CC BY
30
Петербургского НИИ гематологии и переливания крови Минздрава РФ, а также коммерческие сыворотки фирм "Behring" и "Biotest". Разделение общего пула лимфоцитов периферической крови на Т- и B-клетки осуществляли методом фильтрации через колонку с нейлоновой ватой.
В качестве контроля использовали собственные данные по определению HLA - антигенов у 100 неродственных здоровых лиц якутской национальности [3].
Результаты типирования HLA - антигенов представлены в таблице. Статистически достоверные различия в распределении HLA - антигенов как I, так и II классов не обнаружены.
Небольшая величина выборки не позволила зафиксировать те малые изменения в распределении HLA - антигенов, которые могли бы проявиться при большом числе обследованных. Однако полученные данные позволяют выразить сомнения в существовании ассоциации маркеров HLA - системы с предрасположенностью к ВЭ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Петров П.А. Диагностика вилюйского энцефалита. (Метод, разработки для студ. мед. факульт. Якут, госуниверситета и врачей). - Якутск, 1980. - 64 с.
2. Петров П.А. Вилюйский энцефалит. - Новосибирск, 1987. - 135 с.
3. Сибирякова Л.Г., Серова Л.Д., Алексеев Л.П. // Сб. науч. трудов. - СПб., 1991. -С. 30-35.
ОПЫТ И ПЕРСПЕКТИВЫ НЕЙРОМОДУЛИРУЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА У ДЕТЕЙ
В.М.Студеникин, О.И.Маслова, О.В.Быкова, Л.М.Высоцкая
Научно-исследовательский институт педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей Российской Академии медицинских наук
В современной неврологии проблемы диагностики и лечения рассеянного склероза (PC) относятся к числу приоритетных [1, 2]. Можно констатировать, что за последнее десятилетие PC стал интенсивно изучаться детскими неврологами [3, 4]. Об этом свидетельствуют многочисленные публикации в международной и отечественной прессе [4, 5, 6, 7, 8, 9]. В частности, в работе Быковой О.В. (2002) описаны особенности PC в детском возрасте, а также проведен комплекс иммуногенетических исследований при этом демиелинизирующем заболевании [4]. В 2004 г. на базе отделения психоневрологии (руководитель - засл. деятель науки РФ, д.м.н., проф. Маслова О.И.) НИИ педиатрии (директор - акад. РАМН, проф. Студеникин М.Я.) ГУ НЦЗД РАМН (директор - акад. РАМН, проф. Баранов A.A.) был создан и функционирует Центр по изучению рассеянного склероза у детей и подростков. Задачами указанного Центра являются научно-исследовательская, методическая и лечебно-диагностическая практическая деятельность [10]. В структуре последнего направления предусматривается проведение нейромодулирующего лечения PC у детей.
В англоязычной литературе последних лет наряду с терминами «иммуномодулирующая», «нейромодулирующая» или
«нейроиммуномодулирующая» терапия используется «лечение, изменяющее болезнь» или «изменяющее течение болезни» (от англ. «disease modifying treatment»), фактически являющееся синонимом первых трех терминологических понятий [1].
До сравнительно недавнего времени лечение PC было практически симптоматическим или ограничивалось попытками купирования обострения заболевания (с использованием преднизолона и пр.). Превентивное лечение PC,
имеющее целью профилактику обострений (экзацербаций) болезни, основанное на применении препаратов интерферонов-бета, появилось в мировой практике лишь в 1993 г. [11]. Подобная практика ознаменовала по настоящему революционный прорыв в превентивном лечении РС [12, 13]
Внутривенные (человеческие) иммуноглобулины (ВВИГ), которые также относятся к числу препаратов, могущих использоваться для превентивной терапии РС, определены в качестве средства второго выбора (после интерферона-бета) [14, 15]. Считается, что эффективность их применения несколько уступает таковой описанной выше интерферонотерапии.
В настоящее время доказано, что препараты интерферона-бета, глатирамер ацетат, а также гормональные имуносупрессоры оказывают ощутимое влияние на состояние иммунного статуса у пациентов с РС (на имеющуюся у них системную иммунную дисфункцию). Стероидные гормоны и препараты препараты интерферона-бета влияют на функции гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Имеются также основания полагать, что глатирамер ацетат (кополимер 1), интерфероны-бета и иммуносупрессорные агенты подавляют воспалительный процесс в ЦНС. Это чрезвычайно важно, так как в настоящее время в качестве основных этиопатогенетических мишеней при РС принято рассматривать:
• воспалительный компонент,
• демиелинизацию,
• т.н. «скарринг»,
• процессы ремиелинизации/регенерации.
Все известные современные методы терапии РС не могут в полной мере считаться этиопатогенетическими. Вполне естественно, что указанные выше лечебные стратегии изначально применялись при лечении РС у совершеннолетних пациентов.
Вообще среди известных средств патогенетической терапии РС, представленных в мировой литературе, следует перечислить следующие:
• кортикостероиды,
• интерфероны,
• глатирамера ацетат,
• циклофосфамид,
• метотрексат,
• азатиоприн,
• кпадрибин,
• циклоспорин,
• митоксантрон,
• ВВИГ,
• плазмоферез [16].
Уровнем доказательности категории «А» (по критериям доказательной медицины: «доказательства основаны на законченных и хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях; использован совершенный математический аппарат; позволяют дать рекомендации для их применения в определенной популяции») обладают рекомендации по применению:
• кортикостероидов (во время обострения РС короткий курс пульс-доз ускоряет наступление ремиссии, рекомендуется для лечения обострений),
• интерферонов (снижают частоту и тяжесть обострений -клинически и по данным МРТ),
• глатирамера ацетата (снижает частоту обострений, увеличивая длительность ремиссии),
• кладрибина (уменьшает количество активных очагов, накапливающих контраст, при ремиттирующем и прогрессирующем РС).
Последнее цитотоксическое средство в РФ практически не применяется. Отдельно указывается на то обстоятельство, что плазмоферез не эффективен при лечении прогрессирующего РС, хотя предположительно может быть полезен в терапии тяжелых обострений у больных, имевших до данного обострения минимальный неврологический дефицит.
Несмотря на то, что возрастная «планка применения» при лечении детей с РС интерферонотерапии ниже всего у препаратов интерферона-бета-1а, в настоящее время имеется немало указаний на положительный опыт использования в педиатрической практике препаратов интерферона-бета-1Ь. В частности, о возможности использования препаратов интерферона-бета1Ь в терапии РС у детей сообщают зарубежные исследователи, в частности, Астате А.В. е1 а1 (1999) [17].
Глатирамер ацетат при лечении детей в РФ пока что не используется. Несмотря на это, имеется некоторый мировой опыт его применения у несовершеннолетних пациентов с РС. Об этом свидетельствуют свидетельствуют данные, представленные австрийскими исследователями Когпек В. е{ а1 (2003), наблюдавшие положительные результаты терапии ремиттирующего РС глатирамера ацетатом (копаксоном) у 7 пациентов в возрасте <18 лет [18]. О возможности применения кополимера-1 в детском возрасте ранее сообщали Воус! и.Р. и МасМШап Ы. (2000) [19].
Препараты ВВИГ, вводимые внутривенно 1 раз в месяц, эффективны при ремиттирующем течении РС [20]. Они не только улучшают функциональный статус пациентов, но и снижают частоту рецидивов при ремиттирующем течении РС. Наш собственный опыт использования ВВИГ при РС ограничен 10 наблюдениями, что отражено в соответствующих публикациях [18, 19]. Всего ВВИГ получили 10 детей с РС (ремиттирующей формой), что сопровождалось тенденцией к снижению частоты обстрения болезни и снижением уровня инвалидизации по шкале ЕОБЭ, хотя не во всех выявленная динамика была статистически достоверной. Во всех случаях нами применялись ВВИГ зарубежного производства (Интраглобин, Пентаглобин, Октагам). Дозировка ВВИГ определялась из расчета 200 мг/кг (1 раз в месяц, внутривенно, капельно), в соответствии с рекомендациями АсЫгоп А. е1 а1 (1995) [15, 21, 22].
Общепринятой практикой терапии обострений РС является назначение кортикостероидов в пульс-дозах (1 г метилпреднизолона в день, внутривенно капельно, в течение 3-7 дней - в зависимости от тяжести обострения). Использование кортикостероидов следует рассматривать в качестве иммуномодулирующего лечения, что обусловлено их выраженным супрессивным действием на иммунную систему. Подобная терапия спосолбствует наиболее быстрому восстановлению неврологических функций у пациентов с РС, не оказывая влияния на активность заболевания в последующем. Целесообразность применения метипреда в описанных выше пульс-дозах при вторично-прогрессирующем РС еще предстоит доказать [24]. Использование преднизолона (оральный путь введения) в высоких дозах позволяет в ряде случаев добиться сходного эффекта, но в целом следует признать, что такая тактика устарела и предпочтение следует отдавать парентеральному введению кортикостероидов в пульс-дозах [25].
Помимо того, что мы располагаем собственным опытом применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения, нами также использовались три варианта препаратов интерферона-бета при РС в детском возрасте (до 18 лет):
интерферон-бета-1а (ребиф 22)
интерферон-бета-1а (авонекс) интерферон-бета-1Ь (бетаферон).
Все три препарата включены в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) РФ \/1-го выпуска (2005) [26]. Сразу отметим, что опыт применения интерферона-бета-1Ь у пациентов в возрасте до 18-и лет в нашей стране пока что существенно ограничен, что сопряжено со сложностями этического плана. Возрастные («аннотационные») ограничения применительно к препаратам интерферона-бета-1Ь выглядят формальными и не вполне обоснованными. В то же время, следует помнить, что именно бетаферон является единственным препаратом с достоверно доказанной эффективностью в снижении темпов прогрессирования при вторично-прогресиирующем РС, что не следует игнорировать.
Всего интерферонотерапию (препараты интерферона-бета) в нашей клинике по состоянию на сентябрь 2005 г. получили 50 пациентов с достоверным РС (возраст до 18 лет). Препарат Ребиф-22 (для подкожного введения) был назначен 23 пациентам, препарат Авонекс (для внутримышечного введения) - 18 детям, препарат Бетаферон (для подкожного введения) - 23 детям. В целом полученные результаты позволяют констатировать эффективность и безопасность всех трех упомянутых препаратов интерферона-бета при лечении РС в детском и подростковом возрасте, что диктует необходимость пересмотреть устаревшие подходы к назначению патогенетической терапии, начиная лишь с достижения совершеннолетия.
В наших наблюдениях в нескольких случаях имели место замена или отмена препаратов интерферона-бета. Во всех случаях (4 пациента) причиной отмены препаратов интерферона-бета служило неуклонное прогрессирование РС с инвалидизацией (ЕОББ >5 баллов).
Что касается замены препаратов для интерферонотерапии, то объективные причины для этой меры в наших наблюдениях заключались в развитии: субдепрессия - у 1 пациента (произведена замена Бетаферона на Ребиф-22), наличие регулярного манифестного гриппоподобного синдрома - у 1 ребенка (Бетаферон заменен на Ребиф-22), высокие показатели трансаминаз (АЛТ, АСТ) в биохимическом анализе крови (замена Бетаферона на Ребиф-22), высокая частота обострений РМ - у 3 детей (произведена замена препарата Ребиф-22 на Бетаферон).
Современные представления об иммунных составляющих патогенетических механизмов РС позволяют рассчитывать на контроль иммунологических показателей иммунитета и их оценку в зависимости от проводимой терапии (или ее отсутствия).
Попытки исследования т.н. «классических» показателей иммунитета при РС (на фоне применения различных методов терапии и без таковых), предпринимаемые в прошлом, были недостаточно продуктивными, особенно, когда анализировались показатели иммунного статуса в пробах крови [27, 28, 29, 30]. В этой связи актуальными представляется изучение иммунологических маркеров и предикторов аутоиммунного и воспалительного процесса у пациентов с РС в зависимости от проводимого лечения. Предпосылки для этого были заложены при проведении нейроиммунологических исследований в Гу НЦЗД РАМН в последние несколько лет, что позволило расширить панель маркеров иммунокомпетентных клеток [31, 32, 33, 34]
В ходе проведения нейроиммунологических исследований при РС у детей было показано, что показатели клеточного иммунитета в большей степени подвержены изменениям под влиянием проводимой терапии. В работах Высоцкой Л.М. с соавт. (2005) выявлен ряд интересных клинико-иммунологических закономерностей, связанных с особенностями течения РС у
детей и иммунным ответом на проводимую нейроиммуномодулирующую терапию [34].
В частности, при исследовании фенотипических особенностей иммунокомпетентных клеток крови у детей с PC, были выделены 3 специфических маркера (монокпональные антитела - МКА): CD25 (низкоаффинная субъединица рецептора ИЛ-2), CD122 (высокоаффинная субъединица рецептора ИЛ-2), а также CD95 (Fas-лигэнд). Два первых МКА имеют непосредственное отношение к цитокиновой системе (важнейшему провоспалительному интерлейкину), на важность изучения которой при демиелинизирующих заболеваниях ЦНС указывается в специальной литературе [34]. Любопытно, что аналогичная группа маркеров чрезвычайно показательна при оценке состояния клеточного иммунитета у детей, страдающих различными формами эпилепсии (хотя качественная направленность динамических тенденций имеет ряд существенных различий). Именно динамика относительных (процентных) значений по указанным показателям позволяет судить о воспалительном компоненте PC (по маркерам ИЛ-2), а также оценивать наличие и интенсивность апоптоза (Fas-лигэнд) у пациентов с этим демиелинизирующим заболеванием нервной системы.
Вопросом пристального интереса в настоящее время является проблема т.н. «нейтрализующих антител» (HAT) при проведении иммуномодулирующей терапии PC. Известно, что лечение интерферонами-бета может вызывать продукцию антител у 2-4% пациентов, причем часть HAT снижает биологическую активность препаратов и, соответственно, эффективность лечения. Клиническая значимость HAT является чрезвычайно дискутабельным вопросом, хотя большинство исследователей склонны считать, что они могут влиять на эффективность проводимой терапии (препаратами интерферона-бета). В настоящее время обсуждаются проблемы стандартизации тестов для выявления HAT.
Перспективы терапии PC в детском возрасте предусматривают рутинизацию применения средств иммуномодулирующего лечения, в первую очередь, интерферонов-бета (особенно их «высокодозных» вариантов), внутривенных человеческих иммуноглобулинов, а также глатирамера ацетата. Что касается ВВИГ, не исключено, что в ближайшем будущем этот класс препаратов иммуногематерапии отечественного производства сможет достичь уровня качества, позволяющего рекомендовать их к рутинному применению при PC у детей. Чрезвычайно актуальной выглядит возможность применения в детском возрасте так называемых «высокодозных» препаратов интерферона-бета для пациентов с PC. К ним относятся препараты:
ребиф 44 (интерферон-бета-1а), а также
бетаферон (интерферон-бета-1Ь).
Клиническая эффективность обоих препаратов давно доказана в ходе международных контролируемых исследований и нет никаких оснований полагать, что при PC у детей она будет отличаться от приводимой в мировой литературе.
В качестве отдельной проблемы следует рассмотреть возможность применения при PC у детей глатирамера ацетата, представленного в РФ препаратом копаксон-тева [26]. Пациенты в возрасте свыше 18 лет уже сравнительно давно получают лечение этим лекарственным средством. Препарат снижает частоту обострений PC (клинически и поданным МРТ), то есть увеличивает продолжительность ремиссии [36]. В этой связи он рекомендуется для лечения PC с обострениями. В этой связи, наличие ограниченного международного опыта применения кополимера-1 в детском возрасте не исключает возможности его ичпользрваения в лечении PC у детей России в ближайшем будущем.
В настоящее время науке неизвестны способы лечения, которые оказывали бы стойкий положительный эффект на процессы демиелинизации и потерю аксонов при PC. В этой связи определенные надежды возлагались на препарат, описываемый в специальной литературе под названием Натализумаб (Tysabri) производства компании «Biogen Idee». Это первый и пока что единственный ингибитор молекул селективной адгезии, разработанный для лечения PC. Он является гуманизированным антагонистом альфа-4-интегрина, рецептор которого экспрессируется на поверхности лимфоцитов и моноцитов, а их аутоиммунный ответ предположительно приводит к генерации воспалительных поражений в ЦНС при PC. Указанное средство для лечения PC успешно прошло вторую и третью фазы клинических испытаний в США и некоторых других странах [37]. С ноября 2004 г. натализумаб был разрешен к клиническому применению (у взрослых пациентов с PC) в США, но весной 2005 г. его распространение было приостановлено (в связи с необходимостью исключения возможности реализации серьезных побочных эффектов терапии). Об этом сообщалось в докладе Е. Хаврдовой (Е. Havrdova) на 10-й Ежегодной конференции по реабилитации при рассеянном склерозе (Rehabilitation in Multiple Sclerosis - сокр. RIMS) в г. Таллинне (Эстония, май 2005 г.).
В 2000-х гг. появились также сообщения о некоторых лекарственных средствах (с предполагаемым оральным путем введения), проходящих испытание в различных странах. Все они относятся к т.н. «экспериментальному» лечению PC и непосредственно в клинической практике пока что не применяются. Среди этих препаратов можно перечислить следующие: терифлюномид, CCI-779 (сиролимус эстер),
FMY-720 (производное мириоцина - антагонист CCR-1), ксалипроден (иммуномодулятор и нейропротектор).
Эти препараты в РФ являются недоступными и их использования в неврологической практике в ближайшие годы не ожидается.
Таким образом, ближайшие перспективы оптимизации и рутинизации иммуномодулирующей терапии PC у пациентов различного возраста, в частности у детей и подростков, выглядят достаточно реальными и вполне достижимыми. Стандартизация подходов к диагностике и лечению, основанная на постулатах доказательной медицины (evidence based medicine - сокр. ЕВМ), свойственная медицинской практике 21-го века, в полной мере очевидна на примере PC. В то же время, материальный фактор (адекватное лекарственное обеспечение) продолжает оставаться камнем преткновения, поскольку до настоящего времени во многих регионах РФ приходится констатировать отсутствие контролируемого распределения препаратов интерферона-бета (при необходимости их назначения пациентам с достоверным PC). Эта проблема подлежит скорейшему разрешению, поскольку, как отмечает Дж. Кинг «Рассеянный склероз- это пожизненное инвалидизирующее неврологическое заболевание, которое при отсутствии лечения приводит к значительной потере функций и снижению качества жизни примерно у половины пациентов в пределах 15-и лет после установления диагноза».
Результатом прицельного изучения проблем PC в детском возрасте явился выпуск соответствующих методических рекомендаций Департамента здравоохранения Правительства Москвы (2003) [38].
ЛИТЕРАТУРА
1. Blumhardt L.D. (ed.). Dictionary of multiple sclerosis.- London-New York.- Martin Dunitz.- Taylor & Francis Group pic.- 2004,- 254 p.
2. Маслова О.И., Быкова Гусева M.Р. и др. Раннее начало рс - особенности патогенеза, клиники и возможность патогенетической терапии//Прилож. к Ж. невр. психиатр, им. С.С. Корсакова,- 2002,- Спец. вып.- МедиаСфера,- С. 46-51.
3. Immune-mediated disorders of the central nervous system in children (Angelini L., Bardare M., Martini A., eds.).- London-Paris.- John Libbey & Co. - 2002,- 284 p.
4. Быкова О.В. Особенности рассеянного склероза у детей//Автореф. дис. ... канд. мед. наук,- М,- 2002.- 24 с.
5. Duquette P., Murray Т.J., Pleines J. et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients//J. Pediatr.- 1987,- vol. 111,- P. 359-363.
6. Bauer H.J., Hanefeld F.A. Multiple sclerosis. Its impact from childhood to old age.-London.- Saunders Co. - 1993.
7. Bykova O.V., Boiko A,N., Studenikin V.M. et al. Multiple sclerosis in children: the data of a prospective study in Russia//Brain&Development.- 2002,- vol. 24,- №6.- Sp. Issue.- P. 427-428.
8. Бойко A.H., Быкова О.В., Маслова О.И. и др. Рассеянный склероз у детей (данные литературы и рпзультаты собственных клинико-томографических и иммуно-генетических исследований)//Российский педиатрический журнал,- 2001,- №1,- С. 26-30.
9. Гузева В.И., Чухловина M.J1. Рассеянный склероз. Диагностика и лечение (возрастные аспекты).- СПб.: ООО «Изд-во ФОЛИАНТ»,- 2003.- 174 с.
10. Studenikin V.M., Bykova O.V., Maslova O.I. Current experience of Russian Federal Center for pediatric patients with multiple sclerosis//Cephalalgia Hungarica.- 2004,- №13. - P. 70-71.
11. Becker C.C., Gidal B.E., Fleming J.O. Immunotherapy in multiple sclerosis//Am. J. Health Syst. Pharm. - 1995,- vol. 52,- P. 1985-2000.
12. Comi G. Why treat early multiple sclerosis patients?//Curr Opin Neurol.- 2000.- vol. 13,- P. 235-240.
13. Comi G., Filippi M., Barkhof F. et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study//Lancet.- 2001.- vol. 357,- P. 1576-1582.
14. Rodriguez M., Lennon V.A. Immunogobulins promote remyelination in the central nervous system//Ann. Neurol. - 1990.- vol. 27,- P. 12-17.
15. Achiron A., Cohen I.R., Lider O. et al. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis//lsrael J. Med. Sci. - 1995.- vol. 31,- P. 7-9.
16. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания/Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н.- М.: Миклош,- 540 с.
17. Adams А.В., Tyor W.R., Holden K.R. Interferon beta-1b and childhood multiple sclerosis//Pediatr Neurol. - 1999,- vol. 21,- P. 481-483.
18. Kornek В., Bernert G., Balassy C. et al. Glatiramer acetate treatment in patients with childhood and juvenile onset multiple sclerosis//Neuropediatrics.- 2003,- vol. 34.- P. 120-126.
19. Boyd J.R., MacMillan L.J. Multiple sclerosis in childhood: understanding and caring for children with an «adult» disease//Axone.- 2000,- vol. 22,- P. 15-21.
20. Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser-Fuchs S. et al. Monthly immunoglulin therapy improved re;apsing-remitting multiple sclerosis//ACP J. Club.- 1997,- vol. 127,- P. 11.
21. Быкова О.В., Маслова О.И., Бойко А.Н. и др. Современный опыт применения препаратов для иммуномодулирующего лечения рассеянного склероза в детском возрасте//Нейроиммунология.- 2003.- том 1.- №2,- С. 30-31.
22. Bykova О., Boiko A., Maslova О. et al. High dosage intravenous immunoglobulin G in children with multiple sclerosis//Multiple Sclerosis.- 2003.- vol. 9,- Suppl. 1,- S. 125.
23. Быкова О.В., Студеникин В.М., Маслова О.И. и др. Позитивный клинический эффект и хорошая переносимость метилпреднизолона в пульс-дозах для лечения обострений рассеянного склероза у детей//Мат. IX-го Всеросс. национ. конгр. «Человек и лекарство»,- М. - 2002. - С. 73.
24. Быкова О.В., Маслова О.И., Студеникин В.М. и др. Лечение обострений рассеянного склероза у детей//Вопр. совр. педиатрии.- 2003.- том 2,- Приложение №2,- С. 33-34.
25. Sharrack В., Hughes R.A., Morris R.W. et al. The effect of oral and intravenous methylprednisolone treatment on subsequent relapse rate in multiple sclerosis//J. Neurol. Sci.-2000,- vol. 54,- P. 73-77.
26. Формулярное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система).- вып VI. - 2005.- М.: «ЭХО»
27. Демина Т.Л., Бойко А.Н., Балашов К.Е. и др. Особенности клеточного иммунитета при рассеянном склерозе//Ж. Невр. Психиатр, им. С.С. Корсакова,- 1989.-№2.-С. 35-41.
28. Гусева М.Е. Показатели иммунного статуса у детей и подростков при ряде демиелинизирующих заболеваний//Мат. Vl-го Всеросс. Съезда невропатологов.-Иваново,- 1990,-С. 176-177.
29. Coyle Р.К. The neuroimmunology of multiple sclerosis//Adv. Neuroimmunol.- 1996.-vol. 6,- P. 143-154.
30. Wekerle H. Immunology of multiple sclerosis. In: Multiple sclerosis (Compston A., Ebers G., Lassman H. et al, eds.).- Edinburgh.- Churchill Livingstone.-1998.- P. 379-407.
31. Звонкова Н.Г., Высоцкая Л.М., Балканская С.В. и др. Подходы к оценке состояния клеточного иммунитета у детей с патологией центральной нервной системы//Вопр. совр. педиатрии.- 2005.- том 4.-Приложение №1,- С. 186.
32. Студеникин В.М., Высоцкая Л.М., Балканская С.В. и др. Эволюция панели маркеров иммунокомпетентных клеток при исследовании показателей клеточного иммунитета у детей с различными видами патологии ЦНС//Нейроиммунология.- 2005.-том 3,- №2,-С. 153-154.
33. Звонкова Н.Г., Высоцкая Л.М., Балканская С.В. и др. Метод компьютеризированной проточной иммунофлуометрии в детской неврологии//Вопр. совр. педиатрии. - 2005,- том 4,- Приложение №1. - С. 186.
34. Высоцкая Л.М., Быкова О.В., Бурсагова Б.И. и др. Предварительные данные об опыте применения иммуномодулирующей терапии в Федеральном центре по изучению рассеянного склероза у детей//Мат. Конгресса «Человек и лекарство».- М.- 18-22 апреля 2005 г.- С. 83-84.
35. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - изд-е 11-е, исправл., перераб. и дополн. - М.: АстраФармСервис. - 2005. -1536 с.
36. Comi G., Colombo В. Interferon beta and glatiramer acetate in multiple sclerosis. In: Immune-mediated disorders of the nervous system in children (Angelini L., Bardare M., Martini A., eds.).- 2002. - London-Paris.- John Libbey & Co.- P. 277-284.
37. Miller D.H., Khan O.A., Sheremata W.A. et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis//N. Engl. J. Med.- 2003,- vol. 348,- P. 15-23.
38. Рассеянный склероз у детей и подростков//Метод. реком. №40 Департамента здравоохранения Правительства Москвы.- М,- 2003,- 22 с.
