CC BY
7
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Опыт использования ремдесивира в лечении пациентов с COVID-19
Данилов Д.Е.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Danilau D.E.
Belarusian State Medical University, Минск
Remdesivir in the treatment of patients with COVID-19
Резюме. В исследование включены результаты лечения с применением ремдесивира 15 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 во 2-й городской клинической больнице Минска с 2020 по 2021 год. Назначение ремдесивира осуществлялось на 6-е (4; 7) сутки от начала заболевания (или на 1-е (1; 3) сутки госпитализации); минимум на 2-е сутки заболевания, максимум - на 11-е. Летальный исход зарегистрирован у 3 (20,0%) пациентов. Использование ремдесивира не приводит к значимым изменениям биохимических показателей, которые могли бы спровоцировать потенциально неблагоприятные клинические исходы. У всех пациентов, которым ремдесивир был назначен до госпитализации в отделении интенсивной терапии и реанимации, не зарегистрированы случаи летального исхода. Летальные исходы у больных с применением ремдесивира наблюдались только в группе пациентов, тяжесть состояния которых на момент госпитализации обусловливала поступление в отделение интенсивной терапии и реанимации, минуя не реанимационные отделения. Ключевые слова: COVID-19, ремдесивир, лечение коронавирусной инфекции.
Медицинские новости. — 2021. — №9. — С. 63—65. Summary. The study included the results of treatment using remdesivir in 15 patients wtth confirmed diagnosis of COVID-19 in 2nd Minsk City Clinical Hospital from 2020 to 2021. Remdesivir was administered on day 6 (4; 7) from the disease onset (or on day 1 (1; 3) of hospitalization); minimum on day 2 of the disease, maximum - on day 11. Lethal outcome was observed in 3 (20.0%) patients. The use of remdesivir does not lead to significant changes in biochemical parameters that could potentially cause adverse clinical outcomes. All patients who received remdesivir prior to admission to the ICU did not experience a lethal outcome. Lethal outcomes in patients treated with remdesivir were observed only when severity of disease at the admission required transfer to the ICU. Keywords: COVID-19, remdesivir, coronavirus infection treatment. Meditsinskie novosti. - 2021. - N9. - P. 63-65.
Коронавирусы (CoV) - это вирусы с оболочкой, содержащие большой одноцепочечный геном с положительной РНК. Среди известных CoV большинство (включая коронавирусы, встречающиеся в человеческой популяции - 229E [HCoV-229E], HCoV-NL63, HCoV-HKU1 и HCoV-OC43) обычно вызывают легкий острый ринофарингит, однако другие могут вызывать тяжелое поражение легких, включая тяжелый острый респираторный синдром (SARS), вызванный коронавирусом SARS-1 (например, SARS-CoV), и ближневосточный респираторный синдром (MERS), вызванный MERS-CoV. SARS-CoV используют ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа (ACE -2) в качестве входного рецептора для инфицирования клеток посредством взаимодействия с вирусным спайковым белком и последующим рецептор-опосредованным эн-доцитозом. Внутри клеток SARS-CoV-2 реплицируется посредством вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), кодируемой вирусным геномом. RdRp - это неструктурный белок, который является высококонсервативным среди различных штаммов вирусов, что делает его перспективной мишенью для противовирусных лекарственных средств [1].
Ремдесивир - потенциальное противовирусное средство широкого спектра действия против РНК-вирусов. Было показано, что он снижает вирусную репликацию in vitro в макрофагах человека и эндотелиальных клетках микрососудов легких, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом, вирусами кори, эпидемического паротита и парагриппа, кроме того, показана противовирусная активность против вирусов Эбола и Марбург [4]. Важно отметить, что ремдесивир продемонстрировал сильное ингибирование SARS-CoV-1 и MERS-CoV в первичных культурах эпителиальных клеток дыхательных путей человека. Ремдесивир также был эффективен против корона-вирусов летучих мышей, препандеми-ческих коронавирусов летучих мышей, которые способны инфицировать клетки человека и вызывать заболевание без адаптации, и циркулирующего в настоящее время коронавируса человека в клетках легких [5].
Первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности ремдесивира у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19 включало 236 участников из Китая в период с февраля по март
2020 года (158 были рандомизированы в группу ремдесивира, а 78 - в группу плацебо) [6]. Ремдесивир назначался в виде внутривенных инфузий за 30-60 минут, начиная с загрузочной дозы 200 мг в 1-й день, с последующей поддерживающей дозой 100 мг со 2-го по 10-й день. По результатам исследования, время до клинического улучшения в группе ремдесивира существенно не отличалось от такового в группе плацебо; уровни снижения вирусной нагрузки в смывах из носоглотки и летальность на 28-е сутки не различались в сравниваемых группах. Важно отметить, что данное исследование не было завершено из-за значительного снижения заболеваемости COVID-19 в Китае по мере его проведения, и обусловленная этим низкая статистическая мощность (58%) может объяснять отсутствие статистически значимых различий в сравниваемых группах.
По результатам международного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1) было показано, что у пациентов, получавших ремдесивир, наблюдалось более быстрое клиническое выздоровление [2]. В исследование включены 1062 человека в период с февраля по апрель 2020 года,
№9 • 2021
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов [
из которых 541 были включены в группу ремдесивира, а 521 - в группу плацебо. Режим дозирования ремдесивира был одинаковым с первым исследованием из Китая, приведенным выше. Ремдесивир был более эффективен по сравнению с плацебо в сокращении времени до выздоровления (при оценке на 28-й день), причем различия были наиболее выражены в подгруппе пациентов, которым требовалось проведение оксигенотера-пии через назальные канюли на момент начала лечения. Эффективность рем-десивира была выше при назначении на более ранней стадии заболевания. У пациентов, получавших ремдесивир в течение первых 10 дней после появления симптомов, отношение шансов для клинического выздоровления к 28-му дню составило 1,37 (95% ДИ 1,14-1,64). В свою очередь, у лиц, которым рем-десивир назначался более чем через 10 дней после появления симптомов, отношение шансов составило 1,20 (95% ДИ 0,94-1,52), что свидетельствует об отсутствии статистически значимых различий в данной группе пациентов по сравнению с плацебо. Отношение шансов для выздоровления при назначении ремдесивира в течение первых 6 дней с момента появления симптомов было наибольшим и составило 1,92 (95% ДИ 1,41-2,60). Лечение ремдесивиром ассоциировано со значительным сокращением средней продолжительности госпитализации (12 дней по сравнению с 17 днями). Летальность в течение первых 14 дней госпитализации была значительно ниже в группе пациентов, получавших ремдесивир (6,7% против 11,9%), однако различия в летальности отсутствовали при сравнении исходов на 28-й день госпитализации (11,4% против 15,2%). Наибольшее снижение летальности наблюдалось при назначении ремдеси-вира пациентам, которым требовалось проведение оксигенотерапии через назальные канюли на момент назначения ремдесивира. Кроме того, лечение ремдесивиром больных без исходной дыхательной недостаточности было связано со снижением частоты перевода на кислородную поддержку в последующем (36% против 44%) и уменьшением длительности проведения оксигенотерапии (13 дней по сравнению с 21 днем). Назначение ремдесивира ассоциировано со снижением продолжительности проведения искусственной вентиляции легких и(или) экстракорпоральной мем-
бранной оксигенации - 17 дней против 20 в группе плацебо. Частота развития нежелательных явлений была сходной в группе ремдесивира и группе плацебо.
15 октября 2020 года опубликован промежуточный отчет рандомизированного открытого адаптивного исследования Всемирной организации здравоохранения, в котором проводилась оценка эффективности ремдесивира, гидроксихлорохина, лопинавира/рито-навира и p-интерферона по сравнению со стандартным лечением (исследование SOLIDARITY) [7]. В исследование были включены в общей сложности 11 266 пациентов из 405 центров в 30 странах, из которых 2750 человек получали лечение ремдесивиром, по сравнению с 2708 пациентами, которым проводилось стандартное лечение. Общие показатели госпитальной летальности как основной конечной точки исследования были сходными между группой ремдесивира и группой стандартного лечения (11,0% против 11,2%). Летальность среди пациентов, которым требовалась респираторная поддержка кислородом (в любой форме), в группе ремдесивира составила 12,2% по сравнению с 13,8% в группе стандартного лечения. Летальность среди пациентов на ИВЛ при включении в исследование составила 43,0% и 37,8% соответственно. Основные вопросы к результатам исследования SOLIDARITY касаются открытого дизайна, связанного с риском систематических ошибок по сравнению с двойным слепым плацебо-контроли-руемым дизайном ACTT-1. Кроме того, решение о том, в какую из четырех групп пациент может быть рандоми-зирован, принимал лечащий врач (то есть решение основывалось на доступности конкретных лекарств, а в инструкциях по исследованию не содержалось критериев включения). В протоколе исследования не указывается критерий длительности заболевания на момент рандомизации, являющийся важным фактором при оценке эффективности противовирусного лечения. Пациенты, включенные в исследование, не наблюдались после выписки из стационара даже в случаях перевода в другие учреждения, в том числе хосписы, что делает данные о летальности в стационаре потенциально необъективными [1].
Ретроспективный сравнительный анализ данных реальной клинической
практики Aetion и Health Verity, проведенный в США, позволил оценить летальность и частоту выписки у госпитализированных пациентов с cOviD-19, получавших лечение ремдесивиром (n=24 856), по сравнению с контрольной группой (n=24 856) в период с 1 мая 2020 года по 3 мая 2021 года. Лица из контрольной группы были подобраны 1:1 к пациентам, получавшим ремде-сивир, по наличию факторов риска, демографическим и клиническим характеристикам, сопутствующим заболеваниям и дополнительно назначенным лекарственным препаратам (в том числе возраста, пола, исходного уровня потребности в кислородной поддержке и использования кортикостероидов). Первичной конечной точкой было время до наступления летального исхода. По результатам анализа установлено, что пациенты, получавшие лечение ремдесивиром, характеризовались более низким (на 23%) риском летального исхода по сравнению с контрольной группой (отношение рисков 0,77 (95% ДИ 0,73-0,81)), независимо от исходной потребности в кислородной поддержке [3].
В ходе исследования оценили опыт применения ремдесивира в лечении пациентов с COVID-19 на основании данных реальной клинической практики.
Материалы и методы
Проанализировали результаты лечения с применением ремдесиви-ра 15 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 во 2-й городской клинической больнице Минска с 2020 по 2021 год. Ремдесивир назначался в виде внутривенных инфузий в дозе 200 мг в первые сутки, затем со второго по пятый день включительно по 100 мг в сутки.
Выполнен анализ базовых характеристик, клинико-лабораторных данных и исходов заболевания. Количественные признаки представлены в виде медианы и межвартильного диапазона Me (Q25; Q75), качественные признаки - в виде частот и процентов в группах. Проверка распределения количественных переменных на соответствие закону нормального распределения выполнялась методом Шапиро - Уилка. Статистический анализ выполнен в R, версия 4.1.0 с использованием библиотек dplyr, gtsummary.
Результаты и обсуждение
Медиана возраста пациентов составила 66 (59; 73) лет, минимум - 30 лет,
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№9 • 2021
64
Опыт клинического использования I фармацевтических препаратов
максимум - 83. Количество лиц в возрасте 60 лет и более составило 11/15 (73,3%). Мужчин - 7 (46,7%), женщин -8 (53,3%).
В исследуемой группе у всех пациентов имелись сопутствующие заболевания. У 12 (80,0%) человек наблюдалась сопутствующая кардиологическая патология (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца). У 4 (26,7%) пациентов в сопутствующем диагнозе присутствовало нарушение жирового обмена, причем у 3 из 4 человек - 2-й и 3-й степени. Сахарный диабет 2-го типа - у 6 (40,0%) пациентов. Хроническая болезнь почек присутствовала у 3 (20,0%). Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки с кровотечением в анамнезе - у 1 больного, хроническая обструктивная болезнь легких с пневмосклерозом - у 1, первичный гипотиреоз - у 1 человека. Полиморбидность (наличие более 1 сопутствующего диагноза) отмечена у 8 (53,3%) пациентов.
Медиана длительности заболевания от первых клинических проявлений до госпитализации в стационар составила 5 (2; 6) дней, минимум - 2 дня, максимум - 10. Среди пациентов исследуемой группы 3 (20,0%) в связи с тяжестью состояния были сразу госпитализированы в отделение интенсивной терапии и реанимации (ОИТР). Среди 12 человек, изначально госпитализированных в не реанимационные отделения, 4 (33,3%) в последующем в связи с отрицательной клинической динамикой были переведены в ОИТР.
Медиана длительности госпитализации составила 14 (10; 17) дней, медиана случая от развития первых симптомов до выписки из стационара -18 (12; 24) дней.
Назначение ремдесивира осуществлялось на 6-е (4; 7) сутки от начала заболевания (или на 1-е (1; 3) сутки госпитализации); минимум - на 2-е сутки заболевания, максимум - на 11-е.
У 2 (13,3%) пациентов в схеме лечения кроме назначения ремдесивира отмечено введение тоцилизумаба (на 7-е и 9-е сутки заболевания).
В процессе лечения ремдесивиром (за сутки до начала или в день назна-
чения ремдесивира против 5-6 суток от начала лечения ремдесивиром) наблюдалась тенденция к росту абсолютного количества лимфоцитов (1,10 (0,99; 1,69)х109/л против 1,43 (1,16; 1,59) х109/л соответственно) и тромбоцитов (189 (162; 221)х109/л против 296 (224; 408)х109/л соответственно). Среди показателей биохимического анализа крови отмечена тенденция к повышению уровней АЛТ (21 (18; 30) Ед/л против 90 (48; 162) Ед/л соответственно); АСТ (35 (26; 39) Ед/л против 64 (51; 124) Ед/л соответственно); ЛДГ (288 (238; 479) Ед/л против 873 (265; 1,576) Ед/л соответственно); снижению уровней С-реактивного белка (87 (86; 109) мг/л против 28 (14; 58) мг/л соответственно). Сравнительный анализ других гематологических и биохимических показателей (в том числе креатинина и мочевины) не выявил значимых тенденций к изменению.
Летальный исход зарегистрирован у 3 (20,0%) больных. Причем необходимо подчеркнуть, что все 3 пациента при поступлении сразу госпитализированы в ОИТР и всем 3 пациентам лечение ремдесивиром было начато в первые сутки госпитализации. Все лица с летальным исходом были старше 60 лет. У 2 из 3 пациентов в дальнейшем был диагностирован септический шок (уровень прокаль-цитонина составлял более 30 нг/мл), который явился причиной летального исхода. Все 3 человека имели поли-морбидность, у одного пациента (без септического шока) была ишемиче-ская болезнь сердца, артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, эмфизема легких, хроническая болезнь почек и ожирение 3-й степени. Таким образом, ни у одного пациента, который изначально был госпитализирован в не реанимационные отделения, в дальнейшем не зарегистрирован летальный исход (в том числе среди переведенных в ОИТР в последующем).
По результатам проведенного анализа, применение ремдесивира для лечения пациентов с COVID-19 является безопасным и сопровождается улучшением клинического течения заболевания.
Предпочтительным является начало лечения ремдесивиром до госпитализации в ОИТР. Выводы:
1. Использование ремдесивира не приводит к значимым изменениям биохимических показателей, которые могли бы спровоцировать потенциально неблагоприятные клинические исходы.
2. У всех пациентов, которым ремде-сивир был назначен до госпитализации в ОИТР не зарегистрированы случаи летального исхода.
3. Летальные исходы у пациентов с применением ремдесивира наблюдались только в группе больных, тяжесть состояния которых на момент госпитализации обусловливала поступление в ОИТР минуя не реанимационные отделения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Aleissa M.M., Silverman E.A., Acosta L.M.P., et al. // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - Vol.65, N1. - P.E01814-20.
2. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., et al. // N Engl J Med. - 2020. - Vol.383, N19. - P.1813-1826. doi: 10.1056/NEJMoa2007764
3. Gilead's Veklury® (Remdesivir) Associated With a Reduction in Mortality Rate in Hospitalized Patients With COVID-19 Across Three Analyses of Large Retrospective Real-World Data Sets [Электронный ресурс]. - 2021. - Режим доступа: https:// www.gilead.com/news-and-press/press-room/ press-releases/2021/6/gileads-veklury-remdesivir-associated-with-a-reduction-in-mortality-rate-in-hospitalized-patients-with-covid19-across-three-analyses-of-large-ret. - Дата доступа: 05.07.2021.
4. Lo M.K., Jordan R., Arvey A., et al. // Scientific Reports. - 2017. - Vol.7, N1. - P.43395.
5. Sheahan TP., Sims A.C., Graham R.L., et al. // Science Translational Medicine. - 2017. - Vol.9 (396). doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653
6. Wang Y, Zhang D., Du G., et al. // Lancet. - 2020. -Vol.395 (10236). - P.1569-1578. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9
7. WHO Solidarity Trial Consortium Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results / WHO Solidarity Trial Consortium // N. Engl. J. Med. - 2020.
Поступила 19.07.2021 г.
Автор выражает благодарность главному врачу С.Н. Прусевичу и заместителю главного врача по медицинской части АА. Маковской, а также сотрудникам 2-й городской клинической больницы Минска за предоставленные клинические данные.
№9 • 2021
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
