CC BY
294
Болезнь Бехчета у детей (российский опыт)
Кузьмина Н.Н., Федоров Е.С., Салугина С.О., Алекберова З.С.
ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А
V.A. Nasonova Research Institute of
Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
Контакты: Евгений Станиславович Федоров; Evg2103@mail.ru
Contact: Evgenii Fedorov;
Evg2103@mail.ru
Поступила 27.10.2014
В статье представлена клиническая характеристика болезни Бехчета (ББ) у российских детей. Представлены общепринятые критерии ББ, формулировка диагноза.
Работа основана на наблюдении 17 детей, соответствующих международным критериям ББ и находившихся на лечении в ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой с 2004 по 2013 г. Треть детей имели отягощенный семейный анамнез, примерно 30% пациентов были русскими. Возраст дебюта ББ колебался от грудного до 16 лет. Промежуток времени от начала заболевания до поступления в клинику и установления диагноза составил от 1 года до 10 лет. Клиническая симптоматика в дебюте чаще всего была представлена афтозным стоматитом и сопровождающей его лихорадкой, значительно реже — афтами гениталий. В дальнейшем в патологический процесс вовлекались другие органы и системы. В развернутой стадии болезни уже имелся клинический симптомокомплекс, включающий афтозный стоматит, язвенный процесс на гениталиях, поражение глаз, кожи, желудочно-кишечного тракта и, реже, ЦНС. Проявления заболевания в различных комбинациях сочетались между собой, нося мозаичный характер. Лечение детей с ББ включало глюкокортикоиды, колхицин, азатиоприн, по показаниям — ингибиторы фактора некроза опухоли а. Дана оценка их эффективности.
Педиатрические аспекты ББ, представленные в данной статье, публикуются в отечественной медицинской печати впервые.
Ключевые слова: болезнь Бехчета; системный васкулит; аутовоспалительные заболевания; детский возраст. Для ссылки: Кузьмина НН, Федоров ЕС, Салугина СО, Алекберова ЗС. Болезнь Бехчета у детей (российский опыт). Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):312—318.
BEHCET'S DISEASE IN CHILDREN: RUSSIAN EXPERIENCE Kuzmina N.N., Fedorov E.S., Salugina S.O., Alekberova Z.S.
The paper presents the clinical characteristics of Behcet's disease (BD) in Russian children, generally accepted criteria for BD, and diagnosis statement.
The investigation is based on an observation of 17 children who met the international criteria for BD and were treated at the V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology in 2004 to 2013. One-third of children had a compromised family history; about 30% of the patients were ethnic Russian. The age at BD onset ranged from infancy to 16 years. The interval between disease onset and diagnosis was 1 to 10 years. The clinical symptoms at onset represented mostly frequently aphthous stomatitis and its accompanying fever and much less frequently aphthae of the genitalia. Furtherthe pathological process involved other organs and systems. In advanced stage of disease, there was already a clinical syndrome encompassing aphthous stomatitis, a genital ulcerative process, and lesions of the eye, skin, gastrointestinal tract, and less often central nervous system. The manifestations of the disease in different combinations can be concurrent with each other, showing a mosaic pattern. Treatment of children with BD included glucocorticoids, colchicine, azathioprine, and, if clinically indicated, tumor necrosis factor-а inhibitors. Their efficacy is discussed.
The pediatric aspects of BD, which are presented in this paper, are first published in Russian medical press. Keywords: Behcet's disease; systemic vasculitis; autoinflammatory diseases; childhood.
For reference: Kuzmina NN, Fedorov ES, Salugina SO, Alekberova ZS. Behcet's disease in children: Russian experience. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;53(3):312—318 (In Russ.).
DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2015-312-318
Согласно современным воззрениям, болезнь Бехчета (ББ) рассматривается как системный васкулит неизвестной этиологии, характеризующийся рецидивами язвенного процесса в ротовой полости и на гениталиях, частым поражением глаз и рядом проявлений, включающих патологию суставов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы и сосудов [1—3].
Первоначально данная патология рассматривалась в группе серонегативных спон-дилоартритов. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ББ кодируется в рубрике «Диффузные болезни соединительной ткани» под номером M35.2. ББ представлена во всех изданиях крупного американского руководства по педиатрической ревматологии под редакцией J. Cassidy и R. Petty в разделе «Системные вас-
кулиты» [2]. В настоящее время накапливается все больше фактов, позволяющих отнести ее к группе аутовоспалительных заболеваний и синдромов (АВС), интерес к изучению которых постоянно растет. Детская клиника ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой занимается данной проблемой более 10 лет. Накопленный при этом опыт лег в основу монографии Н.Н. Кузьминой, С.О. Салугиной и Е.С. Фёдорова «Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей» (2012) [4].
Данная статья посвящена описанию особенностей ББ в детском возрасте у российской когорты пациентов.
В прежние годы ББ считалась уделом только взрослого контингента больных. Последние десятилетия изменили это представление и открыли новую страницу педиатрической ревматологии.
Эпидемиология
ББ возникает в основном в определенных этнических группах, относящихся к народам «Великого шелкового пути» (японцы, корейцы, иранцы, арабы, турки, народы Северного Кавказа), но может встречаться у представителей любого этноса, на любой территории, что связано с миграционными процессами [5].
Этиология и патогенез
Хотя точная этиология ББ не известна, эпидемиологические данные в сочетании со множественными описаниями семейных случаев дают возможность предположить мультифакторную природу заболевания, при которой имеет место взаимодействие генетической предрасположенности и средовых факторов, включая различные микроорганизмы (вирусы простого герпеса I и II типов, Streptococcus sangius и др.). Накапливаются данные об участии аутовоспаления в патогенезе ББ, однако ее развитие опосредовано также механизмами специфического, прежде всего — клеточного иммунитета [6, 7]. На значимость генетических факторов указывает ассоциация развития заболевания с HLA-анти-геном I класса В51, при этом есть все основания полагать, что не меньшую роль играют ^-HLA-ассоцииро-ванные наследственные факторы [8]. Важная роль в патогенезе ББ отводится провоспалительным цитокинам [2, 6].
Из 72 наблюдаемых нами детей с АВС у 17 диагностирована ББ. Диагноз верифицировался согласно критериям Международной группы по изучению ББ (ISBD, 1990) [9]. Все больные находились на стационарном режиме в детском отделении ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, где выполнялось стандартное в педиатрической ревматологической практике обследование, а также типирование HLA-антигенов I класса.
Дети поступали в клинику из различных регионов Российской Федерации. Среди них было трое представителей народов Северного Кавказа, четыре татарина, один узбек, один азербайджанец, шесть русских, один украинец, одна немка. В этой группе было 12 мальчиков и 5 девочек. 30% наших больных были русскими по национальности, что явилось особенностью настоящего исследования.
У половины больных семейный анамнез был отягощен, у одного ребенка мать и сестра страдали ББ. У троих мать и сестра имели рецидивирующий афтозный стоматит, у родственников шести пациентов наблюдалась узловатая эритема, а в семье одного ребенка был случай лихорадки неясного генеза. Другие авторы также приводят данные, позволяющие говорить об участии наследственных факторов в возникновении ББ [10—12].
Возраст дебюта у наших пациентов варьировал от грудного до 16 лет (табл. 1).
Средний возраст начала болезни в наблюдаемой группе составил 6,8 года, тогда как в публикациях других авторов он был заметно выше и колебался от 8 лет до подросткового [2, 11—13]. Можно предположить, что начальные проявления ББ не всегда адекватно оцениваются врачами; возможно также, что в нашей стране врачи-педиатры знакомы с клинической картиной ББ лучше, чем зарубежные коллеги, и выявляют ее в более ранние сроки. Однако нельзя исключить, что ББ «помолодела».
Клиническая картина болезни Бехчета у детей в дебюте заболевания и в процессе его эволюции
У 12 пациентов первым признаком болезни была лихорадка, достигающая 38,0 °С и выше. У 10 детей она сопровождалась афтозным стоматитом, у одного — буллез-ным. Длительное время лихорадка и афтозный стоматит были единственными проявлениями заболевания, природа которого чаще всего расценивалась как вирусная (герпетическая).
У четырех детей первыми признаками ББ были изменения гениталий. У одного ребенка заболевание дебютировало поражением центральной нервной системы (ЦНС).
Темпы дальнейшего прогрессирования ББ были различными. Позднее у 6 мальчиков появились язвы гениталий, у 5 выявлен папулопустулез. Еще у 6 пациентов на различных сроках наблюдения отмечалась узловатая эритема.
Неблагоприятным прогностическим фактором было поражение ЦНС, выявленное на протяжении заболевания у двух пациентов и включающее: церебральный васкулит (п=1), парез нижних конечностей (п=1), гемипарез (п=1), гиперкинезы (п=1), парез кишечника (п=1), менингит в анамнезе (п=1). При этом разные варианты патологии ЦНС могут сочетаться у одного пациента.
В процессе дальнейшего наблюдения офтальмологом диагностирован увеит у 5 человек, конъюнктивит — у одного.
У трех больных были боли в животе, у одного — диарея, у одного — гастроэнтероколит, еще у одного — поражение всех отделов толстой кишки.
Вовлечение опорно-двигательного аппарата имело место у 5 человек: артралгии — у 4, сакроилиит — у одного.
Длительность заболевания на момент включения колебалась от 1 года до 10 лет. Поздняя диагностика была обусловлена недооценкой первых признаков заболевания, неодновременным их появлением, широким спектром вовлечения в патологический процесс различных органов и систем. Кроме того, между первыми признаками заболевания и формированием полного симптомокомплекса, отвечающего диагностическим критериям, проходит большой промежуток времени, что в основном совпадает с информацией, представленной в литературе [13—16].
Клиническая характеристика развернутой стадии ББ представлена в табл. 2.
Афтозный стоматит. Афты ротовой полости, имевшие место у всех 17 детей, чаще были множественными, реже — одиночными, чаще — небольших размеров (<10 мм), болезненными, имели тенденцию к внезапному появлению, локализовались на слизистой оболочке щек, губ, де-
Таблица 1 Возраст дебюта ББ
Возраст, годы Число больных, п (%)
Грудной возраст 6 (35,3)
1-3 1 (5,8)
3-5 1 (5,8)
5-7 2 (11,8)
7-10 2 (11,8)
10-15 4 (23,6)
>15 1 (5,8)
сен, языка, как правило, заживали без образования рубца. По данным литературы, рубцы могут быть при неонаталь-ном варианте ББ [17, 18]. Язвенный процесс в ротовой полости мог нарастать, сохраняться от 7 до 14 дней, затем претерпевать обратное развитие, а через какое-то время рецидивировать вновь.
У 12 детей афты сопровождались лихорадочным синдромом, который рецидивировал вместе с появлением новых афт. Температура обычно достигала 38,0—39,0 °С, реже — 40 °С, иногда сопровождалась ознобом, как правило, не реагировала на антипиретики и антибиотики. У отдельных пациентов лихорадка предшествовала появлению афт. Как и афтозный стоматит, лихорадка имела периодический рецидивирующий характер.
При сохранении только афт в виде изолированного признака дифференциальный диагноз проводился со стоматитом другой этиологии, прежде всего — герпетическим.
Язвы гениталий. Язвы гениталий обнаружены у 10 человек: у 9 детей подросткового возраста и у одного ребенка 4 лет. Эти язвы были единичными или множественными, чаще всего — болезненными, локализовались у маль-
Таблица 2 Клиническая картина ББ у детей, n (%)
Показатель Число больных, n (%)
Всего 17 (100)
Семейный анамнез:
отягощен 7 (41)
без особенностей 6 (35)
нет сведений 4 (24)
Пол:
мальчики 12 (71)
девочки 5 (29)
Лихорадка 12 (71)
Афтозный стоматит 17 (100)
Поражение гениталий:
язвы гениталий 10 (59)
вульвовагинит 2 (12)
Перианальные язвы 2 (12)
Кожные изменения:
узловатая эритема 6 (35)
папулопустулез 5 (29)
Поражение глаз:
увеит 5 (29)
конъюнктивит 1 (6)
Тест патергии 4 (24)
Поражение нервной системы:
церебральный васкулит 1 (6)
гемипарез 1 (6)
парез нижних конечностей 1 (6)
гиперкинезы 1 (6)
менингит 1 (6)
Поражение желудочно-кишечного тракта:
боли в животе 3 (18)
диарея 1 (6)
гастроэнтероколит 1 (6)
гастродуоденит 1 (6)
хронический колит 1 (6)
поражение толстой кишки 1 (6)
Поражение опорно-двигательного аппарата:
артралгии 4 (24)
сакроилиит 1 (6)
чиков на мошонке и, реже, на половом члене, у девочек — на половых губах, вульве, слизистой оболочке влагалища. Генитальные язвы обычно появляются позже, чем язвы во рту, однако, как уже указывалось, у четверых наших пациентов они отмечены уже в дебюте заболевания одновременно с оральными. У одного пациента имелся отягощенный по линии матери семейный анамнез. У одного поражение гениталий проявлялось в виде буллезных язв, а в одном наблюдении выявлены эрозии и трещины ануса. Отмечен рецидивирующий характер поражения гениталий.
Следует подчеркнуть, что язвенный процесс в ротовой полости и на гениталиях причинял больным значительные страдания.
Поражение органов зрения. Увеит диагностирован у 5 человек, рецидивирующий конъюнктивит — у одного ребенка. Увеит, как правило, присоединялся позже появления основных признаков заболевания, характеризовался двусторонним поражением. Согласно нашим данным и литературным источникам, при ББ у детей может наблюдаться как передний, так и задний увеит. Тяжелый увеит часто приводит к потере зрения [13, 14, 18].
Поражение кожи. Кожные проявления отмечались у 12 детей. Они были представлены узловатой эритемой у 6 человек, папулопустулезом — у 5. Изменения со стороны кожи появлялись в различные сроки от начала заболевания, чаще сочетались между собой.
Положительный тест патергии выявлен у 5 человек, однако он выполнялся не у всех детей.
Поражение желудочно-кишечного тракта. Клиническими проявлениями поражения желудочно-кишечного тракта были диарея и боли в животе. Эта симптоматика была обусловлена гастродуоденитом и хроническим колитом. Нередко дифференциальный диагноз приходилось проводить с болезнью Крона, реже — с другими кишечными заболеваниями.
Поражение ЦНС. В развернутой стадии, как было отмечено, поражение ЦНС проявлялось церебральным васкулитом, гемипарезом, парезом нижних конечностей, парезом кишечника, гиперкинезами. В анамнезе у одного ребенка — перенесенный гнойный менингит. Поражение ЦНС относится к проявлениям, определяющим неблагоприятный жизненный прогноз у подобных пациентов.
Поражение опорно-двигательного аппарата. Значительно реже, по сравнению с данными литературы, в нашем исследовании встречались признаки поражения опорно-двигательного аппарата, что нашло отражение в появлении артралгий у 4 детей и артрита у одного ребенка. В то же время в большинстве других исследований частота таких нарушений достигала 75% [10, 15]. У одного подростка при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлен сакроилиит. Это дало основание обсуждать вопрос, служит ли он проявлением ББ или сопутствующего анкилозирующего спондилита.
В целом наши результаты сопоставимы с данными литературы (табл. 3). Имеющиеся расхождения могут отражать этнические различия между обследованными контингентами пациентов, разные подходы к диагностике отдельных клинических синдромов и материально-технические возможности для их верификации [3, 10—18, 20-22].
Таблица 3 Частота клинических проявлений ББ у детей, по данным разных авторов
Источник Число больных Пол, мальчики/ девочки Средний возраст начала болезни, годы Оральные язвы, % Генитальные язвы, % Кожные изменения, % Тест патергии,
Lang Y. и соавт. (цит по: [2]) 37 19/18 8,7 75 84 30 7
Bahabri S.A. и соавт. [11] 12 7/5 11,5 65 83 92 57
Kone-Paunt I. и соавт. [15] 65 33/32 8,4 96 92 45 80
Edem B. и соавт. [13] 20 15/5 15,1 65 35 80 7
Kim D. и соавт. [21] 40 16/24 10,6 82 72 27 ?
Uziel Y. и соавт. [12] 15 7/8 6,6 3,3 100 53 40
Karincaoglu J. и соавт. [20] 83 38/45 12.3 82 - 35 37
Собственные данные 17 12/5 6,8 100 59 64 -
Диагностика болезни Бехчета
Существует множество классификаций и диагностических критериев ББ. Общепризнанными в настоящее время являются международные критерии ББ (КВГО, 1990), разработанные для взрослого контингента больных, которыми пользуются и педиатры [9] (табл. 4).
Диагноз считается достоверным, если афтозный стоматит — главный критерий ББ — сочетается с двумя из следующих признаков: рецидивирующие язвы гениталий, поражение глаз, поражение кожи, положительный тест па-тергии.
Диагноз в нашем исследовании был верифицирован согласно указанным критериям.
Следует еще раз подчеркнуть, что критерии ББ разрабатывались для применения у взрослых пациентов, у которых клиническая картина заболевания уже сформировалась. Определенное значение придается типирова-нию I класса главного комплекса гистосовместимости (НЬЛ). Установлено, что НЬЛ-В51 с повышенной частотой встречается улиц, страдающих ББ [8]. В нашем исследовании НЬЛ-В51 выявлен у 60% пациентов. Наличие у пациента НЬЛ-В51 в сочетании с клинической симптоматикой говорит в пользу диагноза ББ, его отсутствие не позволяет исключить указанный диагноз.
Дифференциальная диагностика в развернутой стадии ББ чаще всего проводится с генерализованной вирусной герпетической инфекцией, а также с рядом аутовоспа-лительных заболеваний, чаще всего с синдромами НГО8/МКЭ и РЕЛРЛ, и, реже, с ревматическими заболеваниями [1, 2, 4, 23—25].
Лабораторные исследования. Специфического лабораторного теста при ББ нет. В стадии обострения возможно нарастание острофазовых показателей воспаления (СОЭ, С-реактивного белка — СРБ), умеренный лейкоцитоз, нерезко выраженная анемия, гипергаммаглобули-немия, повышение содержания основных классов иммуноглобулинов). В отсутствие обострения лабораторные показатели у большинства детей полностью нормализуются, дети считают себя практически здоровыми. Однако примерно у 20% пациентов сохраняется небольшая лабораторная активность.
Терминология и формулировка диагноза
В настоящее время общепризнанным термином является «ББ» или «системный васкулит — ББ». Если заболевание диагностируется у ребенка, то диагноз может быть сформулирован как «ББ у детей». Принимая во внимание накопленный педиатрами-ревматологами опыт, нам представляется целесообразным обсудить термин
«ювенильная болезнь Бехчета» или «ювенильная болезнь/синдром Бехчета» по аналогии с ювенильным ревматоидным артритом, ювенильной склеродермией и другими нозологиями. Этой терминологией уже пользуются во Франции и Израиле [10, 12].
Поскольку у большинства детей происходит постепенное формирование ББ, то на стадии ее становления, когда у ребенка еще нет полного набора диагностических критериев, а имеются только рецидивирующий стоматит и рецидивирующие язвы гениталий или какой-либо другой диагностический признак, после проведения широкого диагностического поиска, исключающего иную причину данной патологии, правомерен диагноз неполного синдрома Бехчета (по аналогии с принятым термином «неполный синдром Рейтера»).
При наличии только одного признака — рецидивирующего афтозного стоматита или рецидивирующих язв гениталий — при обязательном исключении других, более распространенных причин для объяснения данных состояний, на наш взгляд, может быть оправдан диагноз «ББ вероятная».
В настоящее время разработаны и проходят валида-цию специальные индексы для оценки активности ББ, применяемые у взрослого контингента пациентов [26, 27].
Лечение болезни Бехчета у детей
Поскольку ББ в детском возрасте встречается достаточно редко, стандартных схем и рекомендаций для лечения педиатрического контингента больных не существует.
Таблица 4 Критерии международной группы по изучению ББ (!БВ0, 1990)
Критерий
Описание
Рецидивирующий
афтозный
стоматит
Рецидивирующие язвы гениталий Поражение глаз
Кожные проявления
Положительный тест патергии
Мелкие или большие афты, а также герпетиформные высыпания, обнаруженные врачом при обследовании пациента, рецидивирующие более 3 раз в течение 1 года Плюс два из нижеприведенных
Афтозные или рубцующиеся изъязвления,
обнаруженные врачом или больным Передний или задний увеит, ретинальный васкулит, выявленный офтальмологом Узловатая эритема, папулопустулез, акнеформные высыпания у лиц внепубертатного периода и не получающих глюкокортикоидную терапию Выявленный при обследовании через 24-48 ч
Мы в своей практике в выборе схем терапии ориентировались на рекомендации Европейской антиревматической лиги (ЕиЬЛЯ, 2008) [28], сформированные для лечения взрослого контингента, с поправками на возраст пациента. Именно такой подход принят большинством педиатров-ревматологов мира, работающих с детьми, страдающими ББ. Следует подчеркнуть, что лечение ББ у детей должно быть комплексным, длительным и, при необходимости, осуществляться совместно с офтальмологом, гинекологом, а также врачами других специальностей (невролог, гастроэнтеролог).
Пациентам с поражением слизистых оболочек и кожи в качестве стартовой терапии могут быть назначены глюкокортикоиды (ГК) местно, эффективными у таких пациентов при торпидном течении процесса являются колхицин и азатиоприн [24, 28—30]. Наш опыт, однако, показывает, что справиться с постоянно рецидивирующим афтозным процессом на слизистых оболчках рта и половых органах без применения невысоких доз ГК (0,2—04 мг/кг в пересчете на преднизолон внутрь) практически невозможно. В то же время назначение ГК (мы применяли практически исключительно метипред в эквивалентных дозах) позволяет быстро купировать афтоз-ный процесс, причиняющий значительные страдания пациентам, и предотвратить или значительно уменьшить частоту рецидивов. По мере стабилизации состояния ребенка доза ГК снижается до поддерживающей, обычно 1/2—1 таблетка в сутки. В качестве стероид-сберегающих базисных препаратов у пациентов со слизисто-кожной симптоматикой мы предпочитаем использовать колхицин в возрастных дозах (0,04—0,07 мг/кг) или азатиоприн, либо, при тяжелых, упорных к терапии случаях, комбинацию этих препаратов. Согласно рекомендациям ЕиЬЛЯ, пациентам с тяжелыми проявлениями заболевания, в частности с панувеитом, показано назначение ГК местно и системно, а также проведение цитостатической терапии (азатиоприн 2—2,5 мг/кг или циклоспорин А — ЦсА — 2-5 мг/кг).
В практику лечения тяжелых проявлений ББ у взрослых постепенно входит терапия генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). Среди последних ведущее место занимают ингибиторы фактора некроза опухоли а (ФНОа) инфликсимаб (ИНФ), адали-мумаб (АДА) и этанерцепт (ЭТЦ) [30, 31]. Наибольший опыт накоплен по использованию ИНФ. Основными показаниями для назначения ГИБП при ББ являются поражение глаз (тяжелый панувеит) и поражение ЦНС. Однако по мере накопления опыта показания к назначению ингибиторов ФНОа расширяются. Имеются отдельные описания успешного применения указанных препаратов у пациентов с тяжелыми, резистентными к стандартной терапии слизисто-кожными проявлениями. Мы применили ингибиторы ФНОа у 4 детей с ББ. Все указанные пациенты принадлежали к старшему детскому и подростковому возрасту. У двух из них использовался ИНФ, и еще у двух — АДА. Показанием к назначению было тяжелое жизнеугрожающее поражение ЦНС, приведшее к нижнему парапаразу с потерей способности к передвижению и тазовыми нарушениями у одного пациента (ИНФ); тяжелое поражение глаз — два пациента, применялись ИНФ и АДА; тяжелое слизисто-кожное поражение с непереносимостью стандартной терапии — одна пациентка. У трех больных применение ингибиторов
ФНОа было исключительно успешным и привело к предотвращению слепоты, восстановлению функциональной способности и прекращению рецидивирования сли-зисто-кожных проявлений. Только в одном наблюдении у пациента 12 лет с тяжелым панувеитом и потерей зрения на один глаз нам пришлось отказаться от продолжения терапии ИНФ после третьей инфузии из-за развития инфузионной реакции. По нашему мнению, причиной неудачи во многом явилась низкая комплаентность родителей пациента с нарушением срока проведения инфузии.
В качестве примера среднетяжелого течения ББ в детском возрасте приводим выписку из истории болезни.
Больной А.Р., 6 лет. Отец — украинец, мать — русская. Поступил в клинику с жалобами на периодическое появление болезненных язв во рту и на гениталиях, боли в левом коленном суставе. Из анамнеза жизни — ребенок от первой беременности, роды путем кесарева сечения. Единственный ребенок в семье. Раннее развитие нормальное. Перенесенные заболевания: энтеровирусная инфекция на первом году жизни, атопический дерматит, повторные ларинготрахеиты с ларингостенозом, с 11-месячного возраста — брадикардия, с 3 лет — дисфункция билиарного тракта.
Настоящее заболевание с возраста 1 год 6 мес. Дебют с появления болезненных язв во рту, сохранявшихся 7—10 дней и рецидивирующих 1 раз в 1—2 мес. С 2 лет — рецидивирующие язвы на мошонке. Обследовался в различных медицинских учреждениях, проводился широкий диагностический поиск, исключался инфекционный (вирусный) генез стоматита и язвенного процесса на гениталиях. В возрасте 4лет — учащение рецидивов афтозного процесса, появление болей в суставах без явных внешних изменений. Госпитализирован в детское отделение ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в ноябре 2012 г. (в возрасте 4 лет). При поступлении на коже в аксиллярной и паховой областях — элементы пустулезной сыпи. Во время пребывания в стационаре отмечен рецидив афт слизистой оболочки рта, афты гениталий за время госпитализации не появлялись. В общем анализе крови: гемоглобин 122 г/л, лейкоциты 11,3 • 109/л; СОЭ (по Панченко-ву) 30 мм/ч, антинуклеарный фактор (АНФ) — отр. При типировании НЬЛ I класса выявлен НЬЛ-В51-антиген. Наблюдение офтальмологом в динамике — без патологических отклонений. Был поставлен диагноз: болезнь Бехчета: рецидивирующий афтозный стоматит, рецидивирующие язвы гениталий, поражение кожи (псевдопустулез), НЬЛ-В5' 1-позитивный. Назначено лечение: метипред 8 мг/сут (0,5 мг/кг в пересчете на преднизолон). С началом терапии прекратилось рецидивирование афт гениталий, исчезли кожные элементы. При снижении дозы ГК вновь стал рецидивировать афтозный стоматит, но значительно реже и с меньшим количеством элементов, которые были практически безболезненными. Попытки назначения колхицина и азатиоприна были неудачными в связи с выраженными неблагоприятными реакциями (диарея с примесью слизи и крови, потеря аппетита). Рецидивы афтозного стоматита на фоне терапии ГК отмечались 1 раз в 3—4 мес, возникали всякий раз на снижение дозы метипреда, которую, однако, удалось довести до 3 мг (3/4 таблетки) в сутки. Наблюдение за ребенком продолжается.
В качестве примера тяжелого течения ББ, развившейся у пациента детского возраста, приводим еще одну выписку из истории болезни.
Больной М.Д., 1997года рождения, житель Дагестана, аварец по национальности. Диагноз: болезнь Бехчета, тяжелая форма: рецидивирующий афтозный стоматит, рецидивирующие язвы гениталий в анамнезе, поражение кожи (узловатая эритема в анамнезе, псевдопустулез), двусторонний увеит (OD — субактивный, OS — ремиссия) в анамнезе, поражение ЦНС (церебральный васкулит, парапарез нижних конечностей), кишечника, орхоэпидидимит в анамнезе, положительный тест патергии, Н1Л-Е51-позитивность. Задняя субкапсулярная катаракта. Нарушение проводимости сердца: эпизоды атриовентрикулярной (АВ)-блокады 2-й степени Мобитц II, без значительных пауз. Преходящая АВ-блокада 1-й степени. Инфекция мочевых путей.
Болен с 2003 г. (с 6 лет), когда впервые появились афты слизистой оболочки полости рта, державшиеся около 2 нед и оставлявшие после себя небольшие рубцы. Афты были резко болезненными, рецидивировали ежемесячно. С мая 2010 г. появились рецидивирующие афты гениталий, рецидивирующий орхоэпидидимит. Появление афт и симптомов орхоэпидидимита сопровождалось подъемом температуры до фебрильных цифр. В сентябре 2010 г. узловатая эритема на нижних конечностях, которая позднее рецидивировала. В августе 2011 г. (на 8-м году болезни) возникли недержание мочи и кала, слабость в правой ноге, нарушение чувствительности в ней. В августе-сентябре 2011 г. отмечен эпизод артрита правого голеностопного сустава. СОЭ от 13.12.11 — 28 мм/ч. Резкое ухудшение состояния 26—30.12.11, когда усилился парез нижних конечностей, из-за которого не смог ходить, наросли тазовые расстройства, появилось ощущение «тумана в глазах». На коже отмечались явления псевдопустулеза. На МРТ головного мозга от 12.01.10 — очаговые изменения в правой ножке и правых отделах продолговатого мозга. МРТ спинного мозга — без патологических отклонений.
Диагноз ББ впервые поставлен в январе 2012 г. (на 9-м году болезни). Начата программная пульс-терапия метил-преднизолоном и циклофосфаном внутривенно до суммарной дозы циклофосфана 4 г, назначен метипред внутрь в стартовой дозе 20 мг/сут.
Во время первой госпитализации в нашу клинику состояние ближе к тяжелому — самостоятельно не ходил, отмечались грубые тазовые расстройства (недержание мочи и кала). С учетом тяжести заболевания и неблагоприятного жизненного прогноза в феврале 2012 г. начата терапия ИНФ в начальной дозе 200 мг на введение. На фоне лечения восстановилась функция самостоятельной ходьбы без дополнительной опоры, значительно уменьшилась выраженность тазовых расстройств. До ноября 2012 г. рецидивов стоматита не было, язвы гениталий не рецидивировали с момента начала терапии, передвигался самостоятельно, хотя сохранялась небольшая слабость в левой ноге, тазовые расстройства имели стабильную тенденцию к уменьшению и прекращению. Однако в ноябре 2012 г. на фоне снижения дозы ГК до 8 мг/сут возобновились, хотя существенно реже, рецидивы афтозного стоматита, при этом язвы были слабоболезненными, стало отмечаться некоторое нарастание неврологической симптоматики, рецидивировал псевдопустулез. К терапии был добавлен азатиоприн в дозе 100 мг/сут, доза ИНФ увеличена до 300 мг на введение, что позволило добиться временного улучшения. 30.04.13 выполнена МРТ головного и спинного мозга с контрастированием (Омнискан): данных, свидетельствовавших об очаговых и диффузных изменениях го-
ловного и спинного мозга, нет. Однако с июня 2013 г. вновь стало отмечаться снижение эффективности терапии. В связи с этим в декабре 2013 г. ИНФ был отменен (всего сделано 11 инфузий).
После отмены ИНФ вновь отмечено учащение рецидивов афтозного стоматита, в апреле 2014 г. впервые выявлен увеит обоих глаз. В связи с этим в апреле 2014 г. назначен АДА с выраженным положительным результатом. Слабые и непостоянные тазовые расстройства (в основном — энкопрез) сохраняются. Наблюдение за пациентом продолжается.
Заключение
Наша когорта состола почти наполовину из лиц европейских национальностей, среди которых 1/3 пациентов были русскими. Мы, в отличие от других авторов, нередко наблюдали дебют ББ у грудных детей. Хотя основным первым проявлением был афтозный стоматит, весьма часто в начале заболевания отмечалась лихорадка. Это отличало наших больных от пациентов, наблюдавшихся в других исследованиях, и, весьма вероятно, было связано с этническими особенностями. Наиболее тяжело заболевание протекало у юношей подросткового возраста, а наиболее серьезными проявлениями, определяющими прогноз, были увеит и поражение ЦНС.
Как правило, полная клиническая картина формировалась через несколько лет от начала болезни. Это затрудняло диагностику и не позволяло своевременно начать лечение, что может привести к тяжелым, иногда — необратимым последствиям в виде слепоты, тяжелой инвалидности и даже ранней гибели ребенка. В силу этого при подозрении на ББ дети должны находиться под динамическим наблюдением врача. Особого внимания требуют пациенты мужского пола, у которых заболевание протекает тяжелее. Но в то же время следует помнить, что, несмотря на тяжесть заболевания, имеющего место у ряда пациентов, возможности терапии ББ в настоящее время велики и постоянно расширяются за счет использования инновационных методов с применением ГИБП. Поэтому своевременная диагностика и назначение адекватной терапии могут существенно повлиять на прогноз заболевания.
Рецидивирующий хронический характер заболевания с периодичностью приступов с повышением температуры, периодическим появлением афтозного стоматита и язвенного процесса на гениталиях, что в ряде случаев сопровождается повышением уровней острофазовых маркеров при отсутствии обнаружения аутоантител и достоверного инфекционного агента, восстановление состояния пациента между приступами, позволяют нам с позиции клиницистов обсуждать отнесение ББ к группе аутовоспа-лительных заболеваний.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Данное исследование выполнено в рамках темы №359 «Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей». Все авторы принимали участие в разработке концепции и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алекберова ЗС. Болезнь Бехчета. Москва; 2007 [Alekberova ZS. Bolezn'Bekhcheta [Behcet's disease]. Moscow; 2007].
2. Petty R, Cassidy J. Behcet's disease and other vasculitides. In: Textbook of pediatric rheumatology. Cassidy J.T. et al., editors. 4th ed. 2001. P. 629-38.
3. Al-Mosawi ZS, Madan W, Fareed E. Pediatric-onset Behcet disease in Bahraine: Report of nine cases and literature review. Ann Iran Med. 2012;215(8):485-7.
4. Кузьмина НН, Салугина СО, Федоров ЕС. Аутовоспалительные заболевания и синдромы. Учебно-методическое пособие. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012 [Kuz'mina NN, Salugina SO, Fedorov ES. Autovospalitel'nye zabolevaniya i sindromy. Uchebno-metodicheskoe posobie [Autoinflammatory diseases and syndromes. Training handbook]. Moscow: IMA-PRESS; 2012].
5. Измайлова ФИ, Алекберова ЗС Болезнь Бехчета: демографические и генетические аспекты. (Обзор литературы). Современная ревматология. 2014;(1):53—8 [Izmailova FI, Alekberova ZS. Behcet's disease: demographic and genetic aspects (a literature review). Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014;(1):53—8 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2014-1-53-58
6. Köse O. Development of immunopathogenesis strategies to treat Behcet's disease. Path Res Intern. 2012. Art. ID 261989. doi: 10.1155/2012/261989
7. Kone-Paut I, Sanches E, Le Quellec, et al. Autoinflammatory gene mutation in Behcet's disease. Ann Rheum Dis. 2007;66:832-4. doi: 10.1136/ard.2006.068841
8. Menton M, LaValley M, Maldini C, et al. HLA-B51/B5 and the risk of Behcet's disease: A systematic review and meta-analysis of case-control genetic association studies. Art Rheum. 2009;61:1287-96. doi: 10.1002/art.24642
9. International Study group Behcet's disease: Criteria for diagnosis of Behcet's. Lancet. 1990;335:1078-80.
10. Kone-Paut I, Darce-Bello M, Shahram F, et al. Registries in rheumatological and musculoskeletal condition. Pediatric Behcet's disease: an international cohort study of 110 patients. One-year follow-up study. Rheumatology. 2011:50:184-8. doi: 10.1093/ rheumatology/ceq324
11. Baharbi SA, Al-Mayzyed A, Al-Balaa S, et al. Juvenile Behcet's disease in Arab children. Clin Exp Rheum. 1996;14:502-5.
12. Uziel Y, Brik R, Padeh S, et al. Juvenile Bechcet's disease in Israel. Clin Exp Rheum. 1998;16:331-5.
13. Edem B, Onur C, Ozen S. Clinical features of pediatric Behcet's disease. J Pediatr Ophtalmol Strabismus. 1998;35:159-61.
14. Seyahi E, Ozdogan H, Virdakul S, et al. The disease presentation and outcome in children with Behcet disease. Ann Rheum Dis. 2005;64:879.
15. Kone-Paut I, Jurdakul S, Bahabri SA, et al. Clinical features of Behcet's disease in children: An International collaborative study of 86 cases. J Pediatr. 1998;132:721-5. doi: 10.1016/S0022-3476(98)70368-3
16. Sarica R, Azizlerrh G, Kose A, et al. Juvenile Behcet's disease among 1784 Turkish Behcet's patients. J Dermatol. 1996;35:108-11.
17. Friling R, Rramer M, Snir M, et al. Clinical course and outcome of uveitis in children. JAPOS. 2005;9:349-82. doi: 10.1016/j.jaa-pos.2005.04.005
18. Fudjikawa S, Snemitsu T. Behcet's disease in children: nationwide retrospective survey in Japan. Acta Pediatr Jpn. 1997;39:285-9. doi: 10.1111/j.1442-200X.1997.tb03601.x
19. Kramer M, Amer R, Mukamel M, et al. Uveitis in juvenile Behcet's disease: clinical course and visual outcome compared with adult patients. Eye (London). 2009 Nov;23(11):2034-41. doi: 10.1038/eye.2008.397. Epub 2009 Jan 16.
20. Karinvacoglu J, Borlu M, Token S, et al. Demographic and clinical properties ofjuvenile-onset Behcet's disease: a controlled multicenter study. J Am Acad Dermatol. 2008;58:1584-97.
21. Kim D, Chang SN, Bang D, et al. Clinical analysis of 40 cases of childhood-onset Behcet's disease. Pediatr Dermatol. 1994;11:95-101. doi: 10.1111/j.1525-1470.1994.tb00559.x
22. Vaipoulos G, Kaklamani VG, Markomichelakis N, et al. Clinical features of juvenile Adamnitiades-Behcet's disease in Greece. Clin Exp Rheumatol. 1999;17:256-9.
23. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Клинические рекомендации. 2-е изд. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. С. 634-48 [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Clinical guidelines]. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. P. 634-48].
24. Ozen S, Petty E. Behcet disease. In: Textbook of pediatric rheumatology. Cassidy J.T. et al., editors. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. P. 552-8.
25. Сигидин ЯА. Синдром Бехчета. В кн.: Диффузные болезни соединительной ткани. Руководство для врачей. Москва: Медицина; 2004. С. 616-27 [Sigidin YaA. Behcet's sindrom. In: Diffuznye bolezni soedinitel'noi tkani. Rukovodstvo dlya vrachei [Diffuse connective tissue disease. Guide for physicians]. Moscow: Meditsina; 2004. P. 616-27].
26. Bhakta B, Hamuryudan V, Brennan P, et al. Assessment of disease activity in Behcet's disease. In: Wechsler B, Godeau P, editors. Behcet's disease. Amsterdam: Elsevier Science; 1993. P. 235.
27. Bhakta BB, Brennan P, James TE,et al. Behcet's disease: evaluation of a new instrument to measure clinical activity Rheumatology. 1999;38:728-33. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/38.8.728
28. Hatemi G, Silman A, Bang D. EULAR recommendation for the management of Behcet's disease. Ann Rheum Dis. 2008;67:1656-62. doi: 10.1136/ard.2007.080432
29. Yazini H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of aza-thioprine in Behcet's syndrome. N Engl J Med. 1990;322:281-5. doi: 10.1056/NEJM199002013220501
30. Barnes CG. Treatment of Behcet's syndrome. JRhematology. 2006;45:245-7. doi: 10.1093/ rhematology/key257
31. Melikoglu M, Fresco I, Mat C, et al. Short-term trial of etaner-cept in Behcet's: a double-blind placebo controlled study.
JRhematol. 2005;32:98-105.
