CC BY
20
Опыт использования лактосодержащего пробиотика при инфекционных заболеваниях у детей, получающих антибактериальную терапию
О. В. Кладова1, О. В. Молочкова1, Л. А. Пронина2, Л. В. Глазунова2, Т. В. Агафонова2, Н. Н. Шевченко2, И. М. Донин2, В. Д. Русакова2
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва1, Морозовская детская городская клиническая больница2, Москва
Для уточнения частоты встречаемости антибиотико-ассоциированной диареи у детей до 3-х лет и старше, получавших антибиотики, был выбран метод проспективного открытого сравнительного клинического исследования. В исследование было включено 170 пациентов (основная группа — 105 детей, получающих лактосодержащий пробиотик, и группа контроля — 65 больных) в возрасте от 3-х месяцев до 15 лет с острыми инфекционными заболеваниями, находящиеся на стационарном лечени и получающие антибиотики не менее 3-х дней.
В результате работы уточнена распространенность антибиотико-ассоциированной диареи, которая составила 85% у детей до 3-х лет и 25% — у детей старшего возраста. Профилактическое назначение лактосодержащего пробиотика позволяет снизить вероятность возникновения антибиотико-ассоциированной диареи, а также уменьшить длительность диарейного синдрома. Ключевые слова: антибиотико-ассоциированная диарея, лактосодержащий пробиотик, дети
Effect of Probiotic with Lactobacillus in Children with Infectious Diseases Receiving Antibacterial Therapy
O. V. Kladova1, O. V. Molochkova1, L. A. Pronina2, L. V. Glazunova2, T. V. Agafonova2, N. N. Shevchenko2, I. M. Donin2, V. D. Rusakova2
Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow1, the Morozov State Children City Clinical Hospital, Moscow2
For specification incidence of antibiotic-associated diarrhea in children under 3 years and older treated with antibiotics, used the method of open prospective comparative clinical study. 170 patients (the basic group — 105 patients receiving probiotic with Lactobacillus, the control group — 65 patients) aged from 3 months to 15 years with acute infectious diseases receiving antibacterial therapy for not less than 3 days and examined in hospital conditions were included in the study.
As a result the rate of antibiotics-associated diarrhea in children constitued 85% in children younger than 3 years and 25% in children of higher age. Preventive application of probiotic with Lactobacillus allows to decrease the rate of occurrence of antibiotics-associated diarrhea in children as well as the duration of diarrhea syndrome.
Key words: antibiotics-associated diarrhea, probiotic with Lactobacillus, children
Контактная информация: Кладова Ольга Викторовна — д.м.н., проф. кафедры инфекционных болезней у детей РНИМУ; 117049, Москва, 4 Добры-
нинский пер., 1, МДГКБ; (499) 236-25-51 УДК 615.281.8:616.34
В большинстве случаев причиной острой диареи у детей являются инфекционные агенты или применение антибиотиков [1, 2]. Диарея осложняет 20—35% всех случаев применения антибиотиков у детей. В основе развития этого осложнения лежат нарушения микрофлоры кишечника, сопряженные как с самим заболеванием, так и с назначаемыми по этому поводу антибиотиками. По данным разных авторов, диарея встречается у 20—30% больных, получающих клиндамицин, у 10—25% пациентов, леченных амоксициллином клавуланатом, у 5—10% больных, которым проводится терапия ампициллином, у 2—5% пациентов, получающих макролиды (эритромицин, кларитроми-цин) или тетрациклины.
По определению ВОЗ (2004), антибиотико-ассоцииро-ванную диарею (ААД) представляют как три и более эпизодов неоформленного стула в течение двух и более дней, возникшие на фоне применения антибактериальных средств и в течение 8-ми недель после их отмены, если не установлена другая причина.
В зависимости от возможного этиологического фактора ААД делят на две формы, патофизиологически и клинически отличающиеся друг от друга: диарею, обусловленную микроорганизмами Clostridium difficile (10—20% от числа всех случаев диареи) и идиопатическую диарею, наблюдающуюся у остальных больных и чаще всего не связанную с каким-либо инфекционным агентом [2].
ААД, обусловленная Clostridium difficile, наиболее изучена, описаны ее клинические признаки, характер морфологических изменений в слизистой оболочке кишечника, подходы к диагностике и лечению [3—6].
Патогенез идиопатической антибиотико-ассоциированной диареи до сих пор остаётся недостаточно ясным. В ее развитии могут играть роль многие факторы. Антибиотики, содержащие клавулановую кислоту, стимулируют двигательную функцию кишечника. Диарея, возникающая после приёма цефоперазона и цефиксима, является следствием неполного всасывания этих антибиотиков в кишечнике. Изменение состава бактериальной флоры кишечника, возни-
кающее на фоне терапии антибиотиками, может привести к нарушению расщепления углеводов на короткоцепочеч-ные жирные кислоты, в норме осуществляемого бактериями в толстой кишке, и развитию осмотической диареи.
Распространенность ААД у детей выше, чем у взрослого населения. В различных исследованиях приводятся часто противоречивые данные о встречаемости антибиотико-ас-социированной диареи у детей, что может быть связано с различной выборкой пациентов (табл. 1). Диапазон развития антибиотико-ассоциированной диареи отмечается в 11—62%, чаще у детей раннего возраста.
Одним из способов снижения вероятности возникновения антибиотико-ассоциированной диареи, а также тяжести ее течения, является применение пробиотиков, особенно содержащих лактобациллы (Lactobacillus GG, Lactobacillus sporogens). По результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, можно сделать вывод об эффективном снижении частоты развития диареи при применении пробиотиков [4, 7—12].
Из пробиотических препаратов всё больший интерес привлекает отечественный препарат Аципол — комбинированный пробиотик, состоящий из смеси живых облигатных ацидофильных лактобацилл (Lactobacillus acidophilus NK1, NK2, NK5, NK12) и полисахарида кефирного грибка. Высокая устойчивость производственных штаммов Аципола к низким значениям pH и солям желчи, способность к синтезу экзополисахаридов обусловливает выживание и успешное прохождение верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Штаммы, входящие в состав препарата, способны к синтезу витаминов группы В, в том числе витамина В^ что является редким свойством лактобацилл. Результаты определения синтеза биогенных аминов лактобацилл показали минимальные уровни продукции кадаверина, путресцина и полное отсутствие в среде культивирования гистамина. Это свойство лактобацилл позволяет применять их при аллергических состояниях, нисколько не увеличивая биологически активную нагрузку на организм.
Многолетний опыт применения препаратов, содержащих лактобактерии, продемонстрировал их высокую эффективность в комплексной терапии острых кишечных инфекций и дисбактериоза. Так, у детей, их принимающих, повышалась секреция факторов местного иммунитета (лизоцима, секретируемого иммуноглобулина А), что приводило к сокращению сроков лечения и более быстрому восстановлению микрофлоры кишечника после применения антибактериальной терапии [1 3—15]. В клинических исследованиях были показаны возможности лактосодержащего пробиотика сокращать длительность диареи при вирусных и бактериальных гастроэнтеритах, а также способствовать более быстрой нормализации микрофлоры кишечника при лечении острых респираторных заболеваний, вызванных внутриклеточными возбудителями [16, 17].
Однако, в настоящее время проблема антибиотико-ас-социированной диареи изучена явно недостаточно. Практически отсутствуют исследования о ее распространенности, частоте возникновения в различных возраст-
Таблица 1. Распространенность антибиотико-ассоциированной диареи у детей
Исследование Частота встречаемости Количество пациентов Возрастные группы
Arvola et al., 1999 16% 58 3 мес. — 5 лет
Vanderhoof et al., 1999 27% 95 6 мес. —10 лет
Jirapinyo et al., 2002 80% 10 1 мес. — 3 года
Turck et al., 2003 11% 650 1 мес. — 15 лет
18% У детей до 2-х лет
La Rosa et al., 2003 62% 50 Средний возраст 6,6 лет
Kotowski et al., 2005 17% 127 5 мес. — 15 лет
ных группах детей, связи с характером и длительностью антибиотикотерапии, что обусловило проведение настоящего исследования.
Цель исследования — изучить качество диагностики антибиотико-ассоциированной диареи в реальной практике и выяснить возможное влияние пробиотика, содержащего лактобактерии, на частоту возникновения и тяжесть течения антибиотико-ассоциированной диареи у детей.
Материалы и методы исследования
Для исследования встречаемости антибиоти-ко-ассоциированной диареи использовано открытое ретроспективное исследование. Так как по данным литературы, антибиотико-ассоциированная диарея чаще встречается у детей младшего возраста, оценка ситуации выполнена методом сплошной выборки историй болезни детей до 3-х лет. Проанализировано 600 историй болезней пациентов, находившихся в стационаре Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы и получавших антибиотики не менее 3-х дней, на предмет развития диарейно-го синдрома. Истории болезней детей с острыми кишечными инфекциями не учитывались. У детей были выявлены следующие нозологии: острый бронхит — 252 случая (42%), ОРВИ — 246 (41%), острая пневмония — 36 (6%), острый пиелонефрит — 35 (5,8%), другие заболевания — 31 (5,2%). Проводился анализ антибактериальной терапии (выбор препарата, характеристика и длительность терапии).
Для уточнения встречаемости антибиотико-ассоцииро-ванной диареи у детей в возрасте до 3-х лет и старше, по-
Таблица 2. Антибиотики, применяемые при ОРЗ у детей основной группы, получавших лактосодержащий пробиотик
Таблица 3. Антибиотики, применяемые при ОРЗ у детей группы контроля
Таблица 4. Распространенность антибиотико-ассоциированной диареи у детей разного возраста в основной группе, получавших лактосодержащий пробиотик
лучающих антибиотики, был выбран метод проспективного открытого сравнительного клинического исследования в двух группах (опытная, контрольная). В исследование было включено 170 детей в возрасте от 3-х месяцев до 15 лет с острыми инфекционными заболеваниями, получающие антибиотики не менее 3-х дней и находящиеся на стационарном лечении. Предшествующий курс антибиотиков проводился не ранее 3-х месяцев до включения в исследование.
Для оценки влияния лактосодержащего пробиотика на частоту возникновения и тяжесть течения антибиотико-ас-социированной диареи в опытную группу было включено 105 детей со следующими заболеваниями: 41 (39%) — с острым бронхитом, 38 (36%) — с ОРВИ, 20 (19%) — с острым пиелонефритом, 4 (3,8%) — с острым отитом, 1 (1%)— с острой пневмонией, 1 (1%) — с другим заболеванием. Дети получали пробиотический препарат Аципол по 1 капсуле 2 раза в день в течение 2-х недель. Аципол назначался не позднее первых суток от начала антибиотикотерапии. В контрольную группу вошли 65 детей со следующими заболеваниями: 21 (32%) — с острым бронхитом, 24 (37%) — с ОРВИ, 10 (15%) — с острым пиелонефритом, 6 (10%) — с острым отитом, 2 (3%) — с острой пневмонией, 2 (3%) — с другими заболеваниями.
При появлении диареи больным проводилось микробиологическое исследование кала для исключения инфекционного характера диареи и выявления клостриди-оза, также применялся иммуноферментный анализ для выявления антигенов к адено-, рота-, астра-, энтеро-, норфолк-вирусам.
Критерием исключения являлось наличие острой кишечной инфекции на момент наблюдения. После выписки из стационара родители детей сообщали о возможных нарушениях стула в течение 4-х недель после выписки.
В исследовании использовалось определение доверительного интервала для доли, доверительного интервала для разности средних [1].
Результаты и их обсуждение
В результате проведенной работы по анализу историй болезни пациентов (п = 600), получавших антибиотики по поводу острых инфекционных заболеваний, ди-арейный синдром был выявлен в 33%. Дети с диарейным синдромом получали в основном цефалоспорины I—II поколений. В половине случаев диарея зафиксирована на 2-ой день от начала антибиотикотерапии, протекала в основном в среднетяжелой форме. Для купирования диареи применялись вяжущие средства и пробиотические препараты (рис. 1).
В результате проведения проспективного открытого сравнительного клинического исследования по оценке распространенности ААД у 170 больных было выявлено, что основной патологией, по поводу которой дети получали антибиотики, как в основной, так и в контрольной группах, являлись инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей. В основной группе средний возраст детей составил 4,5 ± 0,5 лет, в 71% применялись цефалоспорины (табл. 2).
В контрольной группе (п = 65) средний возраст составил 3,2 ± 0,2 года, в 88% случаев дети получали антибиотики цефалоспоринового ряда (табл. 3).
Обращала на себя внимание различная частота встречаемости ААД у детей разных возрастных групп. Распространенность антибиотико-ассоциированной диареи у детей разного возраста в основной и контрольной группах представлена в таблицах 4 и 5.
Применяемые антибиотики Количество детей, %
Цефалоспорины 1-го поколения 30%
Цефалоспорины 3-го поколения 34%
Макролиды 21%
Цефалоспорины 4-го поколения 7%
Полусинтетические пенициллины 6,7%
Аминогликозиды 1%
Применяемые антибиотики Количество детей, % (п = 65)
Цефалоспорины 1-го поколения 49%
Цефалоспорины 3-го поколения 32%
Цефалоспорины 4-го поколения 7%
Макролиды 6%
Полусинтетические пенициллины 3,1%
Производное нитрофурана 1,5%
Возрастные группы Распространенность ААД
Дети до 3-х лет 64%
Дети 3 — 15 лет 3%
Диарея развивалась в подавляющем большинстве случаев (82%) в первые сутки применения антибиотиков, протекала в легких и среднетяжелых формах. Средняя продолжительность диарейного синдрома в группе контроля составила 5,1 ± 1,4 день. А средняя длительность диареи у детей основной группы, получавших лактосодержащий пробиотик, составила 3,2 ± 1,3 дня (p < 0,05) (табл. 6). В этой группе диарея возникала в основном у детей до 3-х лет, у детей старшего возраста диарея отмечена только в одном случае, в связи с чем средняя продолжительность ди-арейного синдрома не указывается.
Во всех случаях анализы, направленные на выявление бактериальных и вирусных возбудителей кишечных инфекций, были отрицательные, что позволяет трактовать все случаи диареи именно как связанную с применением антибиотиков. В ряде случаев при появлении обильного водянистого стула назначались вяжущие средства. Ни в одном из клинических наблюдений диарея не потребовала отмены или смены антибиотиков, регидратационной терапии, однако средняя продолжительность клинических симптомов ОРЗ, связанных с возникновением антибиотико-ассо-циированной диареи у детей группы контроля, была более выраженной (табл. 6).
При анализе распространенности антибиотико-ассоци-ированной диареи у детей разных возрастных групп обращает на себя внимание более высокая встречаемость этого осложнения у детей до 3-х лет. В этой возрастной группе (средний возраст 12,4 ± 8,6 месяцев) диарея при применении антибиотиков развивалась в 85%, тогда как в основной группе, получавших лактосодержащий пробиотик, (средний возраст 10,4 ± 6,9 месяцев) — в 64% (рис. 2). При оценке частоты встречаемости у детей старшего возраста (от 3-х до 15 лет) распространенность антибиоти-ко-ассоциированной диареи составила 25%. В основной группе, с применением лактосодержащего пробиотика, диарея у детей старше 3-х лет была зафиксирована в одном случае из 39, т. е. в 3%.
В литературе приводятся данные о том, что наиболее часто антибиотико-ассоциированную диарею вызывает применение амоксициллина/клавулановой кислоты [7]. Под нашим наблюдением было 7 детей, получавших этот препарат, 5 из них получали дополнительно лактосодер-жащий пробиотик. Ни в одном из этих случаев не было зафиксировано появление диарейного синдрома. Возможно, это связано с тем, что все дети были старше 10 лет. По нашим данным, ААД регистрировалась у детей, которые получали в основном, цефалоспорины (более 70%), что согласуется с результатами, полученными другими исследователями [5, 6].
Период наблюдения за детьми в течении 4 недель после окончания применения антибиотиков и выписки из стационара не выявил наличия более отсроченных осложнений антибиотикотерапии.
Как в опытную, так и в контрольную группы были включены дети, склонные к аллергическим проявлениям и имеющие в ряде случаев сопутствующее заболевание атопиче-ский дерматит. Этот факт не повлиял на частоту возникно-
Таблица 5. Распространенность антибиотико-ассоциированной диареи у детей разного возраста в контрольной группе
Возрастные группы Распространенность ААД
Дети до 3-х лет 85%
Дети 3 — 15 лет 25%
Таблица 6. Средняя продолжительность клинических симптомов, связанных с возникновением антибиотико-ассоциирован-ной диареи, у детей основной и контрольной групп
Симптомы Средняя продолжительность, дни р
Основная группа (n = 105) Группа контроля (n = 65)
Интоксикация 4,5 ± 1,2 6,2 ± 1,4 < 0,05
Вялость 2,8 ± 1,2 4,1 ± 1,3 > 0,05
Сниженный аппетит 2,9 ± 1,1 3,8 ± 1,3 < 0,05
Лихорадка 3,2 ± 1,1 4,5 ± 1,2 < 0,05
Средняя длительность диареи 3,2 ± 1,3 5,1 ± 1,4 < 0,05
вения антибиотико-ассоциированной диареи у этих детей, а применение лактосодержащего пробиотика не повлияло на течение атопического дерматита. В ходе исследования не было отмечено побочных эффектов, вызванных назначением Аципола, что позволяет рекомендовать широкое применение этого препарата для профилактики антибиоти-
Общее количетсво пациентов
Количетсво пациентов с диарейным синдромом
□ о. бронхит П о. пиелонефрит
□ ОРВИ □ о. отит
□ пневмония □ др.заболевания
Рисунок 1. Распределение пациентов ретроспективного анализа по нозологическим единицам
ко-ассоциированной диареи, в том числе и у детей, склонных к аллергическим проявлениям.
В результате проведения работы распространенность антибиотико-ассоциированной диареи составила 85% у детей в возрасте до 3-х лет и 25% у детей старшего возраста. Такая высокая частота встречаемости связана с целенаправленным поиском и выявлением диареи при назначении антибиотиков. Полученные нами данные о встречаемости антибиотико-ассоциированной диареи у детей от 3-х до 15 лет сопоставимы с цифрами встречаемости у взрослых, что говорит об особой предрасположенности маленьких детей к развитию этого осложнения. По данным заребежных и отечественных авторов, ААД также чаще наблюдалась у детей раннего возраста [4—6, 18, 19].
Ретроспективный же анализ историй болезней пациентов этого же стационара у детей сопоставимой возрастной группы, получавших антибиотики по поводу острых инфекционных заболеваний, выявил более низкую распространенность. У них антибиотико-ассоциированная диарея была зафиксирована в трети случаев (33%), что говорит о недооценки возможности развития этого осложнения при назначении антибактериальной терапии.
В последние годы выпущено много работ, рекомендующих применение пробиотических препаратов для коррекции нарушений микрофлоры желудочно-кишечного тракта и при применении антибиотиков. Полученные нами результаты клинического наблюдения выявили высокую распространенность антибиотико-ассоциированной диареи, а также показали возможность снижения частоты ее развития при профилактическом назначении отечественного лакто-содержащего пробиотика.
Профилактическое назначение лактосодержащего пробиотика позволяет снизить частоту развития антибиоти-ко-ассоциированной диареи, а также уменьшить длительность диарейного синдрома.
Выводы
1. Показана высокая частота возникновения анти-биотико-ассоциированной диареи у детей с различными
90 п 80 70 60 -I 50 40 Н 30 20100
у детей до 3-х лет у детей 3 — 15 лет
□ основная группа, получавшая лактосодержащий пробиотик
□ контрольная группа
Рисунок 2. Распространенность антибиотико-ассоциированной диареи у детей разного возраста в основной (получавших лактосодержащий пробиотик) и контрольной группах
инфекционными заболеваниями в возрасте до 3-х лет, получающих антибактериальную терапию — до 85%.
2. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать, особенно у маленьких детей, назначение лактосодержащего пробиотика для профилактики антиби-отико-ассоциированной диареи и снижения тяжести ее течения.
Литература:
1. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Перевод с англ. — М.: Практика, 1998. — 459 с.
2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Склянская О.А. Синдром диареи. — М.: Гэотар-мед, 2002. — 163 с.
3. Surawicz C.M. Probiotics, antibioticassociated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in humans // Best Pract Res Clin Gastroenterol. — 2003. — Oct; 17 (5):775—83.
4. Захарова И.Н. Антибиотико-ассоциированные диареи у детей: проблема и решение: учебное пособие для врачей / И.Н. Захарова, Л.Н. Мазанкова. — М., 2011. — 46 с.
5. Эпидемиология и клинические варианты Clostridium difficile-инфекции у детей / Л.Н. Мазанкова, Б. Юнес, С.Г. Горбунов, И. С. Курохтина // Детские инфекции. — 2012. — Т. 11, № 3. — С. 39—42.
6. Мазанкова Л.Н. Фекальный кальпротектин как маркер воспаления толстой кишки при разных вариантах течения Clostridium difficile-инфекции у детей / Л.Н. Мазанкова, С.Г. Горбунов, Б. Юнес // Детские инфекции. — 2013. — Т. 12, № 2. — С. 12—16.
7. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study / Т. Arvola et al. // Pediatrics. — 1999. — Nov;104 (5):e64.
8. Lactobacillus GG in the prevention of antibioticassociated diarrhea in children / J.A. Vanderhoof et al. // J. Pediatr. — 1999. — Nov; 135 (5):564—8.
9. Vanderhoof J. In children receiving antibiotics, does coadministration of lactobacillus GG reduce the incidence of diarrhea? / J. Vanderhoof, D. Whitney, D. Antonson // West J. Med. — 2000. — Dec; 173 (6):397
10. Johnston B.C. Probiotics for pediatric antibioticassociated diarrhea: a metaanalysis of randomized placebocontrolled trials / B.C. Johnston, A.L. Supina, S. Vohra // CMAJ. 2006 Aug 15; 175 (4):377—83. Erratum in: CMAJ. — 2006. — Sep. 26; 175 (7):777.
11. Probiotics for the prevention of pediatric antibioticassociated diarrhea / B.C. Johnston, A.L. Supina, M. Ospina, S. Vohra // Cochrane Database Syst Rev. — 2007. — Apr. 1 8;(2):CD004827. Review.
12. Prevention of antibioticassociated diarrhea with Lactobacillus spo-rogens and fructooligosaccharides in children. A multicentric doubleblind vs placebo studyMinerva / M. La Rosa et al. // Pediatr. — 2003. — Oct; 55 (5):447—52.
13. Профилактическая и терапевтическая эффективность Аципола при антибиотико-ассоциированной диареи у детей / О.В. Кла-дова и др. // Детские инфекции. — 2009. — Т. 8, № 1. — С. 44—47.
14. Буланова И.А. Результаты применения лактосодержащих пробиотиков при вирусных диареях у детей раннего возраста / И.А. Буланова, Л.В. Феклисова. Л.В. Титова // Детские инфекции. — 2009. — Т. 8, № 2. — С. 58—60.
15.Феклисова Л.В. Применение лактозосодержащих пробиоти-ков: оценка многолетнего использования Аципола в педиатрической практике // Педиатрия. — № 2. — 2007. — Приложе-
ние consilium medicum. — С. 123—127.
16. Клиническая эффективность и воздействие на микробиоценоз кишечника пробиотика Аципол в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей / А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова, Т.В. Бережкова, А.А. Сахарова, Т.С. Ларина // Педиатрия. — 2007. — Т. 86. — № 2. — С. 87—92.
17. Савенкова М.С. Лечение инфекций: антибактериальное и про-биоитческое воздействие / М.С. Савенкова, А.А. Афанасьева //
Педиатрия. — № 1. — 2008. — Приложение consilium medicum. — С. 38—40.
18. Damrongmanee A. Incidence of antibioticassociated diarrhea in a pediatric ambulatory care setting / А. Damrongmanee, N. Uka-rapol // J Med Assoc Thai. — 2007 Mar; 90 (3):513—7.
19. Incidence and risk factors of oral antibioticassociated diarrhea in an outpatient pediatric population / D. Turck et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2003. — Jul;37 (1):22—6.
Проводится подписка на журнал «Детские инфекции»
Внимание! Открыта подписка в странах СНГ и Балтии.
Подписку можно оформить в почтовых отделениях связи Индексы полугодовой подписки в каталоге «Роспечать»: 82163 - для индивидуальных подписчиков и для организаций. Индекс годовой подписки в каталоге «Роспечать»: 20002 - для индивидуальных подписчиков и для организаций.
On-line версия журнала
www.elibrary.ru,www.detinf.ru
