Опыт лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря и папилломатозом, ассоциированных с носительством вируса папилломы человека высокоонкогенных типов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Л.М. Нигматуллин, И.Г. Гатауллин, М.Ю. Ульянин, М.В. Бурмистров, 2018

УДК 616.62-006.04:578.827.1-06

ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЫШЕЧНО-НЕИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И ПАПИЛЛОМАТОЗОМ, АССОЦИИРОВАННЫХ С НОСИТЕЛЬСТВОМ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА ВЫСОКООНКОГЕННЫХ ТИПОВ

Л.М. Нигматуллин1, И.Г. Гатауллин2,3, М.Ю. Ульянин4,5, М.В. Бурмистров3-5

1Альметьевский филиал ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», поликлиника №3, г. Альметьевск

2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань

3Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, г. Казань

4Приволжский филиал ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Казань 5ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ, г. Казань

Т^ EXPERIENCE OF TREATING PATIENTS SUFFERING FROM MUSCULAR-NONINVASIVE BLADDER CANCER AND PAPILLOMATOSIS ASSOCIATED WITH HIGH-RISK HUMAN PAPILLOMA VIRUS TYPE

L.M. Nigmatullin1, I.G. Gataullin23, M.Yu. Ulyanin45, M.V. Burmistrov3-5

1Almetyevsk Branch of the Tatarstan Cancer Center, Clinic №3, Almetyevsk 2Tatarstan Cancer Center, Kazan

3Kazan State Medical Academy — Branch of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan 4Volga Region branch of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Kazan 5Republican Clinical Hospital, Kazan

Нигматуллин Линар Мазидуллович — врач-онколог поликлиники №3 Альметьевского филиала ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» М3 РТ

423461, г. Альметьевск, пр. Строителей, д. 30а, тел. +7-953-999-98-53, e-mail: [email protected]

Nigmatullin L.M. — Oncologist of the Almetyevsk Branch of the Tatarstan Cancer Center, Clinic №3

30а Stroiteley Ave., Almetyevsk, Russian Federation, 423461, tel. +7-953-999-98-53, e-mail: [email protected]

Реферат

Цель — улучшение результатов органосохраняющего лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (МНИРМП) и папилломатоза мочевого пузыря путем разработки и внедрения научно-обоснованных методологических подходов фотодинамической терапии (ФДТ).

Материал и методы. В исследование были включены 74 пациента, проходившие лечение с 2014 по 2016 гг. в ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер» М3 РТ Альметьевский филиал (г. Альметьевск) с впервые выявленным мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря, рецидивным МНРМП и папилломатозом мочевого пузыря. Больные были разделены на 2 группы: основная группа — 14 пациентов — носители вируса папилломы человека (ВПЧ), контрольная группа — 60 человек — негативные по ВПЧ.

Всем больным было выполнено стандартное лечение — трансуретральная резекция (ТУР) опухоли мочевого пузыря + ранняя внутрипузырная химиотерапия (ВПХТ). В группе с ВПЧ положительным статусом стандартное лечение было дополнено фотодинамической терапией.

Результаты. Из 74 изученных нами случаев первичного рака мочевого пузыря, ВПЧ положительных оказалось 14 случаев, что составило 19%. Среди них женщин — 8 (58%), мужчин — 6 (42%). В группе ВПЧ положительных пациентов средний возраст составил 48,50 лет (±12,45 года), в группе ВПЧ отрицательных — 64,28 года (±10,24 года). Противовирусную эффективность ФДТ оценивали на основании диагностического алгоритма, включающего цистоскопию с повторной секстантной

биопсией и последующим вирусологическим исследованием. Время наблюдения составило 12 месяцев. В группе пациентов с ВПЧ положительным статусом в послеоперационном периоде, при последующем динамическом наблюдении, каждые 3 месяца ВПЧ тест был отрицательным.

Выводы. Полученные результаты противовирусной эффективности ФДТ представляют большой интерес в свете изучаемой этиологической роли высокоонкогенных типов вируса папилломы человека в развитии рака мочевого пузыря (РМП). ФДТ можно рассматривать в качестве вторичной профилактики рецидивирования рака мочевого пузыря у «вирус положительных» пациентов и использовать как обязательный адъювантный метод лечения у этой категории больных. Ключевые слова: ВПЧ, ВПЧ и рак мочевого пузыря, фотодинамическая терапия, ФДТ.

Abstract

Purpose — the improvement of the results of the organ-preserving therapy of non-muscle invasive cancer (NMIBC) and papillomatosis by the research and development of scientifically and methodologically based approach to photodynamic treatment. Material and methods. 74 patients with new-onset papillomatosis, non-muscle invasive bladder cancer, recurrent NMIBC, who were under medical treatment from 2014 to 2016 in the Almetyevsk Branch of the Tatarstan Cancer Center, were included in the research.

The patients were divided into two groups. The main group included 14 people who are the carriers of human papilloma virus (HPV). The second group consisted of sixty people who had negative results for HPV.

All patients underwent standard treatment: transurethral resection (TUR) of the tumor of the urinary bladder + early intravesical chemotherapy (EIVCT). In the group with HPV positive status standard treatment was supplemented with photodynamic therapy (PDT).

Results. According to the research, we have found that there are 14 people (out of 74 with new-onset bladder cancer) who are positive for HVP. 8 of them are females (58%) and 6 are males (42%). The average age of those who have HPV is 48.50 years (m 12.45 years). In the group of those who are negative for HPV the average age is 64.28 years (m 10.24 years). Antiviral efficacy of PDT was evaluated on a base of diagnostic algorithm, including cystoscopy with repeated sextant biopsy and virologic examination. The observation time was 12 months. In the group of patients with HPV positive status in the postoperative period, when tested every 3 months, the HPV test was negative.

Conclusions. The findings of antiviral strength of photo chemotherapy are of utmost interest in relation to the investigating the causation of high-risk HPV in the bladder carcinogenesis.

Photo chemotherapy can be considered as the secondary prevention of recurrent bladder cancer for those patients who are positive for HPV and can be used as a compulsory adjuvant way of treatment in this case. Key words: HPV, HPV and bladder cancer, photo chemotherapy, PDT.

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 13 место в структуре онкологической заболеваемости в России, причем заболеваемость среди мужского населения, как по российским, так и по общемировым данным превышает в 3 раза заболеваемость среди женского населения. Смертность остается высокой и составляет 7 случаев на 100 тыс. населения [1]. Это связано в первую очередь с воздействием определенных факторов риска развития РМП: курение, химические производства и др. [2].

Несмотря на высокую выявляемость РМП на ранних стадиях (среди первично выявленных новообразований около 70% являются мышечно-неинвазив-ными опухолями) [3], части пациентов выполняется радикальное хирургическое лечение. Цистэктомия ведет к тяжелой инвалидизации, сопряжена с большим количеством осложнений и высокой периопера-тивной смертностью, составляющей по данным различных авторов от 2 до 18,8% [4-6]. Таким образом, в

современной онкоурологии одной из основных задач является разработка органосохраняющих методов лечения рака мочевого пузыря. Одним из таких методов может выступать фотодинамическая терапия, которая на сегодняшний момент зарекомендовала себя в лечении опухолей кожи, рака легкого, рака шейки матки и др. [7, 8]. Важным этапом профилактики РМП является лечение папилломатоза мочевого пузыря, который согласно многочисленным исследованиям, является предраковым заболеванием. Как известно, в развитии папиллом других локализаций принимает участие вирус папилломы человека. Доказана онко-генность данного вируса для рака шейки матки (Нобелевская премия 2008 года) [9], показана для оро-фарингеального рака [10], рака прямой кишки [11]. Вопрос о роли ВПЧ в развитии рака мочевого пузыря в настоящее время остается открытым: результаты некоторых исследований показывают корреляцию инфицирования ВПЧ и развития РМП [12, 13]. Получены данные, согласно которым в образцах РМП нередко присутствует ДНК ВПЧ-16 (основной тип вируса, от-

ветственный за рак шейки матки), причем онкогены вируса Е6 и Е7 во многих из них экспрессируются на уровне мРНК, и в опухолевых клетках синтезируется соответствующий белок [14].

Разработка комплексного алгоритма лечения пациентов с папилломатозом и мышечно-неинвазив-ным раком мочевого пузыря с использованием орга-носохраняющих технологий является важной задачей современной онкоурологии. Ввиду этого, изучение эффективности ФДТ при лечении данных новообразований, а также ее противовирусная активность играет важную роль в разработке комплексных методов лечения.

Цель — улучшение результатов органосохраняю-щего лечения ВПЧ ассоциированного папилломатоза и мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря путем разработки и внедрения научно-обоснованных методологических подходов фотодинамической терапии.

Материал и методы

В исследование были включены 74 пациента, проходившие лечение с 2014 по 2016 гг. в ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ» Альметьевский филиал (г. Альметьевск), с впервые выявленным МНРМП, рецидивным раком мочевого пузыря и папилломатозом. Больные были разделены на 2 группы: основная группа — 14 пациентов

— носители ВПЧ, контрольная группа — 60 человек

— негативные по ВПЧ. Всем больным было выполнено стандартное лечение трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря + внутрипузырная химиотерапия. В группе с ВПЧ положительным статусом стандартное лечение было дополнено фотодинамической терапией.

Критериями включения были:

— вид оперативного лечения — ТУР мочевого пузыря;

— возраст 18-80 лет;

— наличие клинически и инструментально диагностированной патологии (образований мочевого пузыря по данным амбулаторной карты и/или истории болезни);

— рак мочевого пузыря Та, Т1, Т1$Ы0М0 и/или па-пилломатоз мочевого пузыря;

— гистологический тип опухоли — переходно-клеточный рак (С1-3).

На догоспитальном этапе всем пациентам с подозрением на рак мочевого пузыря выполняли ци-

стоскопию с биопсией из опухоли, основания опухоли, из неизмененной слизистой мочевого пузыря. Материал отправляли на патогистологи-ческое исследование и в отдельном эппендорфе со средой накопления для ВПЧ, в лабораторию на диагностику количественным и качественным методом полимеразной цепной реакции. Тест на ВПЧ количественно выполняли на реагентах Вектор-бест с помощью амплификаторов CFX96 (Bio Rad, США). Исследования складывались из нескольких тестов — наборов реагентов, методом ПЦР в режиме реального времени:

1. Для дифференциального выявления ДНК вирусов папилломы человека 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59 типов высокого канцерогенного риска.

2. Для дифференциального выявления ДНК вирусов папилломы человека 26, 53 и 66 типов.

3. Для выявления ДНК вируса папилломы человека 44 типа.

4. Для дифференциального выявления ДНК вирусов папилломы человека 68, 73 и 82 типов.

5. Для дифференциального выявления ДНК вирусов папилломы человека 6 и 11 типов.

На госпитальном этапе пациенты с выявленным носительством ВПЧ высокоонкогенных типов, после оперативного лечения получали интраоперационную фотодинамическую терапию, дополненную ранней ВПХТ доксорубицином 50 мг. В последующем были проведены 8 курсов адъювантной химиотерапии. Срок наблюдения составил 12 месяцев. Для анализа все пациенты были разделены на 2 группы. В контрольной группе (n=60) пациентам была проведена ТУР МП с ранней внутрипузырной химиотерапией доксорубицином 50 мг. В основной группе (n=14) ТУР с интраоперационной фотодинамической терапией, ранней внутрипузырной химиотерапией доксорубицином 50 мг.

Средний возраст пациентов в контрольной группе составил 64,28 года (±10,24 года). С ВПЧ положительным статусом 48,50 лет (±12,45 года).

Распределение по полу: мужчин — контрольная группа 34 человека (57%), основная группа — 6 человек (42%), женщин — контрольная группа 26 человек (43%), основная группа — 8 человек (58%).

Время наблюдения составило 12 месяцев.

Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

Распределение вирус-позитивных и вирус-негативных больных c РМП по стадиям TNM представлено в таблице 2.

Таблица 1. Общая характеристика групп пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря в исследовании.

Показатель ВПЧ «-» ВПЧ «+»

Число больных, п (%) 60 (81) 14 (19)

Средний возраст, лет 64,28 (±10,24) 48,50 (±12,45)*

Распределение по полу, п (%)

Мужчины 34 (57) 6 (42)

Женщины 26 (43) 8 (58)

Время наблюдения, мес. 16 12

Примечание: *—р<0,05

Таблица 2. Распределение вирус-позитивных и вирус-негативных больных с РМП по стадиям ТЫМ в исследовании

Группы больных Са м/п ВПЧ «+» ВПЧ «-»

T1N0M0 (G1) 1 45

T1N0M0 (G2) 5* 11*

T1N0M0 (G3) 8** 4**

Примечание:*—p<0.05 — относительно группы T1N0M0 (Gl); **—p<0.05 — относительно групп T1N0M0 (Gl) + T1N0M0 (G2)

До операции, за 48 часов, пациентам основной группы внутривенно вводили фотосенсибилизатор Фотогем (2,5-3,0 мг/кг) в условиях полузатененного помещения. Фотодинамическое воздействие осуществляли с использованием диодного лазера с длиной волны 630 нм (Лахта-Милон, Россия).

После выполнения транусретральной резекции мочевого пузыря и тщательного гемостаза в мочевой пузырь вводили цистоскоп Karl STORZ (ФРГ). Воздух из полости мочевого пузыря удаляли через рабочий канал. Полость мочевого пузыря заполняли 0,9% раствором хлорида натрия до полного расправления складок слизистой мочевого пузыря. Объем мочевого пузыря фиксировали в протоколе. Производили осмотр мочевого пузыря с оценкой прозрачности среды. По рабочему каналу цистоскопа в полость мочевого пузыря вводили волоконооптический катетер со сферическим диффузором. Плотность энергии лазерного излучения составляла 100-200 Дж/см2, мощность — 150-250 мВт/см2.

Результаты и обсуждение

Среди изученных нами 74 случаев НМРМП ВПЧ положительных оказалось 14 больных, что составило 19%. Из них женщин — 8 (58%), мужчин — 6 (42%). В группе ВПЧ положительных пациентов средний возраст составил 48,50 лет (±12,45 года), а в группе ВПЧ отрицательных — 64,28 года (±10,24 года). Этот результат схож с результатами японских авторов, соглас-

но которым ВПЧ-ассоциированный рак чаще встречается в более молодом возрасте по сравнению с ВПЧ отрицательными пациентами [15].

Касаемо градации степени дифференцировки по были получены следующие результаты: степени (п=46) ВПЧ положительным был 1 пациент (2,1%). В группе с (п=16) ВПЧ положительных было 5 пациентов (31%). В группе с (п=12) ВПЧ положительных — 8 пациентов (66%). При статистической обработке с помощью Хи-квадрата Пирсона и критерия Фишера получены данные о том, что ВПЧ-ассоциация преобладала в группе с низкодифференцированным РМП.

Противовирусную эффективность ФДТ оценивали на основании диагностического алгоритма, включающего цистоскопию с повторной секстантной биопсией и последующим вирусологическим исследованием. Время наблюдения составило 12 месяцев. В группе пациентов с ВПЧ положительным статусом на догоспитальном этапе, в послеоперационном периоде при обследовании каждые 3 месяца. ВПЧ тест был отрицательным. Анализ крови на нарастание титра антител не проводили.

С точки зрения значимости фотодинамической терапии ВПЧ ассоциированного рака мочевого пузыря, для последующего использования опыта в клинической практике, важно подчеркнуть следующие аспекты полученных результатов:

— Фотодинамическая терапия мышечно-неин-вазивной формы рака мочевого пузыря является важным этапом лечения с воздействием не только

на патологический (раковый) эпителий, но и на возможный, причинный фактор канцерогенеза рака мочевого пузыря, что позволяет не только излечить пациентов, от рака мочевого пузыря, но также провести эрадикацию высокоонкогенных штаммов ВПЧ в уротелии.

— Выявленная эрадикация высокоонкогенных типов ВПЧ и отсутствие реинфекции в период наблюдения после проведения ФДТ по-видимому, объясняется избирательным накоплением препарата в клетках, инфицированных ВПЧ, с последующим их прямым фототоксическим разрушением [16].

— Выраженный противовирусный эффект ФДТ, также можно объяснить «точечным» воздействием на мультифокальные очаги вирусного поражения, что приводит к сокращению вероятности повторных рецидивов вирусной инфекции в уротелии [16].

ФДТ можно рассматривать в качестве вторичной профилактики рецидивирования рака мочевого пузыря у ВПЧ положительных пациентов и использовать как обязательный адъювантный метод лечения у этой категории больных.

Литература

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018. — 236 с.

2. Jankovic S., Radosavljevic V. Risk factors for bladder cancer // Tumori. — 2007. — Vol. 93, №1. — P. 4-12.

3. Мартов А.Г., Ергаков Д.В., Андронов А.С. Рецидиви-рование мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря: возможные эндоскопические пути решения проблемы // Онкоурология. — 2010. — Т. 6, №1. — С. 6-13.

4. Перепечин Д.В. Хирургическая реабилитация больных раком мочевого пузыря после цистэкто-мии: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.14. — М., 2009. — 40 с.

5. Ульянин М.Ю., Басиашвили Г.Т., Хасанов Р.Ш., и др. Роль собственной мышечной пластинки слизистой оболочки в прогнозе рецидивирования и прогрес-сирования при поверхностном раке мочевого пузыря // Онкоурология. — 2015. — 11 (4). — С. 42-50.

6. Абизгильдин А.Н., Фазлетдинов А.Д., Галимзянов В.З. Спасительная цистэктомия в лечении рака мочевого пузыря с урологическими осложнениями // Онкоурология. — 2009. — №3. — С. 16-18

7. Agostinis P. et al. Photodynamic therapy of cancer: an update // CA. Cancer J. Clin.—Vol. 61, №4. — P. 250-81.

8. Brown S.B., Brown E.A., Walker I. The present and future role of photodynamic therapy in cancer treatment // Lancet. Oncol. — 2004. — Vol. 5, №8. — P. 497-508.

9. zur Hausen H. Intracellular surveillance of persisting viral infections. Human genital cancer results from deficient cellular control of papillomavirus gene expression. // Lancet. — 1986. — Vol. 8505, №2. — P. 489-91.

10. Elrefaey S. et al. HPV in oropharyngeal cancer: the basics to know in clinical practice // Acta Otorhinolaryngol. Ital. — 2014. — Vol. 34, №5. — P. 299-309.

11. Grulich A.E. et al. The epidemiology of anal cancer // Sex. Health. — 2012. — Vol. 9, №6. — P. 504-8.

12. Barghi M.R. et al. Association between the evidence of human papilloma virus infection in bladder transitional cell carcinoma in men and cervical dysplasia in their spouses // Arch. Iran. Med. — 2012. — Vol. 15, №9. — P. 572-4.

13. Shaker O.G., Hammam O.A., Wishahi M.M. Is there a correlation between HPV and urinary bladder carcinoma? // Biomed. Pharmacother. = Biomédecine pharmacothérapie. — 2013. — Vol. 67, №3. — P. 183-91.

14. Головина Д.А., Ермилова В.Д., Хачатурян А.В., и др. ВПЧ-статус рака мочевого пузыря, морфологические характеристики опухоли и клинические особенности заболевания // Онкоурология. — 2014. — 10 (1). — С. 35-38.

15. Shigehara K. et al. Etiological role of human papillomavirus infection for inverted papilloma of the bladder // J. Med. Virol. — 2011. — Vol. 83, №2. — P. 277-85.

16. Трушина О.И. Фотодинамическая терапия вирус-ассоциированного предрака и начального рака шейки матки: дисс. ... док. мед. наук: 14.01.12. — М., 2012. — 197 c.