CC BY
35
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Опыт многолетнего применения сандиммуна неорала у пациентов с болезнью Бехчета (обзор литературы и собственные наблюдения)
З.С. Алекберова1, А.В. Елонаков1, Н.А. Ермакова2
'ГУ Институт ревматологии РАМН, 2РМАПО, Москва
Цель исследования — оценить эффективность и переносимость длительного применения циклоспорина А (ЦсА) у больных с болезнью Бехчета (ББ).
Материалы и методы. Сандиммун неорал (СиН) назначали 50 больным (40 мужчин и 10 женщин) в дозе от 1,5 до 5,0 мг/кг/сут. Результаты исследования. Длительность приема СиН составила от 1 до 168 мес: 28 больных принимали препарат более 1 года, 8 — более 5лет и 1 — более 10лет. У40 (86,9%) из 46 больных с увеитом купировалось внутриглазное воспаление, у 31 повысилась острота зрения. Через 2—3 мес лечения СиН практически исчезали внеглазные проявления. Только у 4 больных терапия СиН не принесла эффекта, что было обусловлено исходно тяжелым и длительным течением ББ. У 9 пациентов проводилась комбинированная терапия, включавшая ЦсА, глюкокортикоиды (ГК), колхицин, азатиоприн, циклофосфан (ЦФ) в разных комбинациях. Двум больным дополнительно вводили инфликсимаб. Комбинированная терапия не повлияла на переносимость ЦсА, напротив, нарастал положительный эффект. Побочные явления зарегистрированы у 25 (50%) больных, они были нетяжелыми и не требовали отмены препарата. Приведен пример длительного (110 мес) применения СиН. Эффективность ЦсА достигает 80%, другие авторы приводят сходные значения.
Заключение. Препарат следует назначать уже на ранних сроках заболевания, особенно у молодых мужчин. СиН контролирует и другие клинические проявления заболевания (поражение кишечника, нервной системы, тяжелый афтозный стоматит). СиН хорошо переносится в дозе до 5—7мг/кг/сут, чаще используется в сочетании с низкими дозами ГК.
Выделение группы так называемых циклоспорин-чувствительных болезней позволило получить новую информацию о механизме действия циклоспорина (ЦсА) [1]. Пополнив арсенал базисных антиревмати-ческих средств, ЦсА увеличил возможности лечения ряда ревматических заболеваний.
Болезнь Бехчета (ББ) — системный васкулит неизвестной этиологии, характеризующийся рецидивирующим эрозивно-язвенным поражением слизистой оболочки полости рта и половых органов, частым вовлечением глаз, а также суставов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы и др. [2].
Будучи хроническим заболеванием, ББ характеризуется обострениями и ремиссиями, во время которых лечебная тактика может меняться, но главное то, что терапия должна проводиться фактически пожизненно, хотя она и не всегда дает удовлетворительные результаты. Подчеркивается, что успех лечения в значительной степени зависит от тяжести заболевания у отдельного больного [3]. При этом следует учитывать и другие известные факторы, например, заведомо плохой прогноз у мужчин, заболевших в возрасте до 25 лет. Ранняя диагностика и адекватное лечение — главные условия, позволяющие уменьшить вероят-
ность развития серьезных проявлений ББ — полной потери зрения и поражения ЦНС.
Поражение глаз — наиболее тяжелое и прогностически неблагоприятное проявление заболевания. Частота увеита у больных в разных регионах мира колеблется от 27 до 90%. Непрерывное рецидивирование увеита приводит к значительному снижению зрения, вплоть до слепоты вследствие атрофии сетчатки и диска зрительного нерва. Половина нелеченых больных полностью теряют зрение через 5 лет после появления первых симптомов увеита [4].
Поражение сосудов сетчатки еще больше усложняет лечебную задачу, так как основная часть препаратов, действенных при переднем или заднем увеите, неэффективна в отношении ангиита сетчатки. Поэтому, несмотря на значительные успехи в терапии ББ, лечение патологии глаз до сих пор остается одной из наиболее сложных задач, поскольку не у всех больных удается достичь ремиссии.
Поражает широкий спектр препаратов, применяемых для терапии ББ, что во многом определяется разнообразием клинических проявлений самого заболевания — от относительно легких до крайне тяжелых в прогностическом отношении симптомов — и вариа-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
бельностью естественного течения ББ. До 10% пациентов оказываются резистентными к терапии различными цитотоксиками.
Проанализировав материалы нескольких международных конференций (начиная с 1999 г.), мы попытались проследить, как менялись представления о лекарственной терапии ББ. На смену одним препаратам приходили другие. Так, если в 2000—2002 гг. довольно широко применялся интерферон а 2а, особенно в Германии и Японии, то к 2004 г. публикаций об эффективности последнего становится все меньше, но появляется значительное число работ, касающихся использования анти-ФНО а -терапии. Вместе с тем ряд препаратов, в том числе ЦсА, известный с 1970 г., и сегодня широко используется при ББ.
Это положение иллюстрирует исследование египетских авторов, в котором установлено, что практически одинаковое число больных ББ получают ЦсА (114) и азатиоприн (116), тогда как колхицин — 102 и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - всего 56 [5].
Основанием для назначения ЦсА при ББ послужили характерные для этого заболевания нарушения в системе Т-клеточного иммунитета, а именно обнаружение у пациентов с поражением глаз в аспиратах стекловидного тела высоких уровней ИЛ 1, 2, увеличение концентрации растворимых рецепторов ИЛ 2 в сыворотке и повышение экспрессии рецепторов ИЛ 2 на СБ4+ Т-лимфоцитах. ЦсА — один из мощных препаратов с селективной иммуносупрес-сивной активностью, который используется не только в трансплантологии, но и при ряде иммуно-воспалительных заболеваний. Основными клетками-мишенями для ЦсА являются СБ4+Т-лимфоци-ты, активация которых лежит в основе развития иммунного ответа [1].
ЦсА взаимодействует с циклофиллином (представителем семейства иммунофиллинов) и подавляет кальциневрин — фосфатазу, активируемую кальцием и кальмодулином. В результате он предупреждает транскрипцию ядерного фактора активированных Т-клеток (КБ-ЛТ). Кроме того, ЦсА ингибирует активацию некоторых других факторов транскрипции, включая КБ-кВ, который индуцирует гены ряда цитокинов. Под действием ЦсА подавляется экспрессия гена ИЛ 2 и, соответственно, нарушается активация Т-клеток, которая является начальным этапом иммунного ответа. Таким образом, ЦсА оказывает мощное иммуносупрессивное действие, но в отличие от цитостатиков не влияет на гемопоэз и функцию фагоцитов [6].
В лечении увеитов ЦсА применяется с 1983 г. Основой для использования препарата в лечении увеи-та послужили экспериментальные данные R. КиББ^ЫаИ и соавт., согласно которым ЦсА оказался способным подавлять рецидивирующий аутоиммун-
ИССЛЕДОВАНИЯ
ный увеоретинит [7]. Эффективность ЦсА при ББ продемонстрирована во многих рандомизированных контролируемых исследованиях чаще в сочетании с другими препаратами, в частности с ГК, хло-рамбуцилом [7, 8] и колхицином [9]. По данным литературы, длительность применения ЦсА у больных ББ колеблется от 3 мес до 8 лет. Препарат чаще назначается при поражении глаз, при этом показано уменьшение частоты и тяжести обострений, в результате чего улучшается зрительная функция [10—12]. При этом одновременно уменьшаются и другие проявления ББ — кожно-слизистые [10], суставные и т.д. [7]. При полной отмене препарата, как правило, возникает обострение.
В книге «Behcet's disease» [13] представлены результаты лечения больных ББ различными препаратами в зависимости от проявлений заболевания. Самой тяжелой группе больных была назначена комбинированная терапия, включающая колхицин, азатиоприн, ЦсА и преднизолон. В группе больных, получающих ЦсА (n=21), не зарегистрировано побочных эффектов, которые возникают при его использовании (артериальная гипертензия, повышение уровня креатини-на), что авторы объясняют назначением низких доз ЦсА<3 мг/кг/сут.
В контролируемом исследовании V. Hamuryudan [14] показана эффективность комбинации ЦсА и аза-тиоприна. В неконтролируемых испытаниях также подтверждена эффективность сочетания этих двух препаратов у больных, резистентных к каждому из них отдельно.
Все больше авторов склоняются к целесообразности применения ЦсА в сочетании с другими препаратами, такими как колхицин, ГК, азатиоприн [15]. В наблюдениях S. Kotake у 15 из 18 больных ББ на фоне лечения ЦсА с колхицином уменьшилось число обострений увеита [16, 17].
В сентябре 2006 г. на международной конференции по ББ наряду с современной терапией антителами к ФНО не меньше внимания было уделено ЦсА. G. Hyeong и соавт. [18] назначали ЦсА и ГК 53 больным; ЦсА, азатиоприн и ГК — 27; азатиоприн и ГК — 5. Длительность наблюдений составила от 6 до 70 мес. ЦсА оказался эффективным: у 61% больных острота зрения повысилась. Только 4 пациента прекратили лечение. Серьезных побочных эффектов на фоне лечения не наблюдали.
В рекомендациях Европейской антиревматиче-ской лиги по лечению ББ (EULAR, январь 2008 г.) указывается, что ЦсА быстро и достоверно улучшает остроту зрения у больных ББ, снижает частоту и тяжесть рецидивов увеита. Эти положения нашли подтверждение в нашей работе [19].
Длительное применение ЦсА в ряде случаев может быть ограничено из-за побочных эффектов, среди которых повышение АД, уровня креатинина в
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рецидивирующие изъязвления полости
Рецидивирующие язвы гениталий
Поражение глаз
Поражение кожи
Положительный тест патергии
крови, гирсутизм, гиперплазия десен, желудочно-кишечные и неврологические расстройства, регистрируемые у 25% больных [12]. Особого внимания требует ЦсА-ассоциированная нефроток-сичность. По данным некоторых авторов [9, 20], последняя отмечается не менее чем в 75% случаев, в связи с чем необходим строгий контроль за почечной функцией: определение уровня креа-тинина и клубочковой фильтрации каждые 6 нед. Столь высокий процент нефротоксичности ЦсА связывают, как правило, с применением высоких доз препарата —
10 мг/кг/сут и более.
Цель исследования — оценить эффективность и переносимость длительной терапии ЦсА у больных ББ.
Материалы и методы. При постановке диагноза у больных использованы критерии, предложенные Международной группой по изучению ББ — ISBD, 1990 г. (табл. 1) [21].
В табл. 2 и 3 представлена общая характеристика больных. Как следует из табл. 2, среди больных преобладали мужчины. Все больные были молодого возраста.
В табл. 3 представлены проявления ББ у обследованных больных, свидетельствующие о полиорганной патологии. Афтозный стоматит диагностирован почти у всех больных. Столь частое поражение глаз (92%) обусловлено специальным подбором больных для терапии ЦсА.
СиН («Novartis», Швейцария) назначали 50 пациентам с активной ББ (40 мужчин и 10 женщин) при неэффективности предыдущего лечения в дозе от 1,5 до 5,0 мг/кг/сут (150—450 мг/сут). Доза зависела от особенностей заболевания и характера предшествующей терапии.
Главным показанием к применению СиН служило наличие заднего или генерализованного увеита — у 46 больных, у 21 из них были также признаки ангиита сетчатки с прогрессирующей потерей зрения (у 1 больного уже был удален глаз). Терапию СиН получали лишь 4 пациента без поражения глаз: 1 — в связи с тромбофлебитом, 3 — в связи с упорно рецидивирующим афтозным стоматитом, узловатой эритемой, артритами, нестойким эффектом после пульс-терапии метилпреднизолоном.
До назначения СиН больным проводили повторные парабульбарные инъекции ГК и их внутривенное введение. У 16 больных была достаточно высокая поддерживающая доза ГК (>20 мг преднизолона), остальные 34 больных получали <20 мг/сут ГК. Без значительного эффекта применялись комбинации предни-
Таблица 1. Международные критерии ББ
Малые и(или) большие афты, герпетиформные изъязвле-рта ния, рецидивирующие не менее 3 раз в течение 12 мес,
обнаруженные врачом или больным
Афтозные или рубцующиеся изъязвления, обнаруженные врачом или больным
Передний увеит, задний увеит, клетки в стекловидном теле при исследовании щелевой лампой, васкулит сетчатки, обнаруженные окулистом
Узловатая эритема, обнаруженная врачом или больным, псевдофолликулит или папулопустулезные высыпания, акнеподобные узелки, обнаруженные врачом у больных, не получающих терапию ГК и находящихся в постпубер-татном периоде
Оценивается врачом через 24—48 ч
Таблица 2. Общая характеристика больных ББ
Показатель Всего Мужчины Женщины
(и=50) (и=40) (и=10)
Средний возраст, 31,1+9,4 30,4+8,3 34,2±13,2
годы (13—53) (16—47) (13—53)
Длительность болезни, 7,9±6,1 8,3±6,5 6,4±3,5
годы (1,0—24) (1,0—24) (1,0—12,0)
Примечание. Здесь и в табл. 2: п — число больных.
■
Таблица 3. Проявления ББ
Проявления Частота симптомов
(и=50)
Рецидивирующий афтозный стоматит Язвы гениталий
49
36
Поражение глаз: 46
задний увеит 46
панувеит 24
васкулит сетчатки 21
передний увеит 22
гипопион 7
Поражение кожи: 48
узловатая эритема 19
псевдофолликулит 29
Артрит 24
Неврологические проявления 2
Поражение кишечника 6
Поражение сосудов 5
Эпидидимит 5
Тест патергии 34
Семейный анамнез 4
НЬЛ В5(51) + 28*
Примечание. * НЬЛ исследовали у 38 больных.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 4. Карта офтальмологического обследования пациента с ББ
Острота зрения — с коррекцией
Внутриглазное давление
Передний отрезок Глазное дно
Роговица Преципитаты да нет свежие старые ДЗН — норма — розовый — бледно-розовый — деколорирован
Передняя камера Клетки Экссудат Гипопион да нет да нет да нет Границы — четкие — стушеваны
Радужка Синехии да нет Макулярная область — норма — эпиретинальный фиброз
Хрусталик Катаракта — начальная — незрелая — зрелая — заднекапсулярная — кортикальная — ядерная да нет да нет да нет да нет да нет да нет да нет Очаги — свежие — старые
Стекловидное тело Деструкция Клетки — активные — неактивные да нет да нет да нет да нет 1 2 3 экссудат Сосуды Артерии Вены — полосы сопровождения — муфты — окклюзия сосуда — полосы сопровождения — муфты — окклюзия сосуда
Геморрагии Локализация — свежие — старые — задний полюс — средняя периферия — крайняя периферия
Примечание. ДЗН — диск зрительного нерва.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
золона с циклофосфаном — ЦФ (у 11 больных), колхицином (у 6), азатиоприном (у 8), хлорбутином (у 5), метотрексатом (у 4). Ряд пациентов получал одновременно несколько препаратов. У 10 отмечалась плохая переносимость цитотоксиков. 28 больным ЦсА назначен в качестве первого препарата.
Наряду с общепринятыми лабораторными методами исследования у больных контролировали АД и, исходя из известной нефротоксичности ЦсА, — уровень сывороточного креатинина. В ряде случаев определяли концентрацию ЦсА в крови — Со ЦсА — методом иммуноферментного анализа.
Патологию глаз оценивал офтальмолог по карте, используемой в международных исследованиях, 1 раз в 6 мес (измерение остроты зрения, полей зрения, тонометрия, офтальмоскопия, биомикроскопия, контрастная флюоресцентная ангиография глазного дна; табл. 4).
Результаты исследования. Длительность приема СиН составила от 1 до 168 мес (14 лет): 28 больных принимали СиН более 1 года, 8 — более 5 лет, 1 — более 10 лет.
У 40 (86,9%) из 46 больных с увеитом купировалось внутриглазное воспаление: уменьшилась частота обострений увеита (не более 1—2 раз в год); у 23 пациентов рецидивы увеита вообще прекратились.
Применение СиН привело к увеличению остроты зрения у 31 из 46 больных с поражением глаз.
Число парабульбарных инъекций ГК для купирования обострения увеита уменьшилось с 8—15 до 2—3.
Положительная динамика отмечена при офтальмологическом обследовании стекловидного тела и сетчатки и по данным флюоресцентной ангиографии (исчезло просачивание флюоресцина через стенку сосудов у больных с ангиитом сетчатки). При офтальмологическом обследовании уменьшилось число клеток в стекловидном теле (с 3+ до 1+).
Через 2—3 мес лечения СиН практически исчезали внеглазные проявления ББ. В частности, число рецидивов афтозного стоматита уменьшилось (с 11,1 + 13 до 0,26+0,57, в среднем до 2—3 раз в год), как и количество и размеры самих афт. При этом афты стали менее болезненными и заживали быстрее (за 2—4 дня вместо 7—14). Лишь у 1 пациента стоматит рецидивировал, несмотря на комбинированную терапию.
Улучшение отмечено и в отношении других вне-глазных проявлений. Наступило полное заживление язв гениталий, купировались лихорадка и артриты. Практически не было рецидивов узловатой эритемы и симптомов со стороны кишечника. На фоне лечения СиН тест патергии у всех больных стал отрицательным.
У 4 больных терапия СиН не принесла эффекта, что было обусловлено исходно тяжелым и длительным течением ББ. У 2 из них непрерывно рециди-
вирующий увеит купирован 3-кратным введением 1000 мг метипреда (пульс-терапия) и 3 инфузий ин-фликсимаба.
Со ЦсА колебалась от 25 до 575 Ед. Неэффективность препарата ассоциировалась с низкой Со ЦсА.
Продолжают лечение СиН 35 пациентов. Прекратили прием СиН 15 больных (из которых у 5 достигнута ремиссия): 3 — из-за побочных проявлений (у 2 — стойкое повышение уровня креатинина, у 1 — головные боли, тошнота, диарея), 3 — из-за отсутствия эффекта, 4 — вышли из под наблюдения.
После прекращения терапии СиН у больных ухудшалось зрение, развивалось обострение увеита (чаще уже на 2-5-й день), возобновлялись кожные высыпания, орхит, артралгии, миалгии, вновь рецидивировали стоматит и язвы гениталий. Один из больных попытался самостоятельно уменьшить дозу СиН со 150 до 100 мг/сут, что привело к умеренному обострению увеита. Возврат к дозе 150 мг/сут в течение 3 дней привел к нормализации остроты зрения.
Не менее важной оказалась возможность снижения дозы ГК на фоне применения СиН у больных ББ. Тем самым уменьшался риск развития побочных эффектов ГК. За время наблюдения доза ГК снижена (по 1/4 таблетки каждые 2-4 нед) у всех пациентов (до 5-10 мг/сут), у 4 больных ГК отменены.
У 9 пациентов проводится комбинированная терапия, включающая ЦсА, ГК и колхицин/азатио-прин/ЦФ в разных комбинациях. Двум больным, как указывалось выше, дополнительно вводили инфлик-симаб. Комбинированная терапия не повлияла на переносимость ЦсА, напротив, нарастал положительный эффект.
Особая привлекательность СиН в его безопасности и обратимости побочных эффектов, которые были нетяжелыми и не требовали отмены препарата. Побочные явления зарегистрированы у 25 (50%) больных и включали в себя: преходящее повышение уровня креатинина - у 11 больных, артериальную гипертензию - у 7, синдром хронической усталости (сонливость, утомляемость) - у 5, гипертрихоз — у 3, головную боль — у 3, склон -ность к инфекциям (респираторные, герпес) - у 2, гингивит - у 2, диарея - у 2.
Приводим пример длительного применения СиН.
Больной К., 35 лет, армянин, водитель. Первым симптомом заболевания в 12 лет стали артралгии и акнеформные высыпания. Затем присоединились рецидивирующий афтозный стоматит (до 6 раз в год), язвы на головке полового члена. С 24 лет самым серьезным проявлением заболевания стал часто рецидивирующий увеит, по поводу которого ретробульбарно вводились ГК.
Первая консультация в Институте ревматологии РАМН — в возрасте 26 лет. Диагностирована ББ: ре-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
цидивирующий афтозный стоматит, активный анги-ит сетчатки, окклюзирующий нейроретинит, пусту-лез кожи, носительство ИЬА В5(51)-антигена. Учитывая плохой прогноз, больному назначены СиН в суточной дозе 200 мг (3,3 мг/кг) и 8 мг метипреда. На фоне терапии удалось добиться ремиссии увеита, отменить ретробульбарные введения ГК. У больного контролируется Со ЦсА в крови, она колеблется от 25 до 88 Ед. В этом наблюдении прослеживается отсутствие влияния препарата на фертильность: на фоне лечения СиН больной стал отцом двух дочерей. Побочных эффектов терапии не наблюдается, длительность лечения к февралю 2008 г. составила 110 мес (9 лет 2 мес).
Наши данные об эффективности ЦсА в целом согласуются с результатами Ь. БеМа и соавт. [22], которые применяли ЦсА примерно с такой же длительностью (до 8 лет): хороший результат достигнут у 81% больных. Помимо улучшения со стороны воспаления глаз, положительная динамика отмечена в состоянии слизистых оболочек, кожи, суставов (у 43, 70 и 75% больных соответственно). У 2 пациентов из-за побочных эффектов препарат отменен (у одного развилась гипертрофия десен, у второго - артериальная гипертензия и повышение уровня креатинина).
ИССЛЕДОВАНИЯ
Заключение. СиН является препаратом выбора при поражении глаз, безопасным в дозе не более 5 мг/кг/сут. Его можно применять длительно, при этом наблюдается небольшое число побочных эффектов, не требующих отмены препарата. По нашим данным, эффективность ЦсА достигает 80%. Сходные значения получены в работе греческих авторов -81% [22], это выше, чем в исследовании корейских ученых — 61% [18].
Ранее существовало мнение, что ЦсА в основном показан больным с торпидным течением увеита, рефрактерным к другим видам лечения, но сегодня есть все основания полагать, что препарат следует назначать уже на ранних сроках заболевания, особенно у молодых мужчин.
Более того, СиН контролирует и другие серьезные симптомы ББ: поражение кишечника, нервной системы, тяжелый афтозный стоматит.
Таким образом, СиН хорошо переносится в дозе <5—7 мг/кг/сут даже при многолетнем применении; чаще назначается в сочетании с низкими дозами ГК. При этом необходим строгий контроль побочных эффектов. Вместе с тем отмена СиН вызывает быстрое обострение увеита и других клинических проявлений ББ, поэтому его используют длительно.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л., Штутман В.З.,
Насонова В.А. Перспективы применения циклоспорина А в ревматологии. Рос рев-мат 1999; 2: 18-25.
2. Park M., Lee S. Cardiovascular involvement of Behcet's disease. Ann Rheumat Dis 2006; 65 (suppl. II): 376.
3. Barnes C. Treatment of Behcet's syndrome. Rheumatology 2006; 45: 245—7.
4. Dinning W. Manangement of chronic uveitis. Trans Ophthalmol Soc UK 1976; 96(1): 158—160.
5. Assaad-Khalil S.H., Ghanem Y.M., Masry A. et al. A retrospective evaluation of some commonly used therapeutic agents in Behcet's disease (BD), focusing on the ocular sequelae. In: Behcet's disease. Ed. Bang D., Lee E.-S, Lee S. Seoul, Korea, May 27—29,
2000, p. 439.
6. Моисеев С.В. Циклоспорин: связь между фармакокинетикой и клинической эффективностью. Клин фармакология и терапия 2004; 13(1):44-8.
7. Nussenblatt R., Rodrigues M. Archives of Ophthalmol 1982; 100: 1146—9.
8. Elidan J. Cohen E., Levi H. et al. Effect of cyclosporine A on the hearing loss in Behcet's disease. Ann Otol Rhinol Laryngol 1991; 100:
464—8.
9. Masuda K., Nakajima A., Urayama A. et al. Double-marked trial of cyclosporine in Behcet's disease. Lancet 1989; 1: 1093—6.
10. Kaklamani V., Kaklamani P. Treatment of Behcet's disease and update. Seminar Arthr Rheumatol 2001; 30: 299—312.
11. Ben Ezra D., Cohen E., Chajek T. et al. Evalutional therapy versus cyclosporine A in Behcet's syndrome. Transplant Proc 1988;
20: 136—43.
12. Kotake S., Higashi K., Joshikawa K. et al. Central nervous system symptom in patients with Behcet's disease receiving cyclosporine therapy. Ophthalmology 1999; 106: 586—7.
13. Behcet's disease. Behcet's disease. Ed. Bang D., Lee E.-S, Lee S. Seoul, Korea, May 27—29, 2000.
14. Hamuryudan V. Drug treatment. In: Behcet's disease. Ed. Bang D., Lee E.-S, Lee S. Seoul, Korea, May 27—29, 2000, p. 891.
15. Lee S., Bang D., Lee E. et al. Behcet's disease. Textbook and Atlas. Springer 2001, p. 210
16. Kotake S., Aoyagi M., Terayma A. et al. Long term prognosis of the patient with Behcet's disease under cyclosporine therapy. In: Behcet's disease. Ed. Bang D., Lee E.-S, Lee
S. Seoul, Korea, May 27—29, 2000, p. 466.
17. Kotake S., Aoyagi M., Watanabe K. et al. Combined Ciclosporin and Colchicine therapy for uveitis in Behcet's disease. In: Behcet's disease. Ed. Bang D., Lee E.-S, Lee S. Seoul, Korea, May 27—29, 2000, p. 903.
18. Yu H., Kim S., Kim J. et al. Stepwise immunomodulatory treatment and visual prognosis in patients with Behcet's uveitis. Clin Exp Rheumatol 2006; 24 (Suppl.): S28.
19. Hatemi G., Silman A., Bang D. et al. EULAR recommendations for the management of Behcet's disease: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann.Rheum.Dis. published online 31 Jan 2008.
20. Akpolat T., Dipi B., Oguz J. et al.
Behcet's disease and renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 888—91.
21. International Study Group For Behcet's Disease: Criteria for diagnosis of Behcet's disease. Lancet 1990; 335: 1078—80.
22. Settas L., Tsatsos J., Alexandrides A. et al. Long term low dose Cyclosporine A treatment in patient with Adamantiades-Behcet's disease. In: Behcet's disease. Ed. Bang D.,
Lee E.-S, Lee S. Seoul, Korea, May 27—29, 2000, p. 467.
