CC BY
135
В помощь врачу
О.В. Быкова1, А.Н. Платонова1, Н.В. Гольцова1, Г.В. Кузнецова1, Л.М. Кузенкова1, А.Н. Бойко2
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Российский государственный медицинский университет, Москва
Ранняя дифференциальная диагностика и длительная иммуномодулирующая терапия хронических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы у детей и подростков
139
Контактная информация:
Быкова Ольга Владимировна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения психоневрологии и психосоматической патологии Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-04-09 Статья поступила: 29.09.2009 г., принята к печати: 07.12.2009 г.
Воспалительные демиелинизирующие заболевания в детском и подростковом возрасте являются важной проблемой. Актуальность ее обусловлена как традиционно высокой частотой встречаемости острых демиелинизирующих состояний (таких, как острый рассеянный энцефаломиелит), так и ростом заболеваемости хронических демиелинизирующих форм патологии (таких, как рассеянный склероз) у детей. Отсутствие четкого алгоритма диагностики этих заболеваний создает трудности для определения терапевтической тактики и прогноза на ранних этапах их развития, когда наиболее эффективно лечение с использованием иммуномодулирующих препаратов. Тем более, что перечень препаратов, зарегистрированных в России, для длительного иммуномодулирующего лечения демиелинизирующих заболеваний, уже включает интерферон бета 1а для подкожного введения, официально аннотированный к применению с двенадцатилетнего возраста.
Ключевые слова: дети, воспалительные демиелинизирующие заболевания, диагностика, лечение.
O.V. Bykova1, A.N. Platonova1, N.V. Gol'tsova1, G.V. Kuznetsova1, L.M. Kuzenkova1, A.N. Boyko2
1 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2 Russian State Medical University, Moscow
Early differential diagnostics and prolonged immunomodulatory therapy of chronic inflammatory demyelinating diseases of central nervous system in children and adolescents
Inflammatory demyelinating diseases in children and adolescents are sufficient problem of modern medicine. Its topicality is conditioned by as traditionally high prevalence of acute demyelinating conditions (acute disseminated encephalomyelitis) as increase of morbidity with chronic demyelinating forms of pathology (disseminated sclerosis) in children. The absence of clear diagnostic algorithm presents difficulties for the determination of tactics of treatment and prognosis on early stages of their development, e.g. at the time of maximal effectiveness of immunomodulatory medications. Besides, the list of medications for the prolonged immunomodulatory treatment of demyelinating diseases, registered in Russia, includes such drugs as interferon beta 1a for the subcutaneous injection, officially annotated for the use from 12-year old age.
Key words: children, inflammatory demyelinating diseases, diagnostics, treatment.
140
Воспалительные демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) в детском и подростковом возрасте включают в себя как кратковременные, так и хронические состояния, которые трудно различить на ранних этапах клинической манифестации.
Множество спорных моментов дифференциальной диагностики этой полиморфной группы заболеваний остаются в настоящее время нерешенными. Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что детский и подростковый возраст — это, как правило, период самых начальных этапов хронических воспалительных демиелинизирующих процессов. Более того, такие состояния, как острые рассеянные энцефаломиелиты, вообще характерны именно для детского возраста.
До недавнего времени в повседневной практике на большинство вопросов ответ давало только динамическое наблюдение. Таким образом, время, которое можно было бы эффективно использовать для раннего начала адекватной терапии, уходило на диагностический процесс. Более того, если для рассеянного склероза существует группа иммуномодулирующих препаратов, которые снижают темпы инвалидизации пациентов, то для лечения других воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС разработана только тактика купирования острых состояний и симптоматическая терапия. Известно, что и при рассеянном склерозе иммуномодулирующие препараты имеют наибольшую эффективность при их назначении на ранних этапах заболевания. Согласно результатам исследований последних лет, ряд иммуномодулирующих препаратов, а именно интерфероны р, показаны уже после первого демиелинизирующего эпизода в структуре рассеянного склероза, что позволяет снизить риск повторных обострений.
Таким образом, требуют обсуждения две важные проблемы: 1) как распознать уже на ранних этапах заболевания воспалительные демиелинизирующие состояния и 2) какую терапевтическую тактику избрать в отношение детей и подростков с диагностированным воспалительным демиелинизирующим заболеванием.
Ранняя дифференциальная диагностика демиелинизирующих заболеваний у детей и подростков
На первый вопрос попыталась ответить Международная группа по изучению детского рассеянного склероза, которая разработала определенный алгоритм диагностических подходов к воспалительным демиелинизирующим заболеваниям ЦНС, наиболее часто встречающимся у детей и подростков [8].
Итогом работы стал свод рекомендаций по дифференциальной диагностике рассеянного склероза, острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), его возвратной и муль-тифазной клинических форм, оптического нейромиелита и клинически-изолированного синдрома. Приоритетной задачей специалистов, разрабатывавших консенсус рекомендаций, безусловно, являлось определение критериев для дифференцировки транзиторных демиелинизирующих синдромов от хронического процесса, такого как рассеянный склероз на его ранних стадиях.
ОРЭМ (монофазный) — монофазный или одноэтапный клинический эпизод воспалительно-демиелини-зирующего генеза, характеризующийся острым или подо-стрым многоочаговым поражением ЦНС. Клиническая манифестация, как правило, полисимптомная, сопровождающаяся признаками энцефалопатии, для которой характерны нарушения поведения и/или сознания. Наиболее часто исходом эпизода является клиническое
улучшение и/или позитивная динамика процесса по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Однако в ряде случаев возможно персистирование остаточного неврологического дефицита [5]. Условиями, необходимыми для постановки диагноза ОРЭМ, являются [19]:
• отсутствие в анамнезе эпизодов с признаками демиелинизирующего поражения ЦНС;
• ассоциация (часто) заболевания с перенесенной вирусной инфекцией или вакцинацией в анамнезе;
• отсутствие каких-либо других причин возникновения острой или подострой многоочаговой симптоматики со стороны ЦНС;
• обнаружение типичных лабораторных изменений (повышение белка в ликворе и лимфоцитарный плео-цитоз > 50 клеток/мм3);
• отсутствие флюктуации или возникновения новых клинически явных или подтвержденных МРТ признаков заболевания в течение 3-х месяцев динамического наблюдения;
• наличие при нейровизуализации фокальных или мультифокальных очагов, преимущественно в белом веществе без признаков его первичной деструкции [1];
• выявление на МРТ головного мозга (в режиме FLAIR и на Т2-взвешенных изображениях) больших (> 1-2 см диаметром) мультифокальных, гиперинтенсивных очагов, располагающихся супра- или инфратенториально в белом веществе; часто в патологический процесс вовлекается и серое вещество — в основном базальные ганглии и таламус;
• наличие (редко) на МРТ головного мозга больших единичных очагов (> 1-2 см диаметром), с преимущественной локализацией в белом веществе;
• выявление на МРТ спинного мозга сливных интраме-дуллярных очагов (в дополнение к вышеперечисленным изменениям на МРТ головного мозга) [4].
Возвратный (рекуррентный) ОРЭМ — определяется как новый эпизод какого-либо из неврологических симптомов в течение 3-х месяцев после уже перенесенного заболевания, без клинических, нейрофизиологических или МРТ признаков вовлечения новых отделов ЦНС. Такой эпизод появляется не ранее чем через месяц после завершения стероидной терапии ОРЭМ и не связан с отменой кортикостероидов. На МРТ нет новых очагов, однако может отмечаться увеличение размеров уже имевшихся. И, наконец, диагноз возвратного ОРЭМ устанавливается только в случае отсутствия каких-либо других объяснений имеющейся клинической и МРТ картины [9]. Мультифазный (рецидивирующий) ОРЭМ — характеризуется новым клиническим эпизодом, возникшим после уже перенесенного заболевания и, соответствующим его основным критериям, но с вовлечением новых отделов ЦНС по данным клинической и МРТ картины. При этом клинические и МРТ признаки патологического процесса должны соответствовать следующим условиям:
• последующий демиелинизирующий эпизод возникает, как минимум, через 3 месяца после предыдущего и, как минимум, через месяц после прекращения лечения кортикостероидами;
• последующий эпизод характеризуется полисимптом-ностью (включая энцефалопатию) с неврологическими симптомами, отличными от первого эпизода (симптомы энцефалопатии могут не отличаться от таковых при первом эпизоде);
• на МРТ головного мозга определяются новые очаги поражения ЦНС, однако также есть признаки разрешения очагов, ассоциированных с предыдущим эпизодом.
Рецидивирующий ОРЭМ выделен в отдельную нозологическую форму, как заболевание с предположительно вирусной этиологией, однако требует тщательного динамического наблюдения для дифференцирования во времени с рассеянным склерозом [2].
Оптический нейромиелит (болезнь Девика). Признаками его являются [14, 20, 21]:
• наличие оптического неврита и острого миелита (главный критерий);
• выявление очагов при МРТ спинного мозга (не менее трех сегментов) и/или антител к аквапорину 4 — специфического маркера оптического нейромиелита.
• плеоцитоз в ликворе;
• монофазное или мультифазное течение.
Значимость диагностики оптического нейромиелита на ранних его этапах заключается в том, что в патогенезе этого инвалидизирующего заболевания, в отличие от рассеянного склероза, участвует преимущественно гуморальное звено иммунитета. Это требует отличной от рассеянного склероза терапии противоопухолевыми или цитостатическими препаратами. Клинически-изолированный синдром (первый демие-линизирующий эпизод рассеянного склероза). Так обозначают первый эпизод отрицательной неврологической симптоматики (с предположительно воспалительно-демиелинизирующим генезом) при отсутствии предшествующего демиелинизирующего анамнеза. Этот клинический эпизод может быть как монофокальным, так и мультифокальным, однако, как правило, он не сопровождается симптомами энцефалопатии (за исключением синдромов поражения ствола мозга) [21, 22]. Термин «клинически-изолированный синдром» возник как обозначение клинического синдрома (демиелинизирующего эпизода), изолированного во времени.
Вариантами течения клинически-изолированного синдрома могут быть:
• оптические невриты (унилатеральные или билатеральные);
• поперечные миелиты (в типичных случаях, парциальные);
• поражения ствола, мозжечка и/или полушария мозга. Ассоциация клинически-изолированного синдрома с многоочаговым бессимптомным поражением ЦНС, выявляемым по данным МРТ, характеризуется высоким риском прогрессирования демиелинизирующего процесса — то есть развитием рассеянного склероза. Педиатрический рассеянный склероз. Для постановки диагноза педиатрического рассеянного склероза необходимо наличие нескольких эпизодов очаговой неврологической симптоматики демиелинизирующего генеза, диссеминированных во времени и месте (см. диагностические критерии заболевания МакДональда) [10, 16]. Таким образом, общепринятые диагностические критерии рассеянного склероза, разработанные изначально для взрослых больных, в настоящее время не имеют возрастных ограничений и применяются для всей популяции больных, включая пациентов младше 10 лет [17].
Данные МРТ используются для подтверждения топической диссеминации («диссеминации в месте») в случае, если они удовлетворяют критериям МакДональда и соответствуют любым трем позициям из нижеперечисленных:
• девять или более очагов в белом веществе или один очаг, накапливающий контрастное вещество;
• три или более очага перивентрикулярной локализации;
• один очаг юкстакортикальной локализации;
• один очаг инфратенториальной локализации. Комбинация двух очагов на МРТ и характерных изменений в ликворе также может удовлетворять критериям
топической диссеминации. Характерными для рассеянного склероза изменениями ликвора считается обнаружение олигоклональных цепей иммуноглобулинов или повышение общего индекса иммуноглобулина G [7].
Для подтверждения в динамике критерия «диссеминации во времени» МРТ может использоваться даже при отсутствии нового клинического демиелинизирующего эпизода. При обнаружении через 3 мес после первого демиелинизирующего эпизода на МРТ новых гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях или очагов, накапливающих контрастное вещество, критерий диссеминации во времени считается реализованным [3]. Клинический демиелинизирующий эпизод, отвечающий критериям ОРЭМ, не может считаться дебютом рассеянного склероза, если дальнейшее течение заболевания не отвечает следующим позициям: второй демиелини-зирующий эпизод, зафиксированный не менее через чем 3 мес, без симптомов энцефалопатии и третий клинический эпизод, зарегистрированный не менее чем с 3-месячным интервалом, или обнаружение не менее чем через 3 мес от второго эпизода новых МРТ изменений, удовлетворяющих критериям топической диссеми-нации (табл. 1).
Таким образом, диагностические рекомендации, предложенные специалистами Международной группы по изучению педиатрического рассеянного склероза, позволяют практическому неврологу сориентироваться в полиморфной группе воспалительных демиелинизирующих заболеваний, встречающихся в детском и подростковом возрасте. Перечисленные критерии нельзя считать диагностическими, однако их практическая значимость безусловна.
Терапевтическая тактика на ранних этапах воспалительных демиелинизирующих заболеваний у детей и подростков
Второй актуальной проблемой является значимость дифференциальной диагностики воспалительных демиелинизирующих состояний для выработки терапевтической тактики.
В остром периоде все перечисленные выше нозологические формы воспалительных демиелинизирующих заболеваний, как правило, требуют стандартного комплексного лечения, направленного на купирование острой неврологической симптоматики, либо не требуют лечения вообще, когда симптоматика регрессирует самопроизвольно. Комплексная терапия при всех вышеперечисленных заболеваниях может включать кортикостероиды (как правило, в пульс-дозах), сеансы плазмафереза, внутривенные иммуноглобулины, нейропротекторы. Однако, как только курс лечения острого демиелинизирующего эпизода подходит к концу, перед неврологом встает сложный вопрос — нуждается ли данный больной в длительной иммуномодулирующей терапии по предотвращению повторных демиелинизирующих эпизодов и какой препарат для такой терапии предпочесть. На этапе первого демиелинизирующего эпизода, дальнейшую полифаз-ность течения демиелинизирующего процесса прогнозировать крайне сложно, в то время как единственной из вышеперечисленных, но тем не менее часто встречающейся в педиатрической популяции нозологической формой, не требующей проведения длительной иммуномодулирующей терапии, является монофазный ОРЭМ.
В настоящее время в России зарегистрированы представители четырех клинико-фармакологических групп лекарственных средств, которые могут применяться с целью длительной иммуномодулирующей терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний с рецидивирующим или полифазным течением (табл. 2).
141
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ 8/ № 6
142
Характеристики Острый рассеянный энцефаломиелит Рассеянный склероз
Демографические Чаще встречается в возрастной группе младше 10 лет, соотношение мальчики/ девочки 1:1 Чаще встречается в подростковой возрастной группе, девочки предрасположены заболеванию больше, чем мальчики
Ассоциация с предшествующими вирусными инфекциями/вакцинациями Очень частая Частота вариабельная
Симптомы энцефалопатии Обязательны В дебюте заболевания встречаются редко
Эпилептиформные пароксизмы Частота вариабельная В дебюте заболевания встречаются редко
Продолжительность и частота эпизодов Демиелинизирующий эпизод может варьировать по продолжительности до 12 нед Демиелинизирующие эпизоды должны быть разделены между собой временными интервалами продолжительностью не менее 4 нед
На МРТ большие очаги, локализованные как в белом, так и сером веществе мозга Часто Редко
На МРТ очаги, накапливающие контрастное вещество Часто Часто
Динамические изменения на МРТ Характеризуются либо разрешением, либо персистрированием уже имеющихся очагов Характеризуются образованием новых очагов
Плеоцитоз ликвора Частота вариабельная Крайне редко
Олигоклональные цепи иммуноглобулинов Частота вариабельная Часто
Высокая эффективность кортикостероидов Как правило Как правило
Таблица 2. Препараты для длительной иммуномодулирующей терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний с полифазным течением, зарегистрированных в России
Клинико-фармакологическая группа и соответствующие лекарственные средства (МНН)
Интерфероны, применяемые при рассеянном склерозе
• интерферон p 1а
• интерферон p 1b
Другие иммуномодуляторы, применяемые при рассеянном склерозе
• глатирамера ацетат
Иммуноглобулины
• человеческий нормальный иммуноглобулин
Противоопухолевые и цитостатические препараты
• митоксантрон
• ритуксимаб*
• даклизумаб*
• циклофосфамид
• метотрексат
• азатиоприн
Примечание.
* — моноклональные антитела, зарегистрированные для лечения других форм патологии, применяются у пациентов с воспалительными демиелинизирующими заболеваниями только в исследовательских целях [15].
Для длительной иммуномодулирующей терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний с полифаз-ным течением наиболее эффективными являются препараты, применяемые при рассеянном склерозе (табл. 3). Этот выбор обусловлен относительно редкой встречаемостью полифазных вариантов ОРЭМ и оптического нейромиелита, составляющих не более 10% от всех случаев ОРЭМ. Тем не менее, следует крайне внимательно относиться к своевременной диагностике оптического нейромиелита, так как в отличие от дифференцируемых нозологических групп, это заболевание уже на ранних стадиях нуждается в агрессивной терапии препаратами противоопухолевого и цитостатического ряда. Потеря времени на подбор терапии может привести к тяжелой необратимой инвалидизации больных.
Таким образом, в детском и подростковом возрасте наиболее распространенными воспалительными деми-елинизирующими заболеваниями с полифазным течением, требующими длительной иммуномодулирующей терапии, являются рассеянный склероз и клинически-изо-лированный синдром как первый демиелинизирующий эпизод рассеянного склероза. В ряде случаев, клинически изолированный синдром требует длительной иммуномодулирующей терапии еще до установления диагноза клинически достоверного рассеянного склероза. По результатам многоцентровых рандомизированных плацебоконтроли-руемых исследований BENEFIT, CHAMPS и ETOMS, изучавших целесообразность применения интерферонов бета
Таблица 3. Препараты для длительной иммуномодулирующей терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний с полифазным течением
Нозологические группы Препараты первой линии выбора Препараты второй линии выбора
Монофазный острый рассеянный энцефаломиелит Необходимости нет Необходимости нет
Полифазные варианты острого рассеянного энцефаломиелита (реккурентный, рецидивирующий) Иммуноглобулины При агрессивном течении — противоопухолевые и цитостатические препараты
Оптический нейромиелит Противоопухолевые и цитостатические препараты (возможно — моноклональные антитела) Иммуноглобулины
Клинически-изолированный синдром (первый эпизод рассеянного склероза) Интерфероны р Иммуноглобулины
Рассеянный склероз с обострениями Интерфероны р; глатирамера ацетат; при агрессивном течении — противоопухолевые и цитостатические препараты Иммуноглобулины
Таблица 4. Препараты интерферонов p, зарегистрированные в России
Действующее вещество Интерферон р 1а Интерферон р 1b
Торговое наименование Авонекс Ребиф Бетаферон Экставия
Способ введения в/м п/к п/к п/к
Доза и кратность введения 30 мкг X 1 раз в нед 22 мкг X 3 раза в нед; 44 мкг X 3 раза в нед В ММЕ через день 0,25 мг через день
Возрастные ограничения Нет данных об эффективности и безопасности применения до 16 лет Препарат разрешен к применению с 12 лет Применение до 1В лет с осторожностью Нет данных об эффективности и безопасности применения до 18 лет
после первого демиелинизирующего эпизода, к группе высокого риска развития клинически достоверного рассеянного склероза относятся пациенты с моноочаговым клинически-изолированным синдромом (клиническими проявлениями 1 очага в ЦНС) и & Т2-очагами на МРТ и/или очагами, накапливающими контрастное вещество [13, 6, 1]. Пациенты с многоочаговым вариантом синдрома относятся к группе высокого риска развития рассеянного склероза независимо от количества очагов на МРТ [11, 12]. Высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза после клинически-изолированного синдрома является показанием для начала длительной иммуномодулирующей терапии препаратами интерферонов бета (первая линия терапии).
До последнего времени подавляющее большинство сведений о применении интерферонов бета в педиатрии собиралось на основе назначения этих препаратов детям и подросткам в режиме off label [18]. В настоящее время в России правовые аспекты использования интерферонов бета претерпели значительные изменения, однако и на сегодняшний день единственным представителем этой группы, официально разрешенным для применения с 12 лет, является интерферон р 1а для подкожного введения «Ребиф» (Industria Farmaceutica Serono, Италия) (табл. 4).
Учет возрастных критериев (изначально «Ребиф» был единственным интерфероном р, разрешенным к применению с 16, а затем и с 12 лет), а также наличие препарата в двух дозировках (22 и 44 мкг), позволяющих экономно подбирать его дозу по мере взросления и увеличения веса пациента, привели к тому, что «Ребиф» стал одним из наиболее часто применяемых препаратов для длительного иммуномодулирующего лечения хронических демиелинизирующих заболеваний ЦНС (см. рис.).
Препараты второй линии выбора — иммуноглобулины, как правило, применяются для длительной иммуномодулирующей терапии больных с рассеянным склерозом и клинически-изолированным синдромом в тех случаях, когда пациент отказывается от применения интерферона бета, а также если препараты этой группы недоступны или противопоказаны. С точки зрения доказательной медицины, эффективность внутривенных иммуноглобулинов в терапии больных этой категории убедительно не подтверждена.
Препараты противоопухолевого и цитостатического действия на ранних этапах демиелинизирующего процесса могут быть применены только при изначально агрессивном течении рассеянного склероза с обострениями или при полифазных вариантах ОРЭМ. В последнем случае
Рис. Препараты для длительной иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза и клинически-изолированного синдрома, применяемые у детей и подростков в России (по данным Научного центра здоровья детей РАМН, 2009 г.)
Примечание.
ВВИГ — внутривенный иммуноглобулин.
следует учитывать возможность развития патологического процесса вирусной этиологии.
Заключение
Ранняя дифференциальная диагностика воспалительных демиелинизирующих заболеваний в детском и подростковом возрасте крайне трудоемка, но необходима. Многообразие нозологических форм, манифестирующихся в педиатрическом возрасте с острого демиели-низирующего эпизода, вынуждает уже на первых этапах заболевания начинать длительную иммуномодулирующую терапию. Современный лекарственный арсенал невролога позволяет как во взрослом, так и в подростковом и детском возрасте, подобрать необходимые методы лечения для большинства пациентов. Безусловно, выбор долговременной стратегии лечения на ранних стадиях патологического процесса требует особой тщательности и понимания патогенетических особенностей различных заболеваний, однако именно адекватность терапевтической тактики и своевременность начала лечения определяют отдаленный прогноз инвалидизации пациента и благоприятный исход заболевания.
145
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Barkhof F., Polman C., Radue E.-W. et al. Betaferon in Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment (BENEFIT): magnetic resonance imaging outcomes. 21-th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. — Greece, 2005. — P 583.
2. Dale R. C., de Sousa C., Chong W. K. et al. Acute disseminated encephalomyelitis, multiphasic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in children // Brain. — 2000. — V. 123, № 12. — Р 2407-2422.
3. Hahn C. D., Shroff M. M., Blaser S. I., Banwell B. L. MRI criteria for multiple sclerosis: evaluation in a pediatric cohort // Neurology. — 2004. — V. 62. — Р. 806-808.
4. Hynson J. L., Kornberg A. J., Coleman L. T. et al. Clinical and neuroradiologic features of acute disseminated encephalomyelitis in children // Neurology. — 2001. — V. 56. — Р 1308-1312.
5. Idrissova Z., Boldyreva M. N., Dekonenko E. P et al. Acute disseminated encephalomyelitis in children: clinical features and HLA-DR linkage // Eur. J. Neurol. — 2003. — V. 10. — P. 537-546.
6. Jacobs L. D., Beck R. W., Simon J. H. et al. CHAMPS Study Group. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 343. — P. 898-904.
7. Krupp L., Pohl D., Rostasy K. et al. CSF characteristics in early-onset multiple sclerosis // Neurology. — 2004. — V. 63. — P. 1966-1967.
8. Krupp Lauren B., Banwell B., Tenembaum S. For the International Pediatric MS Study Group. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders // Neurology. — 2007. — V. 68. — P. 7-12.
9. Marchioni E., Ravaglia S., Piccolo G. et al. Postinfec-tious inflammatory disorders: subgroups based on prospective follow-up // Neurology. — 2005. — V. 65. — P. 1057-1065.
10. McDonald W. I., Compston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis // Ann. Neurol. — 2001. — V. 50. — P. 121-127.
11. Mikaeloff Y., Adamsbaum C., Husson B. et al. MRI prognostic factors for relapse after acute CNS inflammatory demyelination in childhood // Brain. — 2004. — V. 127. — P. 1942-1947.
12. Mikaeloff Y., Suissa S., Vallee L. et al. First episode of acute CNS inflammatory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and disability // J. Pediatr. — 2004. — V. 144. — P 246-252.
13. Panitch H., Goodin D. S., Francis G. et al. Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial // Neurology. — 2002. — V. 59. — P. 1496-1506.
14. Pittock S. J., Wingerchuk D. M., Krecke K. et al. Brain abnormalities in patients with neuromyelitis optica (NMO) // Neurology. — 2005. — V. 64. — P 39.
15. Pohl D., Waubant E., Banwell B. et al. Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants // Neurology. — 2007. — V. 68, № 2. — R 54-65.
16. Poser C. M., Paty D. W., Scheinberg L. et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols // Ann. Neurol. — 1983. — V. 13. — P 227-231.
17. Ruggieri M., lannetti P, Polizzi A. et al. Multiple sclerosis in children under 10 years of age // Neurol. Sci. — 2004. — V. 25, № 4. — R 326-335.
18. Schumacker G. A., Beebe G., Kibler R. F. et al. Problems of experimental trials of therapy in multiple sclerosis: report by the panel on the evaluation of experimental trials of therapy in multiple sclerosis // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1965. — № 122. — R. 552-568.
19. Tenembaum S., Chamoles N., Fejerman N. Acute disseminated encephalomyelitis: a long-term follow-up study
of 84 pediatric patients // Neurology. — 2002. — V. 59. — P. 1224-1231.
20. Wingerchuk D. M., Pittock S. J., Lennon V. A. et al. Neuromyelitis optica diagnostic criteria revisited: Validation and incorporation of the NMO-IgG serum autoantibody // Neurology. — 2005. — V. 64. — P. 38.
21. Wingerchuk D. M., Weinshenker B. G. Neuromyelitis optica — Clinical predictors of a relapsing course and survival // Neurology. — 2003. — V. 60. — P. 848-853.
22. Wingerchuk D. M. Acute disseminated encephalomyelitis: distinction from multiple sclerosis and treatment issues // Adv. Neurol. — 2006. — V. 98. — P. 303-318.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ 8/ № 6
