CC BY
41
Получена: 02 апреля 2021 / Принята: 26 мая 2021 / Опубликована online: 30 июня 2021 DOI 10.34689/SH.2021.23.3.001 УДК 616.40:615.7
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА РЕМДЕСИВИР В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ COVID-19 Ажар Гиният 1, Шолпан А. Кулжанова 2, https://orcid.org/000-0002-4118-4905 Гульнара Т. Тулешова 2, https://orcid.org/0000-0002-7309-5165 Майя Е. Конкаева 2, https://orcid.org/0000-0002-1634-3855 Зауреш К. Смагулова 2, Назира Е. Бейсенбиева 2, Айгуль М. Утегенова 2, https://orcid.org/ 0000-0002-5777-3747 Гульсимжан О. Туребаева 2,
Гаухар А. Нурахметова 2, https://orcid.org/ 0000-0002-3279-9350 Айдос Болатов 2, https://orcid.org/0000-0002-5390-4623
1 Министерство здравоохранения Республики Казахстан, г. Нур-Султан, Республика Казахстан;
2 НАО «Медицинский университет Астана», г. Нур-Султан, Республика Казахстан.
Резюме
Введение. В настоящее время одним из перспективных противовирусных препаратом для лечения COVID-19 является Ремдесивир. Для окончательного решения вопроса о включении этого препарата в международные рекомендации для лечения COVID-19 необходимы дальнейшие исследования для оценки его эффективности и безопасности у пациентов с COVID-19.
Цель исследования - изучить клиническую эффективность ремдесивира в комплексной терапии пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 средней степени тяжести.
Материалы и методы исследования. В исследовании проанализированы данные 80 медицинских карт стационарного больного со среднетяжелой формой коронавирусной инфекции COVID-19. Исследование проводилось по историям болезней пациентов в ГКП на ПХВ «Многопрофильный медицинский центр» акимата города Нур-Султан.
Работа проводилась в соответствии с заданием МЗ РК в рамках исследования по изучению эффективности ремдесивира в комплексном лечении пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 и является открытым ретроспективным исследованием (протокол ЛЭК № 10 от 26.11.2020). Опытную группу (основная группа) составили 40 пациентов со среднетяжелой формой КВИ, которым дополнительно к стандартной терапии в соответствии с Клиническим протоколом диагностики и лечения «Коронавирусная инфекция COVID-19 у взрослых» по решению консилиума назначался препарат ремдесивир в дозе 200 мг в/в в 1-й день, затем 100 мг в/в ежедневно, всего 5 - 7 дней. Группу сравнения (контрольная группа) составили 40 пациентов, получавших патогенетическую и симптоматическую терапию без ремдесивира в соответствии с клиническим протоколом.
Статистическая обработка полученных данных проводилась методами описательной статистики, проведен сравнительный анализ методом Т-теста (Стьюдент), анализ частот, расчёты Хи-квадрат с помощью программы IBM SPSS Statistics 20.0 и Jamovi.
Результаты и обсуждение. Настоящее исследование показало, что раннее начало противовирусной терапии Ремдесивиром по сравнению со стандартной терапией без противовирусного препарата пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 ассоциировано со статистически значимым клиническим улучшением и большим процентом элиминации вируса со слизистых оболочек верхних дыхательных путей по данным молекулярно-генетического исследования. В группе пациентов, получавших ремдесивир, полная ремиссия заболевания с нормализацией температуры тела и отсутствием жалоб на 7 дней госпитализации в стационар отмечалось достоверно чаще, чем в группе сравнения. Противовирусная терапия ремдесивиром назначалась пациентам с сопутствующей патологией (сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия), являющейся фактором риска тяжелого, неблагоприятного течения заболевания. Не было зарегистрировано ни одного случая с ухудшением состояния пациента за счет прогрессирования инфекционного процесса на фоне применения ремдесивира. Тогда как в контрольной группе у 10% пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания с развитием осложнений. Все эти пациенты имели факторы риска развития тяжелого течения COVID-19.
Выводы. Полученные результаты показали, что Ремдесивир является эффективным противовирусным препаратом в комплексном лечении коронавирусной инфекции COVID-19 средней степени тяжести. Раннее назначение препарата у пациентов со среднетяжелой формой болезни может предотвратить прогрессирование заболевания до более тяжелого состояния и развития осложнений, требующих дополнительных медицинских вмешательств.
Ключевые слова: коронавирусная инфекция COVID-19, SARS-CoV-2, противовирусный препарат, ремдесивир.
Abstract
CLINICAL EFFICACY OF THE ANTIVIRAL DRUG REMDESIVIR IN THE COMPREHENSIVE TREATMENT OF PATIENTS WITH COVID-19
Azhar Giniyat1, Sholpan A. Kulzhanova2, https://orcid.org/000-0002-4118-4905
Gulnara T. Tuleshova2, https://orcid.org/0000-0002-7309-5165
Maiya E. Konkayeva2, https://orcid.org/0000-0002-1634-3855
Zauresh K. Smagulova2,
Nazira Ye. Beisenbieva2,
Aigul M. Utegenova2, https://orcid.org/ 0000-0002-5777-3747 Gulsimzhan O. Turebaeva2,
Gaukhar A. Nurakhmetova2, https://orcid.org/ 0000-0002-3279-9350 Aidos Bolatov2, https://orcid.org/0000-0002-5390-4623
1 Ministry of Health of the Republic of Kazakhstan, Nur-Sultan, Republic of Kazakhstan;
2 Non-profit JSC "Astana Medical University", Nur-Sultan, Republic of Kazakhstan.
Introduction. Currently, one of the promising antiviral drugs for the treatment of COVID-19 is remdesivir. For a final decision on the inclusion of this drug in the international recommendations for the treatment of COVID-19, further studies are needed to evaluate its effectiveness and safety in patients with COVID-19.
The aim of the study is to study the clinical efficacy of remdesivir in the comprehensive therapy of patients with moderate severity of COVID-19.
Materials and methods of research. In the study data was analyzed from 80 medical records of an inpatient patient with a moderate form of COVID-19.
The work was carried out in accordance with the task of the Ministry of Health of the Republic of Kazakhstan as part of a clinical study which is an open retrospective study to evaluate the effectiveness of remdesivir in the comprehensive treatment of patients with COVID-19. The experimental group (the main group) consisted of 40 patients with a moderate form of COVID-19 were prescribed remdesivir at a dose of 200 mg IV on 1st day, then 100 mg IV daily, for a total of 5-7 days in addition to standard therapy. The comparison group (control group) consisted of 40 patients who received pathogenetic and symptomatic therapy without remdesivir in accordance with the clinical protocol.
Statistical processing of the obtained data was carried out by methods of descriptive statistics, using a comparative analysis by the T-test Student method, frequency analysis, Chi-square calculations with the IBM SPSS Statistics 20.0 and Jamovi programs.
Results and discussion. The study showed that an early start of antiviral therapy with Remdesivir compared to standard therapy without an antiviral drug in patients with a moderate form of COVID-19 is associated with a statistically significant clinical improvement and a large percentage of virus elimination from the upper respiratory tract proved by molecular genetic study.
In the group of patients receiving remdesivir, complete remission of the disease with normalization of body temperature and no complaints for 7 days of hospitalization was significantly more often than in the comparison group.Antiviral therapy with the remdesivir was prescribed to patients with concomitant pathology (diabetes mellitus, obesity, arterial hypertension), which is a risk factor for a severe, unfavorable course of the disease.There were no cases of deterioration of the patient's condition due to the progression of the infectious process during the use of remdesivir.Whereas in the control group, 10% of patients had progression of the disease with the development of complications. All these patients had risk factors for the development of severe COVID-19.
Conclusion. The results obtained showed that the remdesivir is an effective antiviral drug in the comprehensive treatment of COVID-19 coronavirus infection of moderate severity. Early administration of the drug in patients with a moderate form of the disease can prevent the progression of the disease to a more severe condition and the development of complications that require additional medical interventions. This drug can be used in patients with concomitant pathologies that are risk factors for a severe, unfavorable course of coronavirus infection caused by SARS-CoV-2.
Keywords: coronavirus infection, COVID-19, SARS-CoV-2, antiviral drug, remdesivir.
Тушндеме
COVID-19 КОРОНАВИРУСТЫК ИНФЕКЦИЯСЫ БАР ПАЦИЕНТТЕРД1 КЕШЕНД1 ЕМДЕУДЕГ1 РЕМДЕСИВИР ВИРУСКА КАРСЫ ПРЕПАРАТЫНЫИ КЛИНИКАЛЫК ТИ1МД1Л1Г1
Ажар Гиният1, Шолпан А. Кулжанова2, https://orcid.org/000-0002-4118-4905
Гульнара Т. Тулешова2, https://orcid.org/0000-0002-7309-5165
Майя Е. Конкаева2, https://orcid.org/0000-0002-1634-3855
Зауреш К. Смагулова2, Назира Е. Бейсенбиева2,
Айгуль М. Утегенова2, https://orcid.org/ 0000-0002-5777-3747
Гульсимжан О. Туребаева2,
Гаухар А. Нурахметова 2, https://orcid.org/ 0000-0002-3279-9350 Айдос Болатов 2, https://orcid.org/0000-0002-5390-4623
1 Казахстан Республикасы Денсаулык сактау министрлiгi, Нур-Султан к-, Казахстан Республикасы;
2 «Астана медицина университет» КеАК, Нур-Султан к-, Казакстан Республикасы.
Kipicne. ^аарп уакытта COVID-19 емдеуге арналган вируска карсы дэрьдэрмектердщ бiрi-ремдесивир. Осы препаратты COVID-19 емдеуге арналган халыкаралык усыныстарга eHri3y мэселесЫ тYпкiлiктi шешу Yшiн COVID-19 пациенттерЫде оныч тиiмдiлiгi мен кауiпсiздiгiн багалау Yшiн косымша зерттеулер кажет.
Зерттеудщ максаты: орташа ауырлыктагы COVID-19 коронавирустык инфекциясы бар наукастарды кешендi емдеудеп ремдесивир препаратыныч клиникалык тиiмдiлiгiн зерттеу.
Зерттеу материалдары мен эдicтepi. Зерттеуде COVID-19 коронавирустык инфекциясыныч орташа ауыр тYрi бар стационарлык наукастыч 80 медициналык картасыныч деректерi талданды.
Жумыс COVID-19 коронавирустык инфекциясы бар пациенттердi кешендi емдеудегi ремдесивирдiч тиiмдiлiгiн зерттеу бойынша клиникалык зерттеу аясында ^Р ДСМ тапсырмасына сэйкес жYргiзiлдi жэне ашык ретроспективтi зерттеу болып табылады.
Алынган деректердi статистикалык вчдеу сипаттамалык статистика эдiстерiмен жYргiзiлдi, Т-тест (студент) эдюмен салыстырмалы талдау, жиiлiктердi талдау, IBM SPSS Statistics 20.0 жэне Jamovi баэдарламасы квмегiмен Хи-квадраттык есептеулер жYргiзiлдi.
Нэтижелер мен талкылау. Осы зерттеу Covid-19 орташа ауыр тYрi бар пациенттердiч вируска карсы препараты жок стандартты терапиямен салыстырганда Ремдесивирмен вируска карсы терапияныч ерте басталуы статистикалык мачызды клиникалык жаксарумен байланысты екенiн кврсеттiж8не молекулалык-генетикалык зерттеуге сэйкес жогаргы тыныс жолдарыныч шырышты кабыгынан вирустыч жойылуыныч Yлкен пайызымен байланысты. Ремдесивир кабылдаган пациенттер тобында дене температурасыныч калыпка келуiмен жэне ауруханага жаткызудыч 7 кYнiнде шагымдардыч болмауымен аурудыч толык ремиссиясы салыстыру тобына караганда ед8уiр жиi байкалды.
Ремдесивирмен вируска карсы терапия аурудыч ауыр, колайсыз агымыныч кауiп факторы болып табылатын катар жYретiн патологиясы бар пациенттерге (кант диабету семiздiк, артериялык гипертензия) тагайындалды. Ремдесивирдi колдану аясында инфекциялык процесщ YДеуi есебiнен пациенттщ жавдайыныч нашарлауымен бiрде-бiр жавдай пркелген жок. Ал бакылау тобында пациенттердщ 10%-ында аскынулардыч дамуымен аурудыч вршуi байкалды. Бул пациенттердщ барлыгында ауыр COVID-19 даму кауп факторлары болды.
Тужырымдар. Нэтижелер Ремдесивирдiч орташа ауырлыктагы COVID-19 коронавирустык инфекциясын кешендi емдеуде тиiмдi вируска карсы препарат екеын кврсеттi. Препаратты аурудыч орташа ауыр тYрi бар пациенттерде ерте тагайындау аурудыч негурлым ауыр жавдайга дейЫ вршуiне жэне косымша медициналык араласуды талап ететiн аскынулардыч дамуына жол бермейдк
TYurndi свздер: COVID-19 коронавирустык инфекциясы, SARS-CoV-2, вируска карсы препарат, ремдесивир.
Библиографическая ссылка:
Гиният А.Г., Кулжанова Ш.А., Тулешова Г.Т., Конкаева М.Е., Смагулова З.К., Бейсенбиева Н.Е., Утегенова А.М., Туребаева Г.О., Нурахметова Г.А., Болатов А. Клиническая эффективность противовирусного препарата ремдесивир в комплексном лечении пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 // Наука и Здравоохранение. 2021. 3 (Т.23). С. 6-15. doi: 10.34689/SH.2021.23.3.001
Giniyat A.G., Kulzhanova Sh. A., Tuleshova G.T., Konkayeva M.E., Smagulova Z. K., Beisenbieva N.Ye., Utegenova A.M., Turebaeva G.O., Nurakhmetova G.A., Bolatov A. Clinical efficacy of the antiviral drug remdesivir in the comprehensive treatment of patients with COVID-19 // Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2021, 3 (Vol.23), pp. 6-15. doi 10.34689/SH.2021.23.3.001
Гиният А.Г., Кулжанова Ш.А., Тулешова Г.Т., Конкаева М.Е., Смагулова З.К., Бейсенбиева Н.Е., Утегенова А.М., Туребаева Г.О., Нурахметова Г.А., Болатов А. COVID-19 коронавирустык инфекциясы бар пациенте^ кешендi емдеудеп ремдесивир вируска карсы препаратыныч клиникалык тшмдтИ // Гылым жэне Денсаулык сактау. 2021. 3 (Т.23). Б. 6-15. doi:10.34689/SH.2021.23.3.001
Актуальность
Вопрос этиотропной терапии коронавирусной инфекции, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, остается до настоящего времени открытым [1]. Заболевание является вновь возникшим, в связи с чем отсутствуют стандарты его лечения, нет достаточной доказательной базы и опыта применения противовирусных препаратов при коронавирусной инфекции COVID-19, требуются систематические обзоры и метаанализы для обоснования их применения [2].
Глобальная пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19) поставила перед мировым медицинским сообществом необходимость разработки новых противовирусных препаратов в сжатые сроки. Как известно, создание новых специфических препаратов для лечения конкретно новой инфекции является длительным процессом, занимающим при наилучшем стечении обстоятельств несколько лет. Поэтому основная стратегия заключалась в исследовании эффективности существующих противовирусных препаратов, с доказанной эффективностью и безопасностью в отношении других нозологий, которые потенциально могли быть эффективны, с учетом их механизма действия, на вирус SARS-CoV-2, генетический материал которого представлен одноцепочечной молекулой РНК, идентичной другим одноцепочечным РНК-вирусам [3-7].
Ремдесивир - новый противовирусный препарат, аденозиновый нуклеотидный аналог, изначально разработанный для лечения лихорадки Эбола [8, 9]. Препарат имеет широкий спектр действия на РНК-вирусы, включая Coronaviridae (такие как SARS-CoV, MERS-CoV и штаммы коронавируса летучих мышей) и Paramyxoviridae (вирус Nipah, вирус Hendra) [10, 11]. В дальнейшем была продемонстрирована активность против SARS-CoV-2 in vitro [12]. К концу мая 2020 появились первые результаты двух клинических рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности ремдесивира [13, 14, 15].
Первая работа - это международное рандомизированное плацебо-контролируемое
исследование ремдесивира (назначался на 10 дней во время нахождения в стационаре, либо до момента выписки или смерти). В исследование включено 1062 пациентов с подтвержденным случаем COVID-19 и объективными признаками поражения легких. 89% пациентов имели тяжелую форму течения, а 26% пациентов на момент включения находились на инвазивной ИВЛ или ЭКМО [13, 14]. Согласно предварительной публикации, ремдесивир ускорял процесс выздоровления: выписка из стационара или отсутствие потребности в кислороде отмечена на 11 день против 15 дней на фоне плацебо (ОЧ* 1.32, 95% ДИ 1.12-1.55). Эффект наблюдался как при назначении препарата в первые 10 дней от начала симптомов, так и в более поздние сроки. Однако, у пациентов уже находившихся на ИВЛ или ЭКМО в момент рандомизации, препарат никак не влиял на течение заболевания (ОЧ 0.95, 95% ДИ 0.64-1.42). Ремдесивир не проявил эффекта и у более легкой категории пациентов, без гипоксии и тахипноэ (ОЧ 1.09, 95% ДИ 0.73-1.62). Надо уточнить, что эта группа была
недостаточна по количеству пациентов для получения достоверного результата.
Следующее двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное в клиниках КНР, не показало статистически значимого эффекта ремдесивира при COVID-19. Было включено 237 пациентов с тяжелым течением (гипоксия и подтвержденная пневмония). Результаты исследования показали, что смертность в обеих группах сравнения была практически одинакова (14% и 13% на плацебо), не установлены достоверные различия и в продолжительности наступления клинического улучшения среди пациентов, получивших ремдесивир и плацебо [15].
В настоящее время ремдесивир является перспективным противовирусным препаратом для лечения COVID-19 [16-21]. Для окончательного решения вопроса о включении этого препарата в международные рекомендации для лечения COVID-19 необходимы дальнейшие исследования для оценки его эффективности и безопасности у пациентов с COVID-19.
Цель исследования - изучить клиническую эффективность ремдесивира в комплексной терапии пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 средней степени тяжести.
Материалы и методы исследования. В исследовании проанализированы данные 80 медицинских карт стационарного больного со среднетяжелой формой коронавирусной инфекции COVID-19. Исследование проводилось по историям болезней пациентов в ГКП на ПХВ «Многопрофильный медицинский центр» акимата города Нур-Султан.
Все пациенты, медицинские карты которых включены в исследование, соответствовали следующим критериям включения:
• SARS-CoV-2-инфекция верифицирована методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);
• изменения по данным КТ органов грудной клетки соответствовали вирусному поражению легких минимального или среднего объема (КТ 1-2);
• среднетяжелое течение заболевания [КП «Коронавирусная инфекция COVID-19»].
Критерии исключения из исследования:
• декомпенсированные хронические заболевания почек, печени и сердца;
• беременность и период лактации;
• наличие у пациента повышенной чувствительности к ремдесивиру или любому другому компоненту препарата.
Исследование проводилось в соответствии с заданием МЗ РК в рамках исследования по изучению эффективности ремдесивира в комплексном лечении пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 и является открытым ретроспективным исследованием. Опытную группу (основная группа) составили 40 пациентов со среднетяжелой формой КВИ, которым дополнительно к стандартной терапии в соответствии с Клиническим протоколом диагностики и лечения «Коронавирусная инфекция COVID-19 у взрослых» по решению консилиума назначался препарат ремдесивир в дозе 200 мг в/в в 1-й день, затем 100 мг в/в ежедневно, всего 5 - 7 дней.
Группу сравнения (контрольная группа) составили 40 пациентов, получавших патогенетическую и симптоматическую терапию без ремдесивира в соответствии с клиническим протоколом. Сравниваемые группы больных существенно не различались по возрасту, полу и по основным клиническим проявлениям КВИ COVID-19. Возраст пациентов составлял от 30 до 73 лет (мужчин - 52%, женщин 48%). У всех больных наблюдались клинические признаки COVID-19: повышение температуры тела до 38,0°С и выше, респираторные проявления (насморк, заложенность носа, отсутствие обоняния, боль, першение в горле, кашель, боль в
грудной клетке, одышка при физической нагрузке), симптомы интоксикации (головная боль, боль в суставах, ломота в теле, слабость, потливость, озноб). Длительность заболевания у больных с момента появления первых признаков заболевания до госпитализации в стационар составляла от 2 до 10 дней. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертония (АГ) (41,3%), ожирение (51,2%) и сахарный диабет (СД) (18,8%). Распределение сопутствующих заболеваний было сходным между двумя группами сравнения (таблица 1).
Таблица 1.
Демографические и клинические характеристики пациентов COVID-19 на момент госпитализации в стационар.
(Table 1. Demographic and clinical characteristics of COVID-19 patients at the time of hospitalization).___
Характеристики Всего (n=80) Опытная группа (n=40) Контрольная группа (n=40) X2 P
Возраст, лет (M±SD) 53,4±9,6 53,1±10,5 53,6±8,75 - 0,827
Мужской пол, случаи (%) 41 (52) 22 (55,0) 19 (47,5) 0,45 0,502
День госпитализации (M±SD) 6,45±2,54 6,25±2,75 6,65±2,32 - 0,484
СД, случаи (%) 15 (18,8) 10 (25,0) 5 (12,5) 2,05 0,152
АГ, случаи (%) 33 (41,3) 19 (47,5) 14 (35,0) 1,29 0,256
Ожирение, случаи (%) 41 (51,2) 22 (55,0) 19 (47,5) 0,45 0,502
Оценку эффективности ремдесивира проводили на основании клинических критериев (длительности основных клинических признаков болезни на фоне лечения, при этом учитывались сроки нормализации температуры и исчезновения симптомов интоксикации, дыхательной недостаточности, сроки обратного развития катаральных симптомов, продолжительность нахождения в стационаре), наступление санации от вируса SARS-CoV-2 по результатам ПЦР отделяемого со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки к моменту выписки из стационара.
Статистическая обработка полученных данных проводилась методами описательной статистики, проведен сравнительный анализ методом Т-теста (Стьюдент), анализ частот, расчёты Хи-квадрат с помощью программы IBM SPSS Statistics 20.0 и Jamovi.
Результаты исследования.
Одним из критериев эффективности препарата ремдесивир была нормализация температуры тела, значительное снижение симптомов интоксикации в первые двое суток с момента начала противовирусной терапии. Нормализация температуры тела и значительное уменьшение симптомов интоксикации на 1-2 день приема препарата отмечено у 32 пациентов (80%), тогда как в группе сравнения только у 18 больных (45%). К третьему дню приема препарата наблюдалась положительная динамика заболевания с нормализацией температуры тела и значительным уменьшением симптомов интоксикации у 36 пациентов, что составило 90% от общего числа больных, получавших ремдесивир. Тогда, как в контрольной группе их число не превышало 24 человек (60%) (таблица 2).
Таблица 2.
Показатели температуры тела на 1-2 и 3 дни приема препарата.
(Table 2. Body temperature indicators for 1-2 and 3 days of taking the medication.)__
День приема препарата
Группа сравнения
1-2 день 3 день
Опытная группа (n=40) 32 (80%) 36 (90%)
Контрольная группа (n=40) 18 (45%) 24 (60%)
Р < 0,05 < 0,05
Средняя продолжительность лихорадочного периода у больных составляла в 1-й группе 2,1 дня, во 2-й - 4,1 (Р < 0,05).
Наряду с нормализацией температуры тела, положительная динамика других симптомов болезни чаще регистрировалась у пациентов, получавших ремдесивир. Так, на 7 день госпитализации в стационар наблюдалось уменьшение частоты случаев встречаемости болей в грудной клетке (10% против 17,9%, р>0,05), достоверное снижение частоты случаев выявления слабости (45% против 75%, р<0,05), сухого кашля (20% против 40%, р<0,05).
Полученные данные свидетельствуют о преимущественном клиническом эффекте комплексной терапии, включающей ремдесивир, в сравнении со стандартной терапией.
Влияние ремдесивира на частоту случаев встречаемости симптомов (в %) у пациентов со среднетяжелым COVID-19 на 1, 7 и 14 дни госпитализации в стационар представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Данные частоты случаев встречаемости симптомов (в %) на 1, 7 и 14 дни госпитализации в стационар
(Table 3. Data on the frequency of occurrence of symptoms (in %) on days 1, 7 and 14 of hospitalization in the hospital).__
Симптом Опытная группа (n=40) Контрольная группа (n=40) p 1 p 2 p 3
1 7 14 1 7 14
Слабость 100 45,0 5,0 100 75,0 10,0 >0,05 < 0,05 >0,05
Сухой кашель 75,0 20,0 10,0 80,0 40,0 15,0 >0,05 < 0,05 >0,05
Боль в груди 42,5 10,0 0 57,5 17,9 2,5 >0,05 >0,05 >0,05
р1 - достоверность различий в сравниваемых группах на 1 день, р2 - на 7 день, р3 - на 14 день госпитализации
Критериями средней степени тяжести коронавирусной Сатурация - это один из важнейших показателей инфекции СОУЮ-19 являются одышка при физической степени тяжести пациентов с СОУЮ-19. Как видно из нагрузке, показатели частоты дыхательных движений таблицы 4, в первый день госпитализации, сатурация (ЧДД) 20-22 в мин., сатурация кислорода ЭрО2 в пределах была снижена у пациентов двух групп сравнения и 94-96%, КТ 1-2 (объем поражения легких до 50%) (КП соответствовала средней степени тяжести болезни. «Коронавиусная инфекция СОУЮ-19»),
Таблица 4.
Показатели сатурации кислорода ^р02) у пациентов, получавших ремдесивир, и без него на 1, 7, 14 день госпитализации.
(Table 4. Oxygen saturation indicators (SpO2) in patients receiving remdesivir and without it on the 1st, 7th, 14th day of hospitalization).
День госпитализации Группа сравнения N Mean Median SD SE
SpO2-1 день Контрольная (1) 40 96.4 97.0 2.58 0.408
Опытная (2) 40 96.9 98.0 2.83 0.447
SpO2-7 день Контрольная (1) 40 96.0 97.0 2.40 0.379
Опытная (2) 40 97.7 98.0 1.21 0.191
SpO2-14 день Контрольная (1) 40 96.4 97.0 3.61 0.570
Опытная (2) 40 97.8 98.0 1.13 0.178
На фоне применения ремдесивира на 7 и 14 день достигая исходных показателей на 14 день (рисунок 1),
госпитализации наблюдалось повышение показателей сатурации кислорода, тогда как в группе сравнения данный показатель несколько снижался на 7 день,
при этом достоверно отличаясь от сатурации кислорода в опытной группе.
показателей
Рисунок 1. Динамика показателей сатурации кислорода на 7, 14 дни госпитализации пациентов с COVID-19.
(Dynamics of oxygen saturation indicators on the 7th and 14th days of hospitalization of patients with COVID-19.)
Частота дыхания имела положительную динамику в двух сравниваемых группах без статистически достоверных различий между группами сравнения на 7 и 14 дни госпитализации (таблица 5).
Из представленных данных видно, что одышка при физической нагрузке на 7 и 14 дни госпитализации значительно реже встречалась в группе пациентов, получавших ремдесивир, однако без достоверных различий. Дыхательная недостаточность на фоне ремдесивира достоверно регрессировала в сравнении с контрольной группой. На 7 день госпитализации частота встречаемости ДН была значительно ниже в группе пациентов, получавших ремдесивир по сравнению с контрольной группой (0% против 15%, р<0.05).
Наличие у 25% (контрольная группа) и 30% (опытная группа) пациентов при поступлении в
Следующие критерии среднетяжелого течения СОУЮ-19 одышка при физической нагрузке и ДН 0-1 (таблица 6).
Таблица 5.
стационар одышки при физической нагрузке, снижения показателей сатурации кислорода и увеличения ЧДД явилось показанием к назначению оксигенотерапии увлажненным кислородом. При этом на фоне ремдесивира на 7 день госпитализации только 15% пациентов, получавших ремдесивир, продолжали получать увлажненный кислород, тогда как в группе сравнения их число составило 25% пациентов.
Наряду со сравнительным анализом динамики клинических критериев в двух группах сравнения, проведена оценка динамики лейкоцитов и С-реактивного белка (СРБ) на 1, 7, 14 дни госпитализации (таблица 7).
Таблица 7
Содержание лейкоцитов и СРБ у пациентов COVID-19, получавших ремдесивир, и без него на 1, 7, 14 день госпитализации
(Table 7. The content of white blood cells and CRP in COVID-19 patients receiving remdesivir, and without it on the 1st, 7th, 14th day of hospitalization)._____
День госпитализации Группа сравнения N Mean SD
Лейкоциты, х109/л-1 день Контрольная (1) 40 5.80 2.43
Опытная (2) 40 8.77 4.03
Лейкоциты, х109/л -7 день Контрольная (1) 8 9.55 4.24
Опытная (2) 23 5.13 1.23
Лейкоциты, х109/л -14 день Контрольная (1) 21 6.40 2.13
Опытная (2) 6 7.57 3.67
СРБ, мг/л - 1 день Контрольная (1) 40 37.8 32.2
Опытная (2) 40 30.5 67.6
СРБ, мг/л - 7 день Контрольная (1) 1 13.3
Опытная (2) 23 27.3 31.4
СРБ, мг/л - 14 день Контрольная (1) 17 19.2 26.8
Опытная (2) 5 19.7 26.1
Показатели ЧДД у пациентов COVID-19, получавших ремдесивир, и без него на 1, 7, 14 день госпитализации.
День госпитализации Группа сравнения N Mean Median SD SE
ЧДД-1 день Контрольная (1) 40 22.4 21.0 3.73 0.589
Опытная (2) 40 21.8 20.0 12.44 1.967
ЧДД -7 день Контрольная (1) 40 20.7 20.0 2.66 0.421
Опытная (2) 40 19.4 19.0 2.33 0.368
ЧДД-14 день Контрольная (1) 40 19.6 19.0 2.19 0.347
Опытная (2) 40 18.2 18.0 1.32 0.208
Таблица 6.
Частота случаев встречаемости симптомов (в %) у пациентов на 1, 7 и 14 дни госпитализации в стационар.
Симптом Опытная группа n=40) Контрольная группа (n=40) p 1 p 2 p 3
1 7 14 1 7 14
Одышка при физической нагрузке 60,0 15,0 0 52,5 25,0 7,5 >0,05 >0,05 >0,05
ДН 0-1 30,0 0 0 25,0 15,0 2,5 >0,05 < 0,05 >0,05
р1 - достоверность различий в сравниваемых группах на 1 день, р2 - на 7 день, р3 - на 14 день госпитализации
Из таблицы видно, что при поступлении у пациентов всех групп количество лейкоцитов было в пределах нормы. В процессе лечения содержание лейкоцитов существенно не изменялось, с небольшой тенденцией к увеличению в группе контроля.
С-реактивный белок был повышен во всех группах сравнения, в процессе лечения на 7 день госпитализации снижался значительно в группе пациентов, получавших ремдесивир, однако без достоверных различий (19,2% против 30,7%, р>0,05).
В группе пациентов, получавших ремдесивир (таблица 8), полная ремиссия заболевания с нормализацией температуры тела и отсутствием жалоб на 7 дней госпитализации в стационар отмечалось у
Средняя длительность пребывания пациентов ООУЮ-19 со средней степенью тяжести составляла на фоне применения ремдесивира - 7 к/дней, в контрольной группе - 10,4 койко/дня, то есть пребывание пациентов на койке сокращалось на 3 дня.
Следует отметить хорошую переносимость ремдесивира пациентами. Ни в одном случае не развились какие-либо побочные эффекты, в том числе и аллергические реакции на введение препарата.
Обсуждение
Несмотря на значительное число препаратов, которые в той или иной степени оценивались и продолжают изучаться при СОМй-19, до настоящего времени нет убедительных данных об их клинической эффективности.
Результаты международных рандомизированных исследований показали клиническую эффективность и безопасность ремдесивира в комплексном лечении коронавирусной инфекции ООУЮ-19 по сравнению с применением только препаратов патогенетической и симптоматической терапии.
Ремдесивир относится к классу противовирусных препаратов, которые ингибируют РНК-зависимую полимеразу - фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов [9]. Поскольку ингибирование
60,0% пациентов, на 12-14 день госпитализации у 40,0% пациентов в связи с поздним назначением противовирусной терапии на 4-8 день госпитализации. В контрольной группе, полное улучшение состояния на 7 день госпитализации наблюдалось только у 37,5% пациентов, на 14 день госпитализации улучшение состояния отмечено еще у 52,5% пациентов, всего 90%. Не было зарегистрировано ни одного случая с ухудшением состояния пациента за счет прогрессиро-вания инфекционного процесса на фоне применения ремдесивира. Тогда как в контрольной группе у 10% пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания с развитием осложнений. Все эти пациенты имели факторы риска развития тяжелого течения ООУЮ-19.
Процент пациентов с отрицательными результатами ПЦР на момент выписки из стационара был статистически больше в группе ремдесивира по сравнению с группой стандартной терапии: 37 (92,5%) против с 28 (70,0%, р< 0,05) (таблица 9).
фермента препятствует репликации вируса в инфицированных клетках, он проявляет антивирусную активность в отношении ряда одноцепочечных РНК-содержащих вирусов, таких как вирус Эбола, вирус Марбург, респираторно-синцитиальный вирус человека, вирус лихорадки Ласса, и коронавирусов (включая вирусы MERS и SARS) [10-11].
Ремдесивир используется при лечении COVID-19 в различных странах, после того как in vitro было продемонстрировано его антивирусное действие против SARS-CoV-2 [12]. Результаты нескольких рандомизированных клинических исследований показывают, что пациенты, получавшие ремдесивир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, имели клиническое улучшение, кроме того, снижалось прогрессирование заболевания у пациентов, нуждавшихся в кислородной терапии.
Таким образом, существуют экспериментальные и клинические данные касательно противовирусной активности ремдесивира в отношении вируса SARS-
Таблица 8
Частота случаев улучшения состояния (в %) у пациентов со среднетяжелым COVID-19 на 7 и 14 дни госпитализации в стационар.
(Table 8. The frequency of cases of improvement of the condition (in %) in patients with moderate COVID-19 on days 7 and 14 of hospitalization)._____
Показатель Опытная группа (n=40) Контрольная группа (n=40) Р 1 Р 2
7 14 7 14
Улучшение состояния 60,0 100,0 37,5 90,0 < 0,05 >0,05
Таблица 9.
Влияние ремдесивира на частоту появления отрицательного результата ПЦР отделяемого со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки при выписке из стационара.
(Table 9. The effect of remdesivir on the frequency of negative PCR results released from the nasopharyngeal and oropharyngeal mucosa
upon discharge from the hospital).___
Группа сравнения Отрицательный ПЦР Положительный ПЦР
Опытная группа (n=40) 37 (92,5%) 3 (7,5%)
Контрольная группа (n=40) 28 (70,0%) 12 (30,0%)
p < 0,05 < 0,05
СоУ-2. Данные исследований показывают положительные эффекты для пациентов с СО^-19. Ремдесивир сокращает время до выздоровления госпитализированных пациентов, которым требуется дополнительный кислород, и может положительно повлиять на исходы заболевания, имея при этом благоприятный профиль безопасности.
Настоящее исследование показало, что раннее начало противовирусной терапии Ремдесивиром по сравнению со стандартной терапией без противовирусного препарата пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 ассоциировано со статистически значимым клиническим улучшением и большим процентом элиминации вируса со слизистых оболочек верхних дыхательных путей по данным молекулярно-генетического исследования.
Назначение ремдесивира способствовало статистически значимому повышению вероятности клинического улучшения состояния пациентов в виде нормализации температуры тела и отсутствия жалоб уже к 7 дню госпитализации, что сокращало количество койко-дней, тем самым уменьшая затраты на лечение пациентов. Очень важно, что противовирусная терапия ремдесивиром назначалась пациентам с сопутствующей патологией (сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия), являющейся фактором риска тяжелого, неблагоприятного течения заболевания. Раннее назначение препарата данной категории пациентов очень важно для предупреждения быстрого прогрессирования патологических изменений легочной ткани при COVID-19, начинающегося со 2-й недели заболевания, что еще более значимо поднимает вопрос актуальности раннего назначения противовирусного препарата для профилактики развития осложнений и неблагоприятного исхода болезни. В группе пациентов, получавших ремдесивир, полная ремиссия заболевания с нормализацией температуры тела и отсутствием жалоб на 7 дней госпитализации в стационар отмечалось достоверно чаще, чем в группе сравнения. Не было зарегистрировано ни одного случая с ухудшением состояния пациента за счет прогрессирования инфекционного процесса на фоне применения ремдесивира. Тогда как в контрольной группе у 10% пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания с развитием осложнений. Все эти пациенты имели факторы риска развития тяжелого течения СОУЮ-19.
Полученные данные дают основание предположить, что лечение ремдесивиром может предотвратить прогрессирование заболевания до более тяжелого состояния, о чем свидетельствуют отсутствие случаев возникновения необходимости в респираторной поддержке среди пациентов, которым она не требовалась, и отсутствие пациентов, нуждающихся в более высоком уровне респираторной поддержки во время терапии. Лечение ремдесивиром было связано с меньшим количеством дней респираторной поддержки у пациентов, получавших увлажненный кислород.
Таким образом, эти результаты свидетельствуют о том, что лечение ремдесивиром может не только снизить бремя болезни, но и снизить использование ограниченных ресурсов здравоохранения в период этой
пандемии. Исследования по изучению клинической эффективности и безопасности ремдесивира при коронавирусной инфекции COVID-19 требуют своего дальнейшего продолжения для получения более достоверных данных.
Выводы:
1. Ремдесивир является эффективным противовирусным препаратом в комплексном лечении коронавирусной инфекции COVID-19 средней степени тяжести.
2. Раннее начало противовирусной терапии Ремдесивиром по сравнению со стандартной терапией без противовирусного препарата пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 ассоциировано со статистически значимым клиническим улучшением и большим процентом элиминации вируса со слизистых оболочек верхних дыхательных путей по данным молекулярно-генетического исследования.
3. Этиотропное лечение Ремдесивиром у пациентов со среднетяжелой формой болезни может предотвратить прогрессирование заболевания до более тяжелого состояния и развития осложнений, требующих дополнительных медицинских вмешательств.
Вклад авторов:
Гиният А, Кулжанова Ш.А. - научное руководство, концептуализация и критический анализ проведенного поиска, оформление.
Конкаева М.Е., Смагулова З.К., Бейсенбиева Н.Е., Туребаева Г.О., Нурахметова Г.А. - набор данных, описательная часть, формальный анализ.
Тулешова Г.Т., Утегенова А.М., Болатов А. -менеджмент ресурсов исследования, статистическая обработка.
Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Финансирование: При проведении данной работы не было финансирования сторонними организациями и медицинскими представительствами.
Сведение о публикации: результаты данного исследования не были опубликованы ранее в других журналах и не находятся на рассмотрении в других издательствах.
Литература:
1. Pascarella G., Strumia A., Piliego C., Bruno F., Del Buono R. and Costa F. COVID-19 diagnosis and management: a comprehensive review // J Int Med 2020; 288(2): 192 206.
2. Eroglu E., Toprak G. Overview of favipiravir and remdesivir treatment for COVID-19 // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2021; Vol. 12(4): 1950-1957.
3. Chan J.F., Kok K.H., Zhu Z., Chu H., To KK and Yuan S. Genomic characterization of the 2019 novel humanpathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan // Emerg Microbes Infect 2020; 9(1): 221-36.
4. Naqvi A.A.T., Fatima K., Mohammad T., Fatima U., Singh I.K. and Singh A.: Insights into SARS-CoV-2 genome, structure, evolution, pathogenesis and therapies: Structural genomics approach // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2020; 1866(10): 165878.
5. Naqvi A.A.T., Fatima K., Mohammad T., Fatima U., Singh I.K. and Singh A.: Insights into SARS-CoV-2 genome, structure, evolution, pathogenesis and therapies: Structural genomics approach // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2020; 1866(10): 165878.
6. Chen Y., Liu Q. and Guo D.: Emerging coronaviruses: Genome structure, replication and pathogenesis // J Med Virol 2020; 92(4): 418-23.
7. Fung T.S. and Liu D.X. Human Coronavirus: Host-Pathogen Interaction // Annu Rev Microbiol 2019; 73: 52957.
8. Kortepeter M.G., Dierberg K., Shenoy E.S. and Cieslak T.J. Medical Countermeasures Working Group of the National Ebola T, Education Center's Special Pathogens Research N. Marburg virus disease: A summary for clinicians // Int J Infect Dis 2020; 99: 233-42.
9. Siegel D, Hui H.C., Doerffler E., Clarke M.O., Chun K. and Zhang L.: Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo [2,1-f][triazin-4-amino] Adenine CNucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses // J Med Chem 2017; 60(5): 1648-61.
10. Tchesnokov E.P., Feng J.Y., Porter D.P. and Gotte M.: Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA polymerase by Remdesivir // Viruses 2019; 11(4): 326.
11. Pardo J., Shukla AM, Chamarthi G and Gupte A: The journey of remdesivir: from Ebola to COVID-19 // Drugs Context 2020; 9.
12. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro // Cell Res 2020; 30:269.
13. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report // N Engl J Med. 2020. 7.1647-52.
14. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report // N Engl J Med 2020 Nov 5;383(19):1813-1826.
15. Wang Y., Zhang D., Du G., Du R., Zhao J. and Jin Y. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial // Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.
16. Awadhesh Kumar Singh, Akriti Singh, Ritu Singh, Anoop Misra Remdesivir in COVID-19: A critical review of pharmacology, pre-clinical and clinical studies // Diabetes Metab Syndr. 2020 Jul-Aug;14(4):641-648.
17. Sarah C J Jorgensen, Razieh Kebriaei, Linda D Dresser Remdesivir: Review of Pharmacology, Pre-clinical Data, and Emerging Clinical Experience for COVID-19 // Pharmacotherapy. 2020 Jul;40(7):659-671.
18. Grein J., Ohmagari N., Shin D., Diaz G., Asperges E. and Castagna A.: Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19 // N Engl J Med. 2020; 382(24): 2327-36. 36.
19. Goldman J.D., Lye D.CB., Hui D.S., Marks K.M., Bruno R. and Montejano R.: Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19 // N Engl J Med 2020; 383(19): 1827-37.
20. Yang K: What Do We Know About Remdesivir Drug Interactions // Clin Transl Sci 2020; 13(5): 842-4.
21. Cao Y.C., Deng Q.X. and Dai S.X.: Remdesivir for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 causing COVID-19: An evaluation of the evidence // Travel Med Infect Dis 2020; 35: 101647.
22. Spinner C.D., Gottlieb R.L., Criner G.J., et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial // JAMA 2020;324:1048-1057.
Контактная информация:
Кулжанова Шолпан Адлгазыевна - заведующая кафедрой инфекционных болезней и клинической эпидемиологии, НАО «Медицинский университет Астана».
Почтовый адрес: Республика Казахстан, г. Нур-Султан, 010000, ул.Бейбитшилик 49 E-mail: sholpankulzhanova@yandex.ru Телефон: +77057551330
