COVID-19 И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. ЧАСТЬ III. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ COVID-19: ОБЗОР СОВРЕМЕННОЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ БАЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Обзор

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-3-438-451

COVID-19 и сердечно-сосудистая система. Часть III. Подходы к лечению COVID-19: обзор современной доказательной базы

М.К. Васильченко, А.А. Иванников, А.Н. Эсауленко, Х.Г. Алиджанова*, C.C. Петриков

Учебный центр

ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» Российская Федерация, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

Н Контактная информация: Алиджанова Хафиза Гафуровна, доктор медицинских наук, старший преподаватель учебного центра ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ». Email: [email protected]

ЦЕЛЬ

Ключевые слова:

Для цитирования

Конфликт интересов

Единая тактика ведения и лечения пациентов с COVID-19 до сих пор отсутствует. На данный момент зарегистрировано большое количество исследований по изучению медикаментозной и немедикаментозной терапии COVID-19. В статье представлен обзор результатов крупных клинических исследований в области лечения COVID-19, рассмотрены потенциальные механизмы действия некоторых препаратов, описаны особенности основных подходов к терапии новой ко-ронавирусной инфекции, а также методы немедикаментозной терапии.

лечение COVID-19, клинические исследования, подходы к терапии COVID-19, терапия на основе антител, противовирусная терапия, иммуномодулирующая терапия, антитромботическая терапия, немедикаментозное лечение COVID-19

Васильченко М.К., Иванников А.А., Эсауленко А.Н., Алиджанова Х.Г., Петриков С.С. COVID-19 и сердечно-сосудистая система. Часть III. Подходы к лечению COVID-19: обзор современной доказательной базы. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2021;10(3):438-451. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-3-438-451

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

АГ — артериальная гипертония ГКС — глюкокортикостероиды ИВЛ — искусственная вентиляция легких ИМТ — индекс массы тела ИЯК — ингибиторы янус-киназы МА — моноклональные антитела НА — нейтрализирующие антитела ПК — плазматические клетки ПР — плазма реконвалесцентов ПЦР — полимеразная цепная реакция РККИ — рандомизированное контролируемое клиническое исследование

ВВЕДЕНИЕ

Разработка эффективных и безопасных методов лечения и профилактики COVЮ-19 — актуальная задача для медицинского сообщества в настоящее время. Ведение пациентов с коронавирусной инфекцией — сложный и непредсказуемый процесс, который должен учитывать как текущее состояние пациента, так и его сопутствующие заболевания и основываться на тщательно проработанных рекомендациях с высокой степенью достоверности. Стремительное развитие доказательной базы требует достоверной интерпретации и систематизации данных для включения в клиническую практику в виде руководств для скорейшего информирования клиницистов и специалистов в области здравоохранения.

Медицинские работники, пациенты и лица, принимающие решения в области здравоохранения, а

СД — сахарный диабет

Сп-б — спайковый белок

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФР — фактор риска

ХБП — хроническая болезнь почек

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь почек

ЭКМО — экстракорпоральная мембранная

оксигенация СРБ — С-реактивный белок ¡Ь — интерлейкин ^Не/О2 — гелий-кислородная смесь

также государственные учреждения столкнулись с проблемами интерпретации результатов клинических испытаний, которые публикуются с такой скоростью, с которой ранее не встречались. Создается проблема отличия достоверных доказательств от недостоверных, следствием которой является выбор тактики лечения с низким уровнем доказательности.

Для разработки максимально эффективных доказанных схем лечения требуется своевременное систематическое обобщение публикуемых данных. Необходимо внедрение в клиническую практику новейших решений в области лекарственной терапии, если они обладают достаточной степенью доказательности. На данный момент единая тактика ведения и лечения пациентов с COVЮ-19 отсутствует, но с течением времени и по ходу завершения клинических

© Васильченко М.К., Иванников А.А., Эсауленко А.Н., Алиджанова Х.Г., Петриков С.С. М., 2021

исследований пополняется информационная база, что дает возможность внедрять в клиническую практику более эффективные методы лечения.

I. ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТЕРАПИИ COVID-19

На данный момент по всему миру зарегистрировано более 2800 исследований по изучению медикаментозной и немедикаментозной терапии COVID-19 [1]. Это исследования национального и международного уровней с прагматичным и адаптивным дизайном, в которых задействовано большое количество пациентов. В данных исследованиях оценивается эффективность множества подходов к терапии COVID-19 и ассоциированных состояний, как с точки зрения отдельных препаратов, так и в комбинации. Наиболее крупными из всех текущих клинических исследований являются RECOVERY (англ. Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy) и SOLIDARITY.

ИССЛЕДОВАНИЕ RECOVERY

Исследование RECOVERY — крупнейшее открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование (РККИ), проводимое в 176 государственных больницах Великобритании, которое начато в марте 2020 года группой ученых из Оксфордского университета. Целью исследования является оценка эффективности и безопасности нескольких лекарственных средств с отмеченной потенциальной эффективностью в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19: азитромицин, колхицин, плазма реконвалесцентов, дексаметазон, гидроксихлорохин, лопинавир и ритонавир, тоцили-зумаб [2-3]. Исследование имеет адаптируемый характер, то есть из него могут быть исключены некоторые неперспективные и добавлены новые препараты.

По результатам исследования эффективность в отношении благоприятного влияния на конечные точки у госпитализированных пациентов имеют только два препарата из вышеперечисленых — дексамета-зон и тоцилизумаб [4-11]. На данный момент в оценку препаратов включены: REGN-COV2 («коктейль» из двух специфических моноклональных антител), барицити-ниб, диметил фумарат, инфликсимаб, более высокие дозировки дексаметазона и аспирин. В оценку лекарственных средств для лечения детей с детским муль-тисистемным воспалительным синдромом (PIMS-TS) включены низкие дозировки дексаметазона, внутривенный иммуноглобулин, тоцилизумаб и анакинра.

ИССЛЕДОВАНИЕ SOLIDARITY

SOLIDARITY — международное клиническое исследование, проводимое по инициативе ВОЗ и ее партнеров в целях поиска эффективных лекарственных средств для лечения COVID-19. Это одно из крупнейших международных РККИ препаратов против COVID-19, осуществляемое с участием почти 12 000 пациентов в 500 больницах более 30 стран. В рамках исследования эффективность препаратов оценивается по трем критериям исхода заболевания у больных COVID-19: продолжительность госпитализации, потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и смертельный исход.

Изначально объектами исследования были гид-роксихлорохин, ремдесивир, лопинавир/ритонавир и интерферон бета-1а. В ходе исследования установлено, что эти препараты не оказывают никакого или почти

никакого влияния на все 3 критерия исхода заболевания у госпитализированных пациентов. Однако эти результаты касаются только исследования SOLIDARITY у пациентов стационара и не затрагивают возможной оценки, проводимой в рамках других исследований гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира среди негоспитализированных пациентов или в качестве доили постконтактной профилактики COVID-19. Помимо этого, исследование имеет адаптивный характер, а также включает в себя испытания, входящие в рамки SOLIDARITY, например, по использованию вакцин [12].

II. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ПОИСКЕ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19

Несмотря на глобальный масштаб усилий для выявления эффективных методов лечения и профилактики COVID-19, данные для однозначного утверждения эффективности той или иной терапии до сих пор ограничены. Британским медицинским журналом British Medical Journal (BMJ) совместно с ВОЗ был запущен проект BMJ Rapid Recommendations. Он представляет собой основанную на метаанализе доказательную базу по медикаментозной терапии, которая лежит в основе обновляющихся в реальном времени рекомендаций ВОЗ по лечению COVID-19. На данный момент опубликована четвертая версия метаанализа, куда включены опубликованные и не опубликованные данные глобальных рандомизированных контролируемых клинических исследований (РККИ), за исключением исследований по применению препаратов на основе специфических антител. Основные положения последней версии метаанализа: кортикостероиды и ингибиторы интерлейкина-6 (IL), вероятно, имеют преимущества в отношении смертельного исхода у пациентов с тяжелым течением COVID-19; у пациентов без тяжелого течения смертность, возможно, снижается на фоне колхицина; терапия ингибиторами янус-киназ (ИЯК) и ремдесивиром, возможно, может снижать потребность в ИВЛ, однако данные ограничены; потребность в механической вентиляции, вероятно, снижается на фоне терапии глюкокортикостероидами (ГКС) и ингибиторами IL-6; азитромицин, гидроксихлорохин, лопинавир-ритонавир и бета-интерферон, по-видимому, не имеют каких-либо важных преимуществ в отношении клинически значимых исходов; данные о преимуществах применения ивермектина и других препаратов ограничены [13].

Четвертая версия рекомендаций включает в себя руководство по ивермектину в ответ на международное внимание к препарату как потенциальному лекарственному средству для лечения COVID-19. Первая версия была опубликована 2 сентября 2020 года и содержала рекомендации по ГКС [14]; вторая версия (20 ноября 2020 года) — по ремдесивиру [15]; третья (12 декабря 2020 года) — по гидроксихлорохину и лопинавиру/ритонавиру [16]. В четвертой версии рекомендаций нет изменений ни для одного из этих препаратов. Подробное описание некоторых лекарственных средств представлено ниже.

II.1 ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ АНТИТЕЛ К SARS-COV-2 МОНОКЛОНАЛЬНЫЕАНТИТЕЛА

Моноклональные антитела (МА) — разработанные в лаборатории молекулы, которые предназначены для имитации или усиления естественного ответа иммунной системы организма против чужеродного

агента — антигена. Потенциально МА имеют преимущества перед другими видами лечения, поскольку они созданы специально для нацеливания на определенную ключевую часть развития инфекционного процесса. Моноклональное антитело создается путем воздействия на иммунные клетки определенного вирусного белка, который затем клонируется для массового производства антител, нацеленных на этот вирус. До COVЮ-19 были разработаны МА для лечения нескольких вирусных инфекций, например лихорадки Эбола и бешенства. На своей поверхности SARS-CoV-2 имеет белок шипа (Я-белок), который помогает вирусу прикрепляться и проникать в клетки. Было разработано несколько МА, которые связываются со спайковым белком (Сп-б) SARS-CoV-2 и блокируют проникновение вируса в клетки человека [17].

БАМЛАНИВИМАБ/ЭТЕСЕВИМАБ

Бамланивимаб (ранее известный как LY-CoV555) и этесевимаб (ранее называвшийся LY-CoV016) — экспериментальные внутривенные нейтрализующие МА человеческого иммуноглобулина 0-1 с активностью против SARS-CoV-2. Два антитела связываются с различными, однако перекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена Сп-б и блокируют проникновение вируса в клетки организма. В США выдано разрешение на экстренное применение бамла-нивимаба/этесевимаба для лечения заболевания легкой и умеренной тяжести у детей и взрослых [18-19].

В связи с ростом распространенности в США вариантов SARS-CoV-2, устойчивых к бамланивимабу, разрешение на экстренное применение монотерапии бамланивимабом было отменено [20]. В фазе 2-3 РККИ БЬА2Е-1, которое включало 577 амбулаторных пациентов с легким и умеренным течением COVID-19, различные дозы монотерапии бамланивимабом (700, 2500 и 7000 мг) и комбинированная терапия бамланивимаб/этесевимаб (по 2800 мг каждого препарата) были сопоставлены с плацебо. За один месяц исследования, несмотря на общую тенденцию к снижению числа обращений за неотложной медицинской помощью или снижение вероятности госпитализации в обеих группах по сравнению с плацебо (1-2 против 5,8%), статистически значимая разница наблюдалась только в группе комбинированной терапии [21].

В 3-й фазе БЬА2Е-1 1035 пациентов с легким и умеренным COVID-19, у которых присутствовали факторы риска (ФР) тяжелых заболеваний, были случайным образом распределены для получения одной инфузии бамланивимаба/этесевимаба (по 2800 мг каждого препарата) или плацебо.

По предварительным результатам исследования после наблюдения в течение одного месяца показатели госпитализации или смертности были ниже среди тех, кто получал комбинированный бамланивимаб/ этесевимаб по сравнению с плацебо. Все 10 смертей среди участников исследования произошли в группе плацебо. Сообщалось о тошноте и побочных эффектах (лихорадка, сыпь), связанных с инфузией, но, как правило, эти побочные эффекты были редкими и легко переносились. Однако полные результаты испытаний недоступны для анализа. Результаты 3-й фазы исследования отражают дозу 2800 мг каждого препарата, хотя экстренная доза для комбинированной терапии составляет 700 мг бамланивимаба и 1400 мг этесеви-маба. Сниженная доза основана на вирусологических

и клинических данных, а также на фармакокинетичес-ком моделировании, которое предполагает, что более низкая доза, как ожидается, будет иметь аналогичную клиническую эффективность комбинированной дозе 2800 мг. Однако фактическая эффективность сниженной дозы неизвестна [19].

КАЗИРИВИМАБ/ИМДЕВИМАБ

Казиривимаб и имдевимаб — экспериментальные внутривенные нейтрализующие МА человеческого иммуноглобулина 0-1 с активностью против SARS-CoV-2. Два антитела связываются с не перекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена Сп-б и блокируют проникновение вируса в клетки организма. В США было выдано разрешение на экстренное применение казиривимаба/имдевимаба (ранее известного как REGN-COV2) для лечения заболевания легкой и умеренной степени у детей и взрослых [19].

В РККИ, включающем 4180 амбулаторных пациентов с легким и умеренным течением COVID-19, у которых присутствуют ФР тяжелого течения заболевания, комбинация казиривимаба и имдевимаба в двух разных дозах (всего 1200 и 2400 мг) сравнивалась с плацебо [22, 23]. В неопубликованном предварительном отчете за 29 дней наблюдения отмечалось снижение совокупного исхода госпитализаций и смертности по сравнению с плацебо как в группе тех, кто получал по 1200 мг каждого препарата, так и в группе тех, кто получал 2400 мг (1200 мг общей дозы — 1 против 3,2%; 2400 мг дозы — 1,3 против 4,6%). В более ранних испытаниях применение комбинации данных препаратов было связано с редкими побочными эффектами, включая лихорадку, озноб, крапивницу, боль в животе и покраснение в месте инъекции, которые были связаны с внутривенной инфузией препарата. Сообщалось также об одном эпизоде анафилаксии [24, 25].

Применение МА предназначено для амбулаторных пациентов с легким или средним течением COVID-19, которые имеют определенный ФР тяжелого течения болезни. Эти ФР для лиц от 18 лет и старше включают любой из следующих:

— индекс массы тела (ИМТ) >35 кг/м2;

— хроническое заболевание почек (ХБП);

— сахарный диабет (СД);

— иммуносупрессия (терапия или лечение);

— возраст 65 лет и старше;

— возраст 55 лет и старше в сочетании с наличием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и/или артериальной гипертонии (АГ), и/или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), или другие хронические заболевания дыхательных путей.

Введение МА следует производить в виде однократной внутривенной дозы как можно скорее после положительного результата теста на SARS-CoV-2, но не позднее, чем через 10 дней после появления симптомов. Имеются ограниченные данные, основанные на косвенных доказательствах влияния терапии антителами на вирусную нагрузку и естественное течение COVID-19, подтверждающие их повышенную эффективность при более раннем введении. Для достижения максимальной эффективности предпочтительно, чтобы терапия МА, если она применяется, проводилась в течение 3 дней с момента появления симптомов [26].

В США пациенты с COVID-19 могут получить внутривенную инфузию МА, как правило, в отделе-

нии неотложной помощи или инфузионном центре. Госпитализированные пациенты могут получать МА только в рамках клинических испытаний или при особых обстоятельствах, если они соответствуют критериям для их введения [27]. Результаты имеющихся исследований пока не демонстрируют доказанной эффективности применения МА у госпитализированных пациентов [28].

РЕГДАНИВИМАБ

Регданивимаб (ранее известный как CT-P59) — исследуемое нейтрализующее МА с активностью против SARS-CoV-2. Регданивимаб получил условное регистрационное удостоверение в Южной Корее для лечения взрослых с легкими симптомами в возрасте 60 лет и старше или по крайней мере одним фоновым заболеванием, а также всех взрослых с умеренными симптомами. Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует применять регданивимаб в лечении взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19, которым не требуется кислоро-дотерапия и которые имеют высокий риск прогресси-рования до тяжелого заболевания [29].

Согласно пресс-релизу производителя, регданиви-маб уменьшает частоту прогрессирования заболевания от легкой и средней до тяжелой степени на 50%, а от умеренной до тяжелой — на 68%. Впрочем, результаты исследований 2/3 фазы еще не опубликованы [30]. Регданивимаб также продемонстрировал нейтрализующую способность в отношении основных новых мутаций, включая вариант B.1.1.7 [31].

ПЛАЗМА РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ

Плазма реконвалесцентов (ПР) — это продукт крови, полученный от доноров, переболевших COVID-19. Основным активным компонентом такой плазмы являются уже имеющиеся антитела к SARS-CoV-2, обеспечивающие пассивный иммунитет. Считается, что другие иммунные медиаторы, содержащиеся в подобной плазме, также могут вносить свой вклад [32].

Согласно предварительным данным британского исследования RECOVERY, ПР с высоким титром антител не улучшает выживаемость или другие, предварительно заданные, клинические исходы у госпитализированных пациентов [33]. Предполагается, что ПР, содержащая высокие титры нейтрализующих антител (НА), имеет клиническую пользу при введении на ранней стадии заболевания и может представлять особый интерес для людей с дефицитом продукции антител (например, тех, кто получает терапию анти-С020), однако данные ограничены [32].

В РККИ с участием 160 пожилых людей, с одним или несколькими сопутствующими заболеваниями (АГ, ХОБЛ, СД на фармакотерапии, ССЗ, ХБП на стадии гемодиализа, ожирение), с положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2 и легким течением COVID-19, сравнивали раннее введение ПР с плацебо. Терапия ПР с высоким титром, назначенная в течение 72 часов после появления симптомов, снижала риск развития тяжелого респираторного заболевания по сравнению с плацебо (16 против 31%) [34].

Испытания по оценке ПР, вводимой позже во время болезни амбулаторным пациентам с легкой формой заболевания, не показали аналогичной эффективности. Например, было остановлено клиническое испы-

тание ПР, вводимой лицам от 18 лет и старше с легкой формой заболевания и одним или несколькими ФР тяжелого заболевания в течение 7 дней после появления симптомов, из-за отсутствия клинического эффекта [35].

Учитывая короткое окно возможности для введения (в течение 72 часов с момента появления симптомов) и дополнительные технические проблемы с внутривенным введением в амбулаторных условиях, эта терапия может иметь практическую роль только в ведении соответствующих критериям пожилых людей с легкой формой COVID-19 в условиях квалифицированного медсестринского ухода. Как и в случае терапии МА, терапия ПР с высоким титром остается экспериментальной.

ПРЕПАРАТЫ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА

Использование специфических иммуноглобулинов нашло свое применение в лечении некоторых вирусных инфекций. Безопасными и эффективными, например, оказались препараты цитамегаловирусного иммуноглобулина в профилактике посттрансплантационной инфекции, а также вирусспецифичный иммуноглобулин Varicella zoster в постконтактной профилактике у людей с высоким риском развития инфекции [36].

Внутривенный иммуноглобулин для COVID-19 — продукт из плазмы здоровых доноров, перенесших коронавирусную инфекцию, который содержит высокую концентрацию антител. Ожидаемые эффекты от такой терапии: иммуномодулирующее действие и имитация естественного иммунного ответа, уменьшение времени течения болезни и времени реабилитации [37].

В настоящее время отсутствуют убедительные данные об эффективности и безопасности подобного вида лечения на любом этапе течения болезни. Недавно завершившееся РККИ, в котором принимали участие 285 госпитализированных в одну из клиник Китая пациентов, показало неэффективность подобной терапии в тяжелых случаях COVID-19 и отсутствие влияния на заданные конечные точки [38]. Данные об эффектах внутривенного иммуноглобулина в лечении детей с тяжелым течением заболевания и в амбулаторной практике ограничены. На данный момент рекомендовано назначение внутривенного иммуноглобулина только в рамках клинических испытаний [36, 39].

II.2 ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

РЕМДЕСИВИР

Ремдесивир — это противовирусный препарат прямого действия, который представляет собой нуклео-зидное пролекарство. В организме активный метаболит ремдесивира, как аналог аденозиннуклеозидтрифос-фата, препятствует действию вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, фермента, необходимого для репликации вируса.

Препарат продемонстрировал свою эффективность против SARS-CoV-2 in vitro, а в последующем и на моделях лабораторных животных [40]. В качестве терапии COVID-19 Ремдесивир изучен в нескольких клинических исследованиях, результаты которых противоречивы [41]. Исследование ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial), в котором принимали участие 1062 пациента, определило некоторую пользу ремдесивира для пациентов, которые нуждаются в дополнительной кислородной поддержке [42]. Среди

результатов этого исследования также отмечалось незначительное уменьшение времени до выздоровления. В настоящий момент ремдесивир одобрен для лечения COVID-19 у госпитализированных взрослых и детей (в возрасте от 12 лет и старше, имеющие вес от 40 кг и более). Также, через специальное разрешение FDA (Food and Drug Administration — управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США), препарат доступен для экстренного использования в лечении COVID-19 у госпитализированных детей весом от 3,5 до 40 кг или в возрасте моложе 12 лет при весе от 3,5 кг и более. Однако ремдесивир следует назначать только в больнице или медицинском учреждении, которое может обеспечить аналогичный стационару уровень врачебной помощи.

ИВЕРМЕКТИН

Еще одним перспективным объектом для клинических исследований стал препарат, который используется в основном в ветеринарной практике для лечения эндо- и эктопаразитарных болезней животных [43]. У людей ивермектин — это противопаразитарный препарат, который применяется для лечения некоторых тропических заболеваний, включая онхоцеркоз, гельминтиоз и чесотку [44].

Предполагаемый механизм действия основывается на ингибировании ряда транспортных белков хозяина, которые вирус, ингибируя противовирусный ответ, использует для проникновения в клетку. Помимо этого, вероятно, противовирусное действие препарата основано на том, что, встраиваясь, ивер-мектин препятствует прикреплению S-белка SARS-CoV-2 к мембране клетки. Все эти данные получены в ходе исследований in vitro [45, 46]. В журнале Antiviral Research опубликованы результаты работ австралийских вирусологов, где на культуре инфицированных вирусом SARS-COV-2 клеток in vitro было продемонстрировано, что однократного добавления в среду ивермектина достаточно, чтобы через сутки достичь снижения количества вирусных частиц по данным ПЦР на 93% в супернатанте и на 99,8% в клетках, тем самым достигая нетоксичной их концентрации. Через 48 и 72 часа вирусы в культуре клеток обнаружены не были, не было зарегистрировано токсического и поражения клеток [47].

Некоторые исследователи ивремектина также сообщили о потенциальных противовоспалительных свойствах препарата. На данный момент ВОЗ не рекомендует применение ивермектина вне рамок клинических испытаний. В ходе одного из них было зарегистрировано, что при пероральном приеме ивермектина его концентрация в крови в 35-40 раз ниже требуемой для эффективного подавления репликации вируса, поэтому в настоящий момент идет разработка метода доставки ивермектина непосредственно в легкие с помощью небулайзера, чтобы поднять концентрацию препарата до требуемой [48, 49].

II.3 РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

На основе наблюдений пациентов с COVID-19 была выдвинута гипотеза, что в легких случаях резидентные макрофаги, инициирующие воспалительные реакции в легких, смогли сдержать вирусную инвазию после заражения SARS-CoV-2; были эффективно установлены как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции для сдерживания репликации вируса. Однако

в тяжелых или критических случаях COVID-19 целостность аэрогематического барьера нарушена. Помимо эпителиальных клеток, SARS-CoV-2 может атаковать эндотелиальные клетки легочных капилляров, что приводит к появлению большого количества экссуда-тивного компонента в альвеолярном пространстве. В ответ на инфекцию SARS-CoV-2 альвеолярные макрофаги или эпителиальные клетки могут производить различные провоспалительные цитокины и хемоки-ны. Вследствие этих событий, моноциты и нейтрофи-лы хемотаксически перемещаются от места заражения в общий кровоток, что приводит к неконтролируемому воспалению.

Следует отметить, что из-за существенного снижения популяции и дисфункции лимфоцитов инициируемый иммунный ответ приобретает характер дезадап-тационного. Неконтролируемая вирусная инфекция приводит к интенсификации проникновения макрофагов и дальнейшему усугублению повреждения легких. Между тем, прямая вирусная атака на другие органы с помощью распространяющегося SARS-CoV-2, а также «цитокиновый шторм» с сопутствующей микроциркуляционной дисфункцией приводят к явлению, которое, в целом, может быть названо вирусным сепсисом. Поэтому эффективные меры по модуляции врожденного иммунного ответа и восстановлению адаптивного иммунного ответа имеют большое значение для разрыва порочного круга и улучшения исхода пациентов [50].

колхицин

Началом исследования колхицина в терапии COVID-19 послужили несколько потенциальных механизмов ингибирования провоспалительных реакций. Эти механизмы включают в себя снижение хемотаксиса нейтрофилов, подавление воспалительных сигналов и снижение выработки цитокинов, таких как IL-1 бета. Наряду с этим, у препарата нет выраженного иммун-носупресивного действия, он доступен, а также достаточно изучен на предмет побочных эффектов [51].

Основные исследования в области изучения колхицина в лечении COVID-19—это исследование RECOVERY, GRECCO-19 и COLCORONA. Предварительные результаты исследований RECOVERY и GRECCO-19 свидетельствуют о низкой доказанной эффективности применения колхицина у госпитализированных пациентов, в связи с этим препарат не рекомендован для назначения в условиях стационара вне контекста клинических испытаний [52, 53]. Однако больший интерес представляет собой исследование препарата в амбулаторных условиях. Результаты исследования COLCORONA были опубликованы в журнале The Lancet. В данном исследовании принимали участие 4488 пациентов старше 40 лет, у 4159 из которых COVID-19 был подтвержден методом ПЦР; у остальных — по клиническим данным. Пациентам основной группы назначали колхицин по 0,5 мг 2 раза в день 3 дня, затем по 0,5 мг 1 раз в день, пациентам группы сравнения — плацебо. Длительность наблюдения составила 30 дней.

По полученным данным применение колхицина снижает ФР смертности и госпитализации у амбулаторных пациентов с ПЦР-подтвержденным COVID-19 по сравнению с плацебо. Учитывая отсутствие перо-ральных лекарственных средств для предотвращения осложнений COVID-19 и продемонстрированную пользу колхицина у пациентов с ПЦР-подтвержденным

COVID-19, это противовоспалительное средство может быть рассмотрено для использования у лиц с одним и более ФР развития осложненной формы COVID-19 [54].

ФЛУВОКСАМИН

В настоящее время учеными рассматриваются аналогии тяжелого течения COVID-19 и сепсиса [55]. Один из препаратов, который, как ранее было показано, уменьшает повреждение тканей, обусловленное воспалением, а также уменьшает явления шока при сепсисе у лабораторных мышей — это флувокса-мин. Флувоксамин — препарат из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, который применяется для лечения обсессивно-компульсивного расстройства и депрессии. Помимо этого, препарат обладает некоторым противовоспалительным действием за счет высокой афинности к рецептору SIR внутри клеток. Этот белок локализуется в эндоплаз-матическом ретикулуме и осуществляет множество функций, среди которых — регуляция синтеза цито-кинов за счет взаимодействия с инозитол-зависимым ферментом 1а (IRE1) [56]. Кроме того, в исследовании эндотелиальных клеток человека и макрофагов in vitro флувоксамин снижает экспрессию генов, отвечающих за воспалительный ответ [57].

Было проведено небольшое РККИ, в котором оценивалась эффективность флувоксамина в предотвращении прогрессирования легкого течения COVID-19. Предварительные результаты показали, что взрослые амбулаторные пациенты имели более низкую вероятность клинического ухудшения в течение 15 дней по сравнению с плацебо, однако исследование было ограничено небольшим размером выборки и короткой продолжительностью наблюдения [58]. В настоящее время нет достоверных доказательств как для использования этого препарата в лечении пациентов, так и против него.

ИНГИБИТОРЫ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ

IL-6 — плейотропный, провоспалительный цито-кин, вырабатываемый различными типами клеток, включая лимфоциты, моноциты и фибробласты. Инфекция SARS-CoV-2, ассоциированная с тяжелым острым респираторным синдромом (ТОРС или SARS), вызывает дозозависимую выработку IL-6 эпителиальными клетками бронхов. Системное воспаление, связанное с COVID-19, и гипоксическая дыхательная недостаточность могут быть связаны с повышенным высвобождением цитокинов, о чем свидетельствует повышенный уровень IL-6, С-реакгивного белка (CРБ), .D-димера и ферритина.

Предполагается, что снижение уровней IL-6 и/или его провоспалительных свойств уменьшает продолжительность и/или тяжесть заболевания COVID-19 [5962]. Существует два класса одобренных ингибиторов IL-6: МА против рецепторов IL-6 (например, сарилу-маб, тоцилизумаб) и МА против IL-6 (силтуксимаб). Эти препараты были оценены для лечения пациентов с COVID-19, у которых развился системный противовоспалительный ответ. Полученные данные многих клинических исследований противоречивы, однако отмечаются обнадеживающие результаты в отношении тоцилизумаба и его положительного влияния на перевод пациентов на ИВЛ и летальность в течение 28 дней, особенно в совместном назначении с декса-метазоном. В связи с этим препарат рекомендован

для назначения в случаях тяжелого течения COVID-19 с сопутствующей пневмонией и противопоказан у лиц с иммунодефицитом [63-65]. Салирумаб имеет сходный с тоцилизумабом механизм действия, однако ни в отношении этих препаратов, ни в отношении силтук-симаба на данный момент не присутствует достоверных данных, и их назначение может быть оправдано только в рамках клинических исследований [64, 66].

IL-1 — это провоспалительный цитокин, который вырабатывается активированными макрофагами, кератиноцитами, стимулированными B-клетками и фибробластами. Повышенный уровень IL-1 регистрируется у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Повышение IL-1 ассоциировано с цитокиновым штормом при терапии Г-лимфоцитами, созданными при помощи экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR-T терапии).

CAR-T терапия используется в онкологии: CAR-T-клетки могут быть специально адаптированы к фенотипам раковых клеток, присутствующих у конкретного пациента, тем самым усиливая иммунный ответ и проявляя повышенную избирательность и эффективность. Анакинра — рекомбинантный антагонист рецепторов IL-1 человека. Этот препарат используется для лечения ревматоидного артрита, а также наследственных кри-опирин-ассоциированных синдромов. Помимо этого, анакинра используется "off-label" для купирования цитокинового шторма при CAR-T терапии, синдроме активации макрофагов (MAS), в том числе после неэффективной терапии тоцилизумабом, а также при вторичном гемофагоцитарном лимфогистоцитозе [67-69].

Систематический обзор и метаанализ 9 исследований показали, что анакинра снижает потребность в инвазивной механической вентиляции и риске смертности у госпитализированных неинтубированных пациентов по сравнению со стандартным. Однако подтверждение безопасности и эффективности требует проведение РККИ [70].

II.4 ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗ И ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА

Ингибиторы янус-киназы (ИЯК) предлагаются в качестве лечения COVID-19, потому что они могут предотвратить фосфорилирование ключевых белков, участвующих в передаче сигнала, которое приводит к иммунной активации и воспалению (например, клеточная реакция на провоспалительные цитоки-ны, такие как IL-6) [71]. Иммуносупрессия, вызванная этим классом лекарств, потенциально может уменьшить воспаление и связанные с ним иммунопатологии, наблюдаемые у пациентов с COVID-19. Кроме того, ингибиторы ИЯК, особенно барицитиниб, имеют теоретическую прямую противовирусную активность через вмешательство в вирусный эндоцитоз, потенциально предотвращая проникновение вируса в восприимчивые клетки и их инфицирование [72].

В настоящее время достаточные данные имеются только в отношении препарата барицитиниб, в отношении других препаратов в этом классе (например, тофацитиниб, федратиниб, руксолитиниб), а также ингибиторов тирозинкиназы Брутона (акалабрути-ниб, ибрутиниб, занубрутиниб) продолжаются клинические испытания. 19 ноября 2020 года FDA выдало разрешение на экстренное использование барицити-ниба в сочетании с ремдесивиром у госпитализиро-

ванных взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше с COVID-19, которым требуется дополнительный кислород, инвазивная механическая вентиляция или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) [73]. 14 декабря 2020 года было опубликовано заявление в отношении барицитиниба, которое включало рекомендации, основанные на результатах ACTT-2 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2).

Это испытание показало, что барицитиниб увеличил время восстановления при ведении в сочетании с ремдесивиром пациентам, которым требуется дополнительная кислородная поддержка, но не инвазивная механическая вентиляция. Однако ключевым ограничением ACTT-2 была неспособность оценить эффект барицитиниба в дополнение к кортикостероидам [74]. Далее были рассмотрены недавние результаты COV-BARRIER, исследования барицитиниба у госпитализированных взрослых. COV-BARRIER включало пациентов с COVID-19, которым при включении требовалась дополнительная кислородная поддержка, но не инва-зивная механическая вентиляция. В ходе исследования сообщалось о дополнительной пользе барицитиниба при добавлении к ГКС (с ремдесивиром или без него) [75]. В настоящее время препарат присутствует в национальных рекомендациях некоторых стран, в которых описаны критерии его использования.

II.5 КОРТИКОСТЕРОИДЫ

Первым препаратом с доказанной эффективностью в отношении улучшения клинических исходов у госпитализированных пациентов в рамках исследования RECOVERY стал ГКС дексаметазон. Оценка препарата проводилась и в рамках других исследований, результаты которых оказались схожими [76]. В настоящее время дексаметазон используется для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19. Предполагается, что существуют эквивалентные эффективной дозировке дексаметазона дозы других кортикостероидов (преднизолона, метилпреднизоло-на и гидрокортизона), однако имеющиеся результаты клинических испытаний противоречивы, а некоторые исследования находятся в активной фазе [77-81].

Представляет интерес исследование кортикосте-роидов у амбулаторных пациентов для профилактики прогрессирования течения COVID-19. С этой целью группой ученых из Великобритании было инициировано исследование STOIC (Steroids in COVID-19), в рамках которого оценивалась эффективность ингаляционного будесонида (в виде порошкового ингалятора в дозе 800 мкг 2 раза в сутки) по сравнению с обычным лечением. В исследовании приняли участие 146 человек с умеренными проявлениями COVID-19, симптомы которых возникли около 7 дней назад, 73 из которых были распределены в группу будесонида и 73 — в группу стандартного лечения.

Первой конечной точкой оценки было обращение в отделение неотложной помощи в связи с ухудшением течения COVID-19. Вторичной конечной точкой оценки состояния пациента было самостоятельное сообщение о регрессе клинических признаков (разрешение симптомов) и симптомов вирусного заболевания, которые оценивались с помощью опросника простуды (CCQ — Clinical COPD Questionnaire) и опросника InFLUenza (FLUPro); о температуре тела, сатурации и вирусной нагрузке SARS-CoV-2. Исследование было остановлено досрочно после того, как пришли к

выводу, что результат исследования не изменится при дальнейшем включении участников. По результатам 2-й фазы этого исследования раннее использование ингаляционного будесонида в высокой дозировке снизило необходимость в срочной медицинской помощи и сократило продолжительность симптомного заболевания [82]. Однако несмотря на обнадеживающие результаты, а также несмотря на то, что применение будесонида включено во временные клинические рекомендации определенных стран, установлено, что исследование имело ряд ограничений, которое могло повлиять на его исходы [83]. Необходимы дальнейшие исследования, изучающие влияние ингаляционных кортикостероидов у пациентов с COVID-19.

II.6 АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Результаты ретроспективных исследований предоставили доказательства потенциальной пользы анти-коагулянтной терапии пациентам с COVID-19 в терапевтической дозе, однако эти исследования слишком различались по дизайну для того, чтоб выставлять абсолютные показания к назначению тех или иных методов [84-86]. Множество вопросов: ведение амбулаторных пациентов, назначение антикоагулянтной терапии после выписки с изначальным тяжелым течением инфекции, дозировки препаратов, выбор подходящего лекарства оставались и до сих пор остаются в серой зоне. Кроме того, описание нескольких небольших серий показало, что назначение тромбопрофилак-тики в промежуточной дозе связано с высоким риском осложнений в виде кровотечений [87, 88].

Таким образом, необходимость хорошо разработанных и крупных РККИ эффективности и безопасности антикоагулянтного лечения у пациентов с COVID-19 очевидна. В начале пандемии было инициировано большое количество РККИ по исследованию антикоагу-лянтной терапии при COVID-19, большинство из которых все еще находятся в активной стадии. Наиболее крупные и известные из них — это REMAP-CAP (Randomized Embedded Multifactorial Adaptive Platform for Community-acquired Pneumonia), ATTACC (Antithrombotic Therapy to Ameliorate Complications of COVID-19), ACTIV-4 (Anti-thrombotics for Adults Hospitalized With COVID-19), INSPIRATION (Intermediate-dose vs Standard Prophylactic Anticoagulation and Statin vs Placebo in ICU Patients With COVID-19), а также исследование гепариноида — препарата сулодексид. Некоторые из этих исследований были представлены в качестве предварительных результатов, некоторые в виде полного отчета, подробное описание результатов здесь демонстрироваться не будет.

В зависимости от завершения и результатов клинических исследований динамически обновляются мировые клинические рекомендации по лечению и ведению пациентов с COVID-19. На момент июня 2021 года имеется препринт статьи с результатами исследования аспирина в рамках испытания RECOVERY, которые говорят о том, что прием аспирина в комбинации со стандартной терапией не ассоциируется со снижением смертности у госпитализированных пациентов с COVID-19 [89].

На данный момент централизованный подход можно сформировать только в отношении низкомолекулярного гепарина. Из-за высокой тромбогенности COVID-19 в более тяжелых вариантах течения заболевания тромбопрофилактика низкомолекулярным

гепарином должна назначаться всем госпитализированным пациентам. Однако соответствующий подход к тромбопрофилактике у амбулаторных пациентов, а также минимальная эффективная доза для госпитализированных пациентов остается темой для обсуждения.

В настоящее время тромбопрофилактика у амбулаторных пациентов с COVID-19, а также плановая тромбопрофилактика у пациентов после выписки из стационара не рекомендуется. Учитывая, что риск тромбообразования возрастает с клиническим ухудшением состояния, а также то, что в клинической практике зачастую происходит пересечение предлагаемых стадий, следует подчеркнуть консервативные меры, такие как достаточная мобилизация и профилактика обезвоживания. Профилактическую дозу низкомолекулярного гепарина у амбулаторных пациентов следует рассмотреть в случае, если отмечается повышение .D-димера, а также маркеров воспаления, так как присутствует риск быстрого развития 2-й стадии коагулопатии. Следует отметить, что в данном случае важно оценивать риски кровотечения. То же самое относится и к пациентам, которые тяжело больны, но по какой-то причине не госпитализированы. У пациентов, выздоровевших от COVID-19, которые могут быть выписаны из больницы, длительная внебольнич-ная тромбопрофилактика обычно не рекомендуется. Однако для пациентов с низким риском кровотечения и высоким риском образования тромбов также может быть рассмотрена терапия низкомолекулярным гепарином или прямыми пероральными антикоагулянтами [90].

II.7 НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Немедикаментозные методы лечения, за исключением некоторых, связанных с оксигенацией, еще не имеют убедительных доказательств в борьбе с COVID-19. В основном результаты основаны на неточных оценках из-за небольшого количества участников. Применяются различные формы немедикаментозного лечения для предотвращения тяжелых осложнений: кислородная терапия, положение лежа на животе, ингаляции оксида азота, пассивная иммунотерапия и введение мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [91].

Предполагается, что МСК потенциально могут быть использованы в качестве терапии COVID-19 и снижения риска его прогрессирования. В НИИ СП им. Н.В. Склифосовского идет поиск и разрабатыва-

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Global Coronavirus COVID-19 Clinical Trial Tracker. URL: https://www. covid-trials.org/ [Дата обращения 5 июня 2021 г.]

2. Randomised evaluation of COVID-19 therapy (RECOVERY). URL: https:// www.recoverytrial.net/files/protocol-archive/recovery-protocol-v6-0-2020-05-14.pdf [Дата обращения 7 июля 2021 г.]

3. Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY). URL: https:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04381936 [Дата обращения 13 мая 2021 г.]

4. RECOVERY Collaborative Group. Azithromycin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10274):605-612. PMID: 33545096 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00149-5

5. RECOVERY trial closes recruitment to colchicine treatment for patients hospitalised with COVID-19. URL: https://www.recoverytrial.net/ news/recovery-trial-closes-recruitment-to-colchicine-treatment-for-patients-hospitalised-with-covid-19 [Дата обращения 7 июня 2021 г.]

6. RECOVERY Collaborative Group. Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised

ются инновационные методы респираторной поддержки пациентов с пневмонией, вызванной COVЮ-19 (гелий-кислородная смесь, гипербарическая оксигена-ция, ЭКМО). Гелий-кислородная смесь ^-Не/О2) способствует поддержанию и улучшению диффузионной способности легких [92-94]. При включении ингаляций ^Не/О2 в стандартную терапию отмечено снижение и уровня маркеров воспаления, повышение эффективности лечения; происходит также стимуляция синтеза антител IgG и IgM, вызывая эффект «термовакцинации». В настоящее время изучается ответ на воздействие ^Не/О2 у пациентов с КТ-признаками тяжелой пневмонии. Опубликованы предварительные данные о положительном эффекте включения в комплексную терапию сеансов гипербарической оксигенации в «мягких» режимах на субъективное состояние пациентов и динамику насыщения крови кислородом [92]. Техника ЭКМО показана в 3 случаях: респираторная поддержка, сердечная поддержка и кардиореспира-торная поддержка. Особенную эффективность этот метод проявляет у групп молодых пациентов с тяжелым течением COVЮ-19 [93].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В отношении поиска доказанной эффективной стратегии лечения COVЮ-19 проводится большое количество клинических исследований. Крупнейшие из них успешно исключают потенциально неэффективные методы медикаментозной и немедикаментозной терапии и предоставляют данные о тех, что улучшают прогноз. В то время, как направленной противовирусной терапии нет, на передний план выходят иммуномодулирующие методы и купирование цито-кинового шторма.

Первым препаратом с доказанной эффективностью в отношении прогноза госпитализированных пациентов стал дексаметазон. Недавно закончившееся исследование тоцилизумаба доказало эффективность препарата у госпитализированных пациентов. В отношении амбулаторных пациентов в настоящее время обнадеживающие результаты демонстрируют колхицин и препараты моноклональных антител.

Адекватная тромбопрофилактика имеет огромное значение в прогнозе исхода заболевания, однако всегда стоит оценивать риски. В ближайшее время ожидается завершение многих испытаний различных препаратов и методов лечения, которые позволят успешно лечить пациентов на различных стадиях заболевания.

controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10289):2049-2059. PMID: 34000257 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7

7. Mrukowicz J, Rot M. Дексаметазон при тяжелом течении COVID-19. URL: https://empendium.com/ru/chapter/B33.1394.54 [Дата обращения 13 мая 2021 г.]

8. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Mafham M, Linsell L, Bell JL, Staplin N, Emberson JR, et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19. N Engl J Med. 2020;383(21):2030-2040. PMID: 33031652 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022926

9. Statement from the Chief Investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) Trial on hydroxychloroquine, 5 June 2020. No clinical benefit from use of hydroxychloroquine^ hospitalized patients with COVID-19. URL: https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf [Дата обращения 10 июня 2021 г.]

10. Mrukowicz J, Gajowiec K. Исследование RECOVERY: лопинавир/ ритонавир неэффективен у пациентов с COVID-19 URL: https:// empendium.com/ru/chapter/B33.1394.65 [Дата обращения: 10 июня 2021 г.]

11. RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020;396(10259):1345-1352. PMID: 33031764 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32013-4

12. "Solidarity" clinical trial for COVID-19 treatments. URL: https://www. who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments [Дата обращения 26 мая 2021 г.]

13. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020;370:m2980. PMID: 32732190 https://doi. org/10.1136/bmj.m2980

14. Corticosteroids for COVID-19. Living Guidance. URL: https://www.who. int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1 [Дата обращения 12 июня 2021 г.]

15. Therapeutics and COVID-19: living guideline, 20 November 2020. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/336729 [Дата обращения 16 июня 2021 г.]

16. Therapeutics and COVID-19: living guideline. URL: https://www.who. int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.1 [Дата обращения 20 июня 2021 г.]

17. Lloyd EC, Gandhi TN, Petty LA. Monoclonal antibodies for COVID-19. JAMA. 2021;325(10):1015. PMID: 33544136 https://doi.org/10.1001/ jama.2021.1225

18. BMJ Best Practice. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). URL: https:// bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/3000201/emergingtxs#referencePo p947 [Дата обращения 12 июня 2021 г.]

19. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19. URL: https://www.fda.gov/news-events/ press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19-0 [Дата обращения 23 июня 2021 г.]

20. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Monoclonal Antibody Bamlanivimab. URL: https:// www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-monoclonal-antibody-bamlanivimab [Дата обращения 21 июня 2021 г.]

21. Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, Boscia J, Heller B, Morris J, et al. Effect of bamlanivimab as monotherapy or in combination with etesevimab on viral load in patients with mild to moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(7):632-644. PMID: 33475701 https://doi. org/10.1001/jama.2021.0202

22. Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies. URL: https://www.covid19trea tmentguidelines.nih.gov/anti-sars-cov-2-antibody-products/anti-sars-cov-2-monoclonal-antibodies/ [Дата обращения 13 июня 2021 г.]

23. Phase 3 trial shows regen-cov™ (casirivimab with imdevimab) antibody cocktail reduced hospitalization or death by 70% in non-hospitalized covid-19 patients. URL: https://investor.regeneron.com/news-releases/ news-release-details/phase-3-trial-shows-regen-covtm-casirivimab-imdevimab-antibody [Дата обращения 13 июня 2021 г.]

24. Fact sheet for health care providers emergency use authorization (EUA) of casirivimab and imdevimab. URL: https://www.fda.gov/media/143892/ download [Дата обращения 7 июня 2021 г.]

25. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, un cóctel de anticuerpos neutralizantes, en pacientes ambulatorios con Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(3):238-251. PMID: 33332778 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035002

26. EMA issues advice on use of REGN-COV2 antibody combination (casirivimab / imdevimab). URL: https://www.ema.europa.eu/en/news/ ema-issues-advice-use-regn-cov2-antibody-combination-casirivimab-imdevimab [Дата обращения 14 июня 2021 г.]

27. Anti-SARS-CoV-2 Antibody Products. URL: https://www.covid19treatm entguidelines.nih.gov/anti-sars-cov-2-antibody-products/ [Дата обращения 15 июня 2021 г.]

28. ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group, Lundgren JD, Grund B, Barkauskas CE, Holland TL, Gottlieb RL, et al. A neutralizing monoclonal antibody for hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(10):905-914. PMID: 33356051 https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2033130

29. EMA issues advice on use of regdanvimab for treating COVID-19. URL: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-issues-advice-use-regdanvimab-treating-covid-19 [Дата обращения 7 июля 2021 г.]

30. Celltrion Develops Tailored Neutralising Antibody Cocktail Treatment with CT-P59 to Tackle COVID-19 Variant Spread Using Its Antibody Development Plat. URL: https://www.celltrionhealthcare.com/en-us/ board/newsdetail?modify_key=446 [Дата обращения 15 июля 2021 г.]

31. Celltrion'sCOVID-19treatmentcandidatereceivesKoreanMFDSConditional Marketing Authorisation. URL: https://www.celltrionhealthcare.com/ en-us/board/newsdetail?modify_key=442 [Дата обращения 15 июня 2021 г.]

32. Clark E, Guilpain P, Filip IL, Pansu N, Le Bihan C, Cartron G, et al. Convalescent plasma for persisting COVID-19 following therapeutic lymphocyte depletion: a report of rapid recovery. Br J Haematol. 2020;190(3):e154-e156. PMID: 32593180 https://doi.org/10.1111/ bjh.16981

33. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19-preliminary report. N Engl J Med. 2021;384(8):693-704. PMID: 32678530 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436

34. Libster R, Marc GP, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al. Prevention of severe COVID-19 in the elderly by early high-titer plasma. https://doi.org/10.1101/2020.11.20.20234013 URL: https://www. medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.20.20234013v1 [Дата обращения 7 июля 2021 г.]

35. NIH halts trial of COVID-19 convalescent plasma in emergency department patients with mild symptoms. URL: https://www.nih.gov/ news-events/news-releases/nih-halts-trial-covid-19-convalescent-plasma-emergency-department-patients-mild-symptoms [Дата обращения 16 июня 2021 г.]

36. Буланов А.Ю., Костин А.И., Петриков С.С., Лысенко М.А., Попугаев К.А., Фомина Д.С. и др. Клиническое использование реконвалес-центной плазмы в терапии новой коронавирусной инфекции: московский опыт. Анестезиология и реаниматология. 2020;(6-2):33-39. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006233

37. Immunoglobulins: SARS-CoV-2 Specific. URL: https://www.covid19tr eatmentguidelines.nih.gov/anti-sars-cov-2-antibody-products/ivig---sars-cov-2/ [Дата обращения 17 июня 2021 г.]

38. Xie Y, Cao S, Dong H, Li O, Chen E, Zhang W, et al. Effect of regular intravenous immunoglobulin therapy on prognosis of severe pneumonia in patients with COVID-19. J Infect. 2020;81(2):318-356. PMID: 32283154 https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.044

39. Hou X, Tian L, Zhou L, Jia X, Kong L, Xue Y, et al. Intravenous immunoglobulin-based adjuvant therapy for severe COVID-19: a single-center retrospective cohort study. Virol J. 2021;18(1):101. PMID: 34020680 https://doi.org/10.1186/s12985-021-01575-3

40. Zhang J, Yang Y, Yang N, Ma Y, Zhou O, Li W, et al. Effectiveness of intravenous immunoglobulin for children with severe COVID-19: a rapid review. Ann TranslMed. 2020;8(10):625. PMID: 32566562 https:// doi.org/10.21037/atm-20-3305

41. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-271. PMID: 32020029 https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

42. Table 2a. Remdesivir: Selected Clinical Data. URL: https://www.cov id19treatmentguidelines.nih.gov/tables/table-2a/ [Дата обращения 10 июня 2021 г.]

43. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 - final report. N Engl J Med. 2020;383(19): 1813-1826. PMID: 32445440 https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2007764

44. Fritz ML, Siegert PY, Walker ED, Bayoh MN, Vulule JR, Miller JR. Toxicity of bloodmeals from ivermectin-treated cattle to Anopheles gambiae s.l. Ann Trop MedParasitol. 2009;103(6):539-547. PMID: 19695159 https:// doi.org/10.1179/000349809X12459740922138

45. Omura S, Crump A. Ivermectin: panacea for resource-poor communities? Trends Parasitol. 2014;30(9):445-455. PMID: 25130507 https://doi.org/ 10.1016/j.pt.2014.07.005

46. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C, Lee A, Bogoyevitch MA, Borg NA, et al. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin a/ß1 heterodimer. Antiviral Res. 2020;177:104760. PMID: 32135219 https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104760

47. Arévalo AP, Pagotto R, Pórfido JL, Daghero H, Segovia M, Yamasaki K, et al. Ivermectin reduces coronavirus infection in vivo: a mouse experimental model. Sci Rep. 2021;11(1):7132. PMID: 33785846 https:// doi.org/10.1101/2020.11.02.363242

48. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020;178:104787. PMID: 32251768 https://doi. org/10.1016/j.antiviral.2020.104787

49. Chaccour C, Abizanda G, Irigoyen-Barrio Á, Casellas A, Aldaz A, Martínez-Galán F, et al. Nebulized ivermectin for COVID-19 and other respiratory diseases, a proof of concept, dose-ranging study in rats. Sci Rep. 2020;10(1):17073. PMID: 33051517 https://doi.org/10.1038/ s41598-020-74084-y

50. Schmith VD, Zhou JJ, Lohmer LRL. The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID-19. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(4):762-765. PMID: 32378737 https://doi. org/10.1002/cpt.1889

51. Li H, Liu L, Zhang D, Xu J, Dai H, Tang N, et al. SARS-CoV-2 y sepsis viral: observaciones e hipótesis. Lancet. 2020;395(10235):1517-1520. PMID: 32311318 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30920-X

52. van Echteld I, Wechalekar MD, Schlesinger N, Buchbinder R, Aletaha D. Colchicine for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(8): CD006190. PMID: 25123076 https://doi.org/10.1002/14651858. CD006190.pub2

53. Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, Siasos GD, Giotaki SG, Gargalianos P, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized with Coronavirus Disease 2019: the GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e2013136. PMID: 32579195 https://doi.org/ 10.1001/jamanetworkopen.2020.13136

54. Rabbani AB, Parikh RV, Rafique AM. Colchicine for the Treatment of Myocardial Injury in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)—an Old Drug with New Life? JAMANetw Open. 2020;3(6):e2013556. PMID: 32579190 https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.1355

55. Tardif JC, Bouabdallaoui N, L'Allier PL, Gaudet D, Shah B, Pillinger MH, et al. Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial. LancetRespir Med. 2021;9(8):924-932. PMID: 34051877 https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00222-8.

56. Vincent JL. COVID-19: it's all about sepsis. Future Microbiol. 2021;16:131-133. PMID: 33491491 https://doi.org/10.2217/fmb-2020-0312

57. Rosen DA, Seki SM, Fernández-Castañeda A, Beiter RM, Eccles JD, Woodfolk JA, et al. Modulation of the sigma-1 receptor-IRE1 pathway is beneficial in preclinical models of inflammation and sepsis. Sci Transl Med. 2019;11(478):eaau5266. PMID: 30728287 https://doi.org/10.1126/ scitranslmed.aau5266

58. Rafiee L, Hajhashemi V, Javanmard SH. Fluvoxamine inhibits some inflammatory genes expression in LPS/stimulated human endothelial cells, U937 macrophages, and carrageenan-induced paw edema in rat. Iran J Basic Med Sci. 2016;19(9):977-984. PMID: 27803785

59. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE, et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients with Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(22):2292-2300. PMID: 33180097 https://doi.org/10.1001/ jama.2020.22760

60. Yoshikawa T, Hill T, Li K, Peters CJ, Tseng CT. Severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus-induced lung epithelial cytokines exacerbate SARS pathogenesis by modulating intrinsic functions of monocyte-derived macrophages and dendritic cells. J Virol. 2009;83(7):3039-3048. PMID: 19004938 https://doi.org/10.1128/ JVI.01792-08

61. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. PMID: 32171076 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

62. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. PMID: 31986264 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30183-5

63. Wang Z, Yang B, Li 0, Wen L, Zhang R. Clinical Features of 69 Cases with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):769-777. PMID: 32176772 https://doi.org/10.1093/cid/ ciaa272

64. Interleukin-6 Inhibitors: Selected Clinical Data URL: https://www.covi d19treatmentguidelines.nih.gov/tables/table-4b/ [Дата обращения 17 июня 2021 г.]

65. Ghosn L, Chaimani A, Evrenoglou T, Davidson M, Graña C, Schmucker C, et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2021;3:CD013881. PMID: 33734435 https://doi.org/10.1002/14651858.CD013881

66. Rubin EJ, Longo DL, Baden LR. Interleukin-6 Receptor Inhibition in Covid-19 - Cooling the Inflammatory Soup. N Engl J Med. 2021;384(16):1564-1565. PMID: 33631064 https://doi.org/10.1056/ NEJMe2103108

67. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, Resche-Rigon M, Porcher R, Ravaud P; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized with COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):32-40. PMID: 33080017 https://doi.org/10.1001/ jamainternmed.2020.6820

68. CAR-T-клетки: Иммунотерапия опухолей. URL: https://www. mybeckman.ru/resources/research-areas/immunotherapy/about-car-t-cells [Дата обращения 17 июня 2021 г.]

69. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, et al. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated with Reduced Mortality in Sepsis Patients with Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Crit Care Med. 2016;44(2):275-281. PMID: 26584195 https://doi.org/10.1097/ CCM.0000000000001402

70. Monteagudo LA, Boothby A, Gertner E. Continuous Intravenous Anakinra Infusion to Calm the Cytokine Storm in Macrophage Activation Syndrome. ACR Open Rheumatol. 2020;2(5):276-282. PMID: 32267081 https://doi.org/10.1002/acr2.11135

71. Barkas F, Ntekouan SF, Kosmidou M, Liberopoulos E, Liontos A, Milionis H. Anakinra in hospitalized non-intubated patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2021 May 17:keab447. PMID: 33999135 https:// doi.org/10.1093/rheumatology/keab447 Online ahead of print.

72. Zhang W, Zhao Y, Zhang F, Wang 0, Li T, Liu Z, et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol. 2020;214:108393. PMID: 32222466 https:// doi.org/10.1016/j.clim.2020.108393

73. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments.

Lancet Infect Dis. 2020;20(4):400-402. PMID: 32113509 https://doi. org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

74. Fact sheet for healthcare providers emergency use authorization (EUA) of baricitinib. URL: https://www.fda.gov/media/143823/download [Дата обращения 16 июня 2021 г.]

75. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, Tomashek KM, Wolfe CR, Ghazaryan V, et al.; ACTT-2 Study Group Members. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(9):795-807. PMID: 33306283 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031994

76. Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, Kartman CE, Krishnan V, Liao R, et al. Efficacy and safety of baricitinib in patients with COVID-19 infection: Results from the randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group COV-BARRIER phase 3 trial. medRxiv 2021.04.30.21255934. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21255934 Available at: https:// www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.30.21255934v1 [Accessed Jul 07, 2021]

77. Corticosteroids: Selected Clinical Data. URL: https://www.covid19treat mentguidelines.nih.gov/tables/table-4a/ [Accessed 17 июня 2021 г.]

78. Czock D, Keller F, Rasche FM, Häussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet. 2005;44(1):61-98. PMID: 15634032 https://doi. org/10.2165/00003088-200544010-00003

79. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb, Placebo-controlled Trial. Clin Infect Dis. 2021;72(9):e373-e381. PMID: 32785710 https://doi. org/10.1093/cid/ciaa1177

80. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J, et al. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1298-1306. PMID: 32876689 https://doi. org/10.1001/jama.2020.16761

81. Li 0, Li W, Jin Y, Xu W, Huang C, Li L, et al. Efficacy Evaluation of Early, Low-Dose, Short-Term Corticosteroids in Adults Hospitalized with Non-Severe COVID-19 Pneumonia: A Retrospective Cohort Study. Infect Dis Ther. 2020;9(4):823-836. PMID: 32880102 https://doi.org/10.1007/ s40121-020-00332-3

82. Angus D C, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A, et al. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients with Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1317-1329. PMID: 32876697 https://doi.org/10.1001/jama.2020.17022

83. Ramakrishnan S, Nicolau DV Jr, Langford B, Mahdi M, Jeffers H, Mwasuku C, et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021;9(7):763-772. PMID: 33844996 https://doi. org/10.1016/S2213-2600(21)00160-0

84. San-Juan R, Fernández-Ruiz M, López-Medrano F, Aguado JM. Inhaled budesonide for early treatment of COVID-19. Lancet Respir Med. 2021;9(7):e58. PMID: 33991508 https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00211-3

85. Lachant DJ, Lachant NA, Kouides P, Rappaport S, Prasad P, White RJ. Chronic therapeutic anticoagulation is associated with decreased thrombotic complications in SARS-CoV-2 infection. J Thromb Haemost. 2020;18(10):2640-2645. PMID: 33448631 https://doi.org/10.1111/ jth.15032

86. Rivera-Caravaca JM, Núñez-Gil IJ, Vivas D, Viana-Llamas MC, Uribarri A, Becerra-Muñoz VM, et al. Clinical profile and prognosis in patients on oral anticoagulation before admission for COVID-19. Eur J Clin Invest. 2021;51(1):e13436. PMID: 33080051 https://doi.org/10.1111/ eci.13436

87. Llitjos J-F, Leclerc M, Chochois C, Monsallier J-M, Ramakers M, Auvray M, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020; 18(7): 1743-1746. PMID: 32320517 https://doi.org/10.1111/ jth.14869

88. Martin TA, Wan DW, Hajifathalian K, Tewani S, Shah SL, Mehta A, et al. Gastrointestinal Bleeding in Patients with Coronavirus Disease 2019: A Matched Case-Control Study. Am J Gastroenterol. 2020;115(10):1609-1616. PMID: 32796176 https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000805

89. Shah A, Donovan K, McHugh A, Pandey M, Aaron L, Bradbury CA, et al. Thrombotic and haemorrhagic complications in critically ill patients with COVID-19: a multicentre observational study. Crit Care. 2020;24(1):561. PMID: 32948243 https://doi.org/10.1186/s13054-020-03260-3

90. Horby PW, Pessoa-Amorim G, Staplin N, Emberson JR, Campbell M, Spata E, et al. Aspirin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. medRxiv 2021.06.08.21258132 https://doi.org/10.1101/ 2021.06.08.21258132 URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/ 2021.06.08.21258132v1 [Дата обращения 7 июля 2021 г.]

91. Leentjens J, van Haaps TF, Wessels PF, Schutgens REG, Middeldorp S. COVID-19-associated coagulopathy and antithrombotic agents-lessons after 1 year. Lancet Haematol. 2021;8(7):e524-e533. PMID: 33930350 https://doi.org/10.1016/S2352-3026(21)00105-8

92. Pereira AA, de Oliveira Andrade A, de Andrade Palis A, Cabral AM, Lima Barreto CG, de Souza DB, et al. Non-pharmacological treatments for COVID-19: current status and consensus. Research on Biomedical Engineering. 2021;1-16. PMCID: PMC7809889 https://doi.org/10.1007/ s42600-020-00116-1 [Epub ahead of print]

93. Журавель С.В., Гаврилов П.В., Кузнецова Н.К., Уткина И.И., Талызин А.М., Александрова В.Э. Клинический случай: термический гелий в лечении пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (SARS-CoV-2). Вестник медицинского института «Реа-виз». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2021;1(49):5-10. https://doi. org/10.20340/vmi-rvz.2021.1.C0VID.1

REFERENCES

1. Global Coronavirus COVID-19 Clinical Trial Tracker. Available at: https:// www.covid-trials.org/ [Accessed June 05, 2021]

2. Randomised evaluation of COVID-19 therapy (RECOVERY). Available at: https://www.recoverytrial.net/files/protocol-archive/recovery-protocol-v6-0-2020-05-14.pdf [Accessed July 07, 2021]

3. Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04381936 [Accessed May 13, 2021] 13.05.2021)

4. RECOVERY Collaborative Group. Azithromycin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10274):605-612. PMID: 33545096 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00149-5

5. RECOVERY trial closes recruitment to colchicine treatment for patients hospitalised with COVID-19. Available at: https://www.recoverytrial. net/news/recovery-trial-closes-recruitment-to-colchicine-treatment-for-patients-hospitalised-with-covid-19 [Accessed July 07, 2021]

6. RECOVERY Collaborative Group. Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10289):2049-2059. PMID: 34000257 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7

7. Mrukowicz J, Rot M. Deksametazon pri tyazhelom techenii COVID-19. Available at: https://empendium.com/ru/chapter/B33.1394.54 [Accessed May 13, 2021]

8. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Mafham M, Linsell L, Bell JL, Staplin N, Emberson JR, et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19. N Engl J Med. 2020;383(21):2030-2040. PMID: 33031652 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022926

9. Statement from the Chief Investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) Trial on hydroxychloroquine, 5 June 2020. No clinical benefit from use of hydroxychloroquine^ hospitalized patients with COVID-19. Available at: https://www.recoverytrial.net/ files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf [Accessed June 10, 2021]

10. Mrukowicz J, Gajowiec K. Issledovanie RECOVERY: lopinavir/ritonavir neeffektiven u patsientov s COVID-19 Available at: https://empendium. com/ru/chapter/B33.1394.65 [Accessed June 10, 2021]

11. RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020;396(10259):1345-1352. PMID: 33031764 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32013-4

12. "Solidarity" clinical trial for COVID-19 treatments. Available at: https:// www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments [Accessed May 26, 2021]

13. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020;370:m2980. PMID: 32732190 https://doi. org/10.1136/bmj.m2980

14. Corticosteroids for COVID-19. Living Guidance. Available at: https:// www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1 [Accessed June 12, 2021]

15. Therapeutics and COVID-19: livingguideline, 20November 2020. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/336729 [Accessed June 16, 2021]

16. Therapeutics and COVID-19: living guideline. Available at: https://www. who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.1 [Accessed June 20, 2021]

17. Lloyd EC, Gandhi TN, Petty LA. Monoclonal antibodies for COVID-19. JAMA. 2021;325(10):1015. PMID: 33544136 https://doi.org/10.1001/ jama.2021.1225

18. BMJ Best Practice. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Available at: https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/3000201/emergingtxs#refer encePop947 [Accessed June 12, 2021]

19. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19-0 [Accessed June 23, 2021]

20. Coronavirus (COVID-19) Update:FDARevokesEmergency UseAuthorization for Monoclonal Antibody Bamlanivimab. Available at: https://www.fda. gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-monoclonal-antibody-bamlanivimab [Accessed June 21, 2021]

94. Левина О.А., Евсеев А.К., Шабанов А.К., Кулабухов В.В., Кутров-ская Н.Ю., Горончаровская И.В. и др. Безопасность применения гипербарической оксигенации при лечении COVID-19. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2020;9(3):314-320. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-3-314-320

95. Шогенова Л.В., Варфоломеев С.Д., Быков В.И., Цыбенова С.Б., Рябо-конь А.М., Журавель С.В. и др. Влияние термической гелий-кислородной смеси на вирусную нагрузку при COVID-19. Пульмонология. 2020;30(5):533-543. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-533-543

21. Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, Boscia J, Heller B, Morris J, et al. Effect of bamlanivimab as monotherapy or in combination with etesevimab on viral load in patients with mild to moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(7):632-644. PMID: 33475701 https://doi. org/10.1001/jama.2021.0202

22. Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies. Available at: https://www.co vid19treatmentguidelines.nih.gov/anti-sars-cov-2-antibody-products/ anti-sars-cov-2-monoclonal-antibodies/ [Accessed June 13, 2021]

23. Phase 3 trial shows regen-cov™ (casirivimab with imdevimab) antibody cocktail reduced hospitalization or death by 70% in non-hospitalized covid-19 patients. Available at: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/phase-3-trial-shows-regen-covtm-casirivimab-imdevimab-antibody [Accessed June 13, 2021]

24. Fact sheet for health care providers emergency use authorization (EUA) of casirivimab and imdevimab. Available at: https://www.fda.gov/ media/143892/download [Accessed Jul 07, 2021]

25. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, un cóctel de anticuerpos neutralizantes, en pacientes ambulatorios con Covid-19. N Engl JMed. 2021;384(3):238-251. PMID: 33332778 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035002

26. EMA issues advice on use of REGN-COV2 antibody combination (casirivimab / imdevimab). Available at: https://www.ema.europa.eu/ en/news/ema-issues-advice-use-regn-cov2-antibody-combination-casirivimab-imdevimab [Accessed June 14, 2021]

27. Anti-SARS-CoV-2 Antibody Products. Available at: https://www.cov id19treatmentguidelines.nih.gov/anti-sars-cov-2-antibody-products/ [Accessed June 15, 2021]

28. ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group, Lundgren JD, Grund B, Barkauskas CE, Holland TL, Gottlieb RL, et al. A neutralizing monoclonal antibody for hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(10):905-914. PMID: 33356051 https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2033130

29. EMA issues advice on use of regdanvimab for treating COVID-19. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-issues-advice-use-regdanvimab-treating-covid-19 [Accessed Jul 07, 2021]

30. Celltrion Develops Tailored Neutralising Antibody Cocktail Treatment with CT-P59 to Tackle COVID-19 Variant Spread Using Its Antibody Development Plat. Available at: https://www.celltrionhealthcare.com/ en-us/board/newsdetail?modify_key=446 [Accessed June 15, 2021]

31. Celltrion's COVID-19 treatment candidate receives Korean MFDS Conditional Marketing Authorisation. Available at: https://www. celltrionhealthcare.com/en-us/board/newsdetail?modify_key=442 [Accessed June 15, 2021]

32. Clark E, Guilpain P, Filip IL, Pansu N, Le Bihan C, Cartron G, et al. Convalescent plasma for persisting COVID-19 following therapeutic lymphocyte depletion: a report of rapid recovery. Br J Haematol. 2020;190(3):e154-e156. PMID: 32593180 https://doi.org/10.1111/ bjh.16981

33. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19-preliminary report. N Engl J Med. 2021;384(8):693-704. PMID: 32678530 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436

34. Libster R, Marc GP, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al. Prevention of severe COVID-19 in the elderly by early high-titer plasma. https://doi.org/10.1101/2020.11.20.20234013 Available at: https://www. medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.20.20234013v1 [Accessed Jul 07, 2021]

35. NIH halts trial of COVID-19 convalescent plasma in emergency department patients with mild symptoms. Available at: https:// www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-halts-trial-covid-19-convalescent-plasma-emergency-department-patients-mild-symptoms [Accessed June 16, 2021]

36. Bulanov AYu, Kostin AI, Petrikov SS, Lysenko MA, Popugaev KA, Fomina DS, et al. Convalescent plasma therapy of a new coronavirus infection: an experience of Moscow city hospitals. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2020;(6-2):33-39. (in Russ.) https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006233

37. Immunoglobulins: SARS-CoV-2 Specific. Available at: https://www.co vid19treatmentguidelines.nih.gov/anti-sars-cov-2-antibody-products/ ivig---sars-cov-2/ [Accessed June 17, 2021]

38. Xie Y, Cao S, Dong H, Li 0, Chen E, Zhang W, et al. Effect of regular intravenous immunoglobulin therapy on prognosis of severe

pneumonia in patients with COVID-19. J Infect. 2020;81(2):318-356. PMID: 32283154 https://doi.Org/10.1016/j.jinf.2020.03.044

39. Hou X, Tian L, Zhou L, Jia X, Kong L, Xue Y, et al. Intravenous immunoglobulin-based adjuvant therapy for severe COVID-19: a single-center retrospective cohort study. Virol J. 2021;18(1):101. PMID: 34020680 https://doi.org/10.1186/s12985-021-01575-3

40. Zhang J, Yang Y, Yang N, Ma Y, Zhou Q, Li W, et al. Effectiveness of intravenous immunoglobulin for children with severe COVID-19: a rapid review. Ann TranslMed. 2020;8(10):625. PMID: 32566562 https:// doi.org/10.21037/atm-20-3305

41. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-271. PMID: 32020029 https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

42. Table 2a. Remdesivir: Selected Clinical Data. Available at: https://www. covid19treatmentguidelines.nih.gov/tables/table-2a/ [Accessed June 10, 2021]

43. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 - final report. N Engl J Med. 2020;383(19): 1813-1826. PMID: 32445440 https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2007764

44. Fritz ML, Siegert PY, Walker ED, Bayoh MN, Vulule JR, Miller JR. Toxicity of bloodmeals from ivermectin-treated cattle to Anopheles gambiae s.l. Ann Trop MedParasitol. 2009;103(6):539-547. PMID: 19695159 https:// doi.org/10.1179/000349809X12459740922138

45. Omura S, Crump A. Ivermectin: panacea for resource-poor communities? Trends Parasitol. 2014;30(9):445-455. PMID: 25130507 https://doi.org/ 10.1016/j.pt.2014.07.005

46. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C, Lee A, Bogoyevitch MA, Borg NA, et al. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin a/ß1 heterodimer. Antiviral Res. 2020;177:104760. PMID: 32135219 https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104760

47. Arévalo AP, Pagotto R, Pórfido JL, Daghero H, Segovia M, Yamasaki K, et al. Ivermectin reduces coronavirus infection in vivo: a mouse experimental model. Sci Rep. 2021;11(1):7132. PMID: 33785846 https:// doi.org/10.1101/2020.11.02.363242

48. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020;178:104787. PMID: 32251768 https://doi. org/10.1016/j.antiviral.2020.104787

49. Chaccour C, Abizanda G, Irigoyen-Barrio Á, Casellas A, Aldaz A, Martínez-Galán F, et al. Nebulized ivermectin for COVID-19 and other respiratory diseases, a proof of concept, dose-ranging study in rats. Sci Rep. 2020;10(1):17073. PMID: 33051517 https://doi.org/10.1038/ s41598-020-74084-y

50. Schmith VD, Zhou JJ, Lohmer LRL. The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID-19. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(4):762 - 765. PMID: 32378737 https://doi. org/10.1002/cpt.1889

51. Li H, Liu L, Zhang D, Xu J, Dai H, Tang N, et al. SARS-CoV-2 y sepsis viral: observaciones e hipótesis. Lancet. 2020;395(10235):1517-1520. PMID: 32311318 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30920-X

52. van Echteld I, Wechalekar MD, Schlesinger N, Buchbinder R, Aletaha D. Colchicine for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(8): CD006190. PMID: 25123076 https://doi.org/10.1002/14651858. CD006190.pub2

53. Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, Siasos GD, Giotaki SG, Gargalianos P, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized with Coronavirus Disease 2019: the GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e2013136. PMID: 32579195 https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.13136

54. Rabbani AB, Parikh RV, Rafique AM. Colchicine for the Treatment of Myocardial Injury in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)—an Old Drug with New Life? JAMANetw Open. 2020;3(6):e2013556. PMID: 32579190 https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.1355

55. Tardif JC, Bouabdallaoui N, L'Allier PL, Gaudet D, Shah B, Pillinger MH, et al. Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Respir Med. 2021;9(8):924-932. PMID: 34051877 https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00222-8.

56. Vincent JL. COVID-19: it's all about sepsis. Future Microbiol. 2021;16:131-133. PMID: 33491491 https://doi.org/10.2217/fmb-2020-0312

57. Rosen DA, Seki SM, Fernández-Castañeda A, Beiter RM, Eccles JD, Woodfolk JA, et al. Modulation of the sigma-1 receptor-IRE1 pathway is beneficial in preclinical models of inflammation and sepsis. Sci Transl Med. 2019;11(478):eaau5266. PMID: 30728287 https://doi.org/10.1126/ scitranslmed.aau5266

58. Rafiee L, Hajhashemi V, Javanmard SH. Fluvoxamine inhibits some inflammatory genes expression in LPS/stimulated human endothelial cells, U937 macrophages, and carrageenan-induced paw edema in rat. Iran J Basic Med Sci. 2016;19(9):977-984. PMID: 27803785

59. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE, et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients with Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA.

2020;324(22):2292-2300. PMID: 33180097 https://doi.org/10.1001/ jama.2020.22760

60. Yoshikawa T, Hill T, Li K, Peters CJ, Tseng CT. Severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus-induced lung epithelial cytokines exacerbate SARS pathogenesis by modulating intrinsic functions of monocyte-derived macrophages and dendritic cells. J Virol. 2009;83(7): 3039-3048. PMID: 19004938 https://doi.org/10.1128/ JVI.01792-08

61. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. PMID: 32171076 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

62. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. PMID: 31986264 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30183-5

63. Wang Z, Yang B, Li Q, Wen L, Zhang R. Clinical Features of 69 Cases with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):769-777. PMID: 32176772 https://doi.org/10.1093/cid/ ciaa272

64. Interleukin-6 Inhibitors: Selected Clinical Data Available at: https:// www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/tables/table-4b/ [Accessed Jun 17, 2021]

65. Ghosn L, Chaimani A, Evrenoglou T, Davidson M, Grana C, Schmucker C, et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2021;3:CD013881. PMID: 33734435 https://doi.org/10.1002/14651858.CD013881

66. Rubin EJ, Longo DL, Baden LR. Interleukin-6 Receptor Inhibition in Covid-19 - Cooling the Inflammatory Soup. N Engl J Med. 2021;384(16):1564-1565. PMID: 33631064 https://doi.org/10.1056/ NEJMe2103108

67. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, Resche-Rigon M, Porcher R, Ravaud P; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized with COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):32-40. PMID: 33080017 https://doi.org/10.1001/ jamainternmed.2020.6820

68. CAR-T-kletki: Immunoterapiya opukholey. Available at: https://www. mybeckman.ru/resources/research-areas/immunotherapy/about-car-t-cells [Accessed Jun 17, 2021]

69. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, et al. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated with Reduced Mortality in Sepsis Patients with Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Crit Care Med. 2016;44(2):275-281. PMID: 26584195 https://doi.org/10.1097/ CCM.0000000000001402

70. Monteagudo LA, Boothby A, Gertner E. Continuous Intravenous Anakinra Infusion to Calm the Cytokine Storm in Macrophage Activation Syndrome. ACR Open Rheumatol. 2020;2(5):276-282. PMID: 32267081 https://doi.org/10.1002/acr2.11135

71. Barkas F, Ntekouan SF, Kosmidou M, Liberopoulos E, Liontos A, Milionis H. Anakinra in hospitalized non-intubated patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2021 May 17:keab447. PMID: 33999135 https:// doi.org/10.1093/rheumatology/keab447 Online ahead of print.

72. Zhang W, Zhao Y, Zhang F, Wang 0, Li T, Liu Z, et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol. 2020;214:108393. PMID: 32222466 https:// doi.org/10.1016/j.clim.2020.108393

73. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020;20(4):400-402. PMID: 32113509 https://doi. org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

74. Fact sheet for healthcare providers emergency use authorization (EUA) of baricitinib. Available at: https://www.fda.gov/media/143823/download [Accessed Jun 16, 2021]

75. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, Tomashek KM, Wolfe CR, Ghazaryan V, et al.; ACTT-2 Study Group Members. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(9):795-807. PMID: 33306283 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031994

76. Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, Kartman CE, Krishnan V, Liao R, et al. Efficacy and safety of baricitinib in patients with COVID-19 infection: Results from the randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group COV-BARRIER phase 3 trial. medRxiv 2021.04.30.21255934. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21255934 Available at: https:// www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.30.21255934v1 [Accessed Jul 07, 2021]

77. Corticosteroids: Selected Clinical Data. Available at: https://www. covid19treatmentguidelines.nih.gov/tables/table-4a/ [Accessed June 17, 2021]

78. Czock D, Keller F, Rasche FM, Häussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet. 2005;44(1):61-98. PMID: 15634032 https://doi. org/10.2165/00003088-200544010-00003

79. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb, Placebo-controlled Trial. Clin Infect Dis. 2021;72(9):e373-e381. PMID: 32785710 https://doi. org/10.1093/cid/ciaa1177

80. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J, et al. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13): 1298-1306. PMID: 32876689 https://doi. org/10.1001/jama.2020.16761

81. Li Q, Li W, Jin Y, Xu W, Huang C, Li L, et al. Efficacy Evaluation of Early, Low-Dose, Short-Term Corticosteroids in Adults Hospitalized with Non-Severe COVID-19 Pneumonia: A Retrospective Cohort Study. Infect Dis Ther. 2020;9(4):823-836. PMID: 32880102 https://doi.org/10.1007/ s40121-020-00332-3

82. Angus D C, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A, et al. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients with Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(13):1317-1329. PMID: 32876697 https://doi.org/10.1001/jama.2020.17022

83. Ramakrishnan S, Nicolau DV Jr, Langford B, Mahdi M, Jeffers H, Mwasuku C, et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021;9(7):763-772. PMID: 33844996 https://doi. org/10.1016/S2213-2600(21)00160-0

84. San-Juan R, Fernández-Ruiz M, López-Medrano F, Aguado JM. Inhaled budesonide for early treatment of COVID-19. Lancet Respir Med. 2021;9(7):e58. PMID: 33991508 https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00211-3

85. Lachant DJ, Lachant NA, Kouides P, Rappaport S, Prasad P, White RJ. Chronic therapeutic anticoagulation is associated with decreased thrombotic complications in SARS-CoV-2 infection. J Thromb Haemost. 2020; 18(10):2640-2645. PMID: 33448631 https://doi.org/10.1111/ jth.15032

86. Rivera-Caravaca JM, Núñez-Gil IJ, Vivas D, Viana-Llamas MC, Uribarri A, Becerra-Muñoz VM, et al. Clinical profile and prognosis in patients on oral anticoagulation before admission for COVID-19. Eur J Clin Invest. 2021;51(1):e13436. PMID: 33080051 https://doi.org/10.1111/ eci.13436

87. Llitjos J-F, Leclerc M, Chochois C, Monsallier J-M, Ramakers M, Auvray M, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost.

2020;18(7):1743-1746. PMID: 32320517 https://doi.org/10.1111/ jth.14869

88. Martin TA, Wan DW, Hajifathalian K, Tewani S, Shah SL, Mehta A, et al. Gastrointestinal Bleeding in Patients with Coronavirus Disease 2019: A Matched Case-Control Study. Am J Gastroenterol. 2020;115(10):1609-1616. PMID: 32796176 https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000805

89. Shah A, Donovan K, McHugh A, Pandey M, Aaron L, Bradbury CA, et al. Thrombotic and haemorrhagic complications in critically ill patients with COVID-19: a multicentre observational study. Crit Care. 2020;24(1):561. PMID: 32948243 https://doi.org/10.1186/s13054-020-03260-3

90. Horby PW, Pessoa-Amorim G, Staplin N, Emberson JR, Campbell M, Spata E, et al. Aspirin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. medRxiv 2021.06.08.21258132 https://doi.org/10.1101/2021.06. 08.21258132 Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/ 2021.06.08.21258132v1 [Accessed Jul 07, 2021]

91. Leentjens J, van Haaps TF, Wessels PF, Schutgens REG, Middeldorp S. COVID-19-associated coagulopathy and antithrombotic agents-lessons after 1 year. Lancet Haematol. 2021;8(7):e524-e533. PMID: 33930350 https://doi.org/10.1016/S2352-3026(21)00105-8

92. Pereira AA, de Oliveira Andrade A, de Andrade Palis A, Cabral AM, Lima Barreto CG, de Souza DB, et al. Non-pharmacological treatments for COVID-19: current status and consensus. Research on Biomedical Engineering. 2021;1-16. PMCID: PMC7809889 https://doi.org/10.1007/ s42600-020-00116-1 [Epub ahead of print]

93. Zhuravel' SV, Gavrilov PV, Kuznetsova NK, Utkina II, Talyzin MA, Aleksandrova VE. Case report: thermal helium in the treatment of coronavirus pneumonia caused by new coronavirus infection COVID-19 (SARS-CoV-2). Bulletin of the Medical Institute "REAVIZ" (Rehabilitation, Doctor and Health). 2021;(1):5-10. (In Russ.) https://doi.org/10.20340/ vmi-rvz.2021.1.COVID.1

94. Levina OA, Evseev AK, Shabanov AK, Kulabukhov VV, Kutrovskaya NYu, Goroncharovskaya IV, et al. The Safety of Hyperbaric Oxygen Therapy in the Treatment of Covid-19. Russian Sklifosovsky Journal Emergency Medical Care. 2020;9(3):314-320. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-3-314-320

95. Shogenova LV, Varfolomeev SD, Bykov VI, Tsybenova SB, Ryabokon AM, Zhuravel SV, et al. Effect of thermal helium-oxygen mixture on viral load in COVID-19. Pulmonologiya. 2020;30(5):533-543. https://doi. org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-533-543

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАх

Васильченко Мария Кирилловна клинический ординатор по специальности «кардиология», ГБУЗ «НИИ СП им.

Н.В. Склифосовского ДЗМ»;

https://orcid.org/0000-0002-4831-7977, [email protected]; 36%: сбор и обработка материала, написание текста

клинический ординатор по специальности «кардиология», ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»;

https://orcid.org/0000-0002-9738-1801, [email protected]; 20%: сбор и обработка материала, написание текста

клинический ординатор по специальности «кардиология», ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»;

https://orcid.org/0000-0002-4940-9574, [email protected]; 19%: сбор и обработка материала

доктор медицинских наук, старший преподаватель учебного центра, ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»;

https://orcid.org/0000-0002-6229-8629, [email protected]; 13%: концепция, дизайн, редактирование

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, директор ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»;

https://orcid.org/0000-0003-3292-8789, [email protected]; 12%: концепция, дизайн, анализ литературы, редактирование, утверждение рукописи Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Иванников Александр Александрович

Эсауленко Анна Николаевна

Алиджанова хафиза Гафуровна

Петриков Сергей Сергеевич

COVID-19 and Cardiovascular System. Part 3. COVID-19 Current Treatment Approaches: Evidence-Based Review

M.K. Vasilchenko, A.A. Ivannikov, A.N. Yesaulenko, Kh.G. Alidzhanova*, S.S. Petrikov

Training center

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of the Moscow Healthcare Department 3 B. Sukharevskaya square, Moscow, 129090, Russian Federation

* Contacts: Khafiza G. Alidzhanova, Doctor of Medical Sciences, Senior Researcher of the Training Center N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine. Email: [email protected]

ABSTRACT Unified management plan and treatment strategy for COVID-19 patients are yet to be discovered. Many trials on COVID-19 interventions have been registered or are ongoing. In this article the results of large-scale clinical trials on COVID-19 treatment are presented, the potential mechanism of action of some drugs is discussed, the features of the main pharmacological and non-pharmacological therapeutic options for COVID-19 patients are described. Keywords COVID-19 treatment, clinical trials, therapeutic options for COVID-19, anti-SARS-CoV-2 antibody products, antiviral therapy, immunomodulators, antithrombotic therapy, non-pharmacological interventions

For citation Vasilchenko M.K., Ivannikov A.A., Yesaulenko A.N., Alidzhanova Kh.G., Petrikov S.S. COVID-19 and Cardiovascular System. Part 3. COVID-19 Current Treatment Approaches: Evidence-Based Review. Russian Sklifosovsky Journal of Emergency Medical Care. 2021;10(3):438-451. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-3-438-451 (in Russ.)

Conflict of interes Authors declare lack of the conflicts of interests Acknowledgments, sponsorshi| The study had no sponsorship Affiliations

Maria K. Vasilchenko Cardiology Clinical Resident, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine;

https://orcid.org/0000-0002-4831-7977, [email protected]; 36%, collecting and processing material, writing text

Aleksandr A. Ivannikov Cardiology Clinical Resident, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine;

https://orcid.org/0000-0002-9738-1801, [email protected]; 20%, collecting and processing material, text writing

Anna N. Yesaulenko Cardiology Clinical Resident, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine;

https://orcid.org/0000-0002-4940-9574, [email protected]; 19%, collection and processing of material

Khafiza G. Alidzhanova Doctor of Medical Sciences, Senior Lecturer, Training Center, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine;

https://orcid.org/0000-0002-6229-8629, [email protected]; 13%, concept, design, editing

Sergei S. Petrikov Corresponding Member of RAS, Doctor of Medical Sciences, Director of the N.V. Sklifosovsky Research Institute for

Emergency Medicine; https://orcid.org/0000-0003-3292-8789, [email protected]; 12%, concept, design, literature analysis, editing, manuscript approval

Received on 07.07.2021 Review completed on 13.08.2021 Accepted on 13.08.2021

Поступила в редакцию 07.07.2021 Рецензирование завершено 13.08.2021 Принята к печати 13.08.2021