрасполагающих аллелей генотипа. В статье приведен обзор основных генов-кандидатов, белковые продукты которых участвуют в метаболизме никотина и могут оказывать влияние на курительный статус и эффективность лечения НЗ. Ключевые слова: курение, никотиновая зависимость (НЗ), полиморфизм.
Genetics in Development and Treatment of Nicotine Dependence
Y. M. Ilkovich
The development of nicotine dependence (ND) is a complex process influenced by many environmental and genetic factors. Most likely, nicotine dependence results from the exposure to environmental risk factors in individuals who have a number of predisposing alleles in their genotypes. This review briefly highlights some candidate genes whose protein products are involved in the nicotine metabolism and may influence smoking behavior and the effectiveness of smoking-cessation treatment. Keywords: smoking, nicotine dependence (ND), polymorphism.
Одна из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем во всем мире — это широкое распространение табакокурения, имеющее характер глобальной
эпидемии и приводящее к развитию множества заболеваний. Ежегодно от причин, связанных с курением, умирает свыше 5 млн человек [26]. Никотиновая зависимость (НЗ), фор-
№ 6 (65) — 2011 год
S7
