CC BY
0
DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-375-387
Цитирование: Новик А.В., Гладков О.А., Имянитов Е.Н., Копп В.М., Новиков С.Н., Проценко С.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению опухолей невыявленной первичной локализации. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 375-387.
I ОПУХОЛИ НЕВЫЯВЛЕННОЙ ПЕРВИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ
Коллектив авторов: Новик А.В., Гладков О.А., Имянитов Е.Н., Копп В.М., Новиков С.Н., Проценко С.А.
Ключевые слова: опухоли невыявленной первичной локализации, опухолевые маркеры, молекулярно-генетическое исследование
1. ДИАГНОСТИКА
При опухолях невыявленной первичной локализации (ОНПЛ) обязательными исследованиями являются:
• Сбор анамнеза, включающий выявление информации о ранее проводимых обследованиях (обязательно включая биопсии), наличии удаленных или регрессировавших очагов
• Осмотр с обязательным ректальным исследованием, осмотром гинеколога и уролога.
• Биопсия (предпочтительна трепан-биопсия) выявленных очагов
• Гистологическое исследование опухолевого материала с ИГХ исследованием для определения типа опухоли и попытки определения первичного очага. Определение ИГХ панели проводится с учетом морфологической картины при окраске гематоксилином и эозином и клинических данных о локализации очага и возможной локализации первичной опухоли. При недостаточности материала возможно использование ИЦХ исследования
• Оценка состояния органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Предпочтительными методом является использование ПЭТ/ КТ с ФДГ. Допустимым является выполнение КТ органов грудной клетки с контрастированием, КТ или МРТ органов шеи, КТ или МРТ брюшной полости и малого таза с контрастированием
• Остеосцинтиграфия с последующей рентгенографией очагов накопления радиофармпрепарата (только у больных, которым не проводилось ПЭТ)
• ЭГДС
• Фиброколоноскопия
• Клинический анализ крови
• Биохимический анализ крови (общий белок, глюкоза, билирубин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, ЛДГ, кальций, калий, натрий)
• Общий анализ мочи
• ß-ХГЧ, АФП у лиц до 50 лет при наличии увеличенных медиастинальных лимфатических узлов и до 65 лет — при наличии увеличенных забрюшинных лимфатических узлов
• АФП при поражении печени
• ПСА у мужчин старше 40 лет
• Маммография у женщин с поражением одной из следующих зон: аксиллярных, над-/подключичных, медиастинальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени, головного мозга, костей, множественных очагах поражения
• Определение уровня СА-125 у женщин при поражении органов грудной клетки, наличии плеврита или асцита, забрюшинной опухоли, поражении паховых лимфатических узлов
• Определение экспрессии РЭ, РП, HER2 и других маркеров рака молочной железы у женщин с поражением одной из следующих зон: аксиллярных, над-/подключичных, медиастинальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени, плевры, головного мозга, множественных очагах поражения
• Цитологическое исследование мочи при наличии асцита или забрюшинной опухоли
• УЗИ мошонки у мужчин при повышении ß-ХГЧ или АФП
• КТ или МРТ головного мозга с контрастированием при подозрении на поражение головного мозга
• Молекулярно-генетическое исследование опухолевого материала может быть использовано для выявления первичного опухолевого очага, уточнения лечебной тактики, а также идентификации мутаций, определяющих чувствительность опухоли к таргетным препаратам. Целесообразно выполнять следующие молекулярно-гене-тические обследования:
- при аденокарциноме: определение соматических мутаций в генах EGFR, KRAS, NRAS, BRAF и транслокаций генов ALK, ROS1, RET; амплификации гена HER2;
- при наличии семейного онкологического анамнеза — тесты на наследственные
- при опухолях мезенхимального происхождения: транслокации, специфические для различных разновидностей сарком;
- определение MSI с помощью ПЦР (панель мононуклеотидных маркеров, например BAT25, BAT26, NR21, NR24, Mono27) или ИГХ (с антителами к MLH1/MSH2/ MSH6/PMS2) необходимо для оценки возможности проведения иммунотерапии пембролизумабом;
- определение перестроек NTRK.
Целесообразность, спектр и последовательность молекулярно-генетических тестов в значительной мере зависят от конкретной клинической ситуации, поэтому желательно индивидуально обсуждать каждый конкретный случай со специалистами по молекулярной генетике, которые будут выполнять данный анализ.
Для поиска таргетных генетических нарушений может быть использован метод NGS.
Обследование, которое проводится по показаниям в зависимости от клинической
мутации;
ситуации:
• определение уровня СА19-9 при подозрении на первичную опухоль поджелудочной железы или желчевыводящих путей;
• цистоскопия.
Алгоритмы обследований представлены на рис. 1 и 2.
Лечение больных с использованием данных рекомендаций возможно лишь в тех случаях, когда после завершения всех вышеперечисленных обязательных обследований первичный очаг не установлен.
2. ЛЕЧЕНИЕ
Терапия строится на индивидуальной основе с учетом клинико-морфологических данных.
Выделяются отдельные подтипы, более чувствительные к лекарственному лечению и сходные с отдельными локализациями злокачественных опухолей, но отличающиеся существенно более неблагоприятным прогнозом и чувствительностью к терапии.
Симптоматическая терапия показана всем категориям больных.
При выявлении в опухолевой ткани мутаций, определяющих эффективность таргет-ной терапии, возможно применение соответствующих лекарственных средств.
Данные молекулярно-генетического исследования по определению чувствительности к цитостатикам могут быть использованы для выбора схемы терапии.
Оценка эффективности терапии проводится каждые 6-8 недель лечения.
2.1. Лечение больных аденокарциномой или низкодифференцированной карциномой с изолированным поражением лимфатических узлов шеи (включая надключичную область)
Течение заболевания у таких больных соответствует течению соответствующих опухолей головы и шеи и проводится по принципам, разработанным для данной локализации (см. соответствующие рекомендации). Алгоритм действий представлен на рис. 3.
2.2. Лечение больных аденокарциномой или низкодифференцированной карциномой с изолированным поражением аксиллярных лимфатических узлов
Алгоритм лечения больных с изолированным поражением аксиллярных л/у адено-карционмой представлен на рис. 3.
Женщины: лечение в соответствии со стандартами, разработанными для рака молочной железы.
Мужчины: аксиллярная лимфаденэктомия, возможно проведение ЛТ при наличии показаний.
2.3. Лечение больных аденокарциномой или низкодифференцированной карциномой с преимущественным поражением лимфоузлов осевой локализации (средостенных у больных моложе 50 лет, забрюшинных)
Данный подтип ОНПЛ по течению напоминает герминогенные опухоли неблагоприятной прогностической группы.
В обследование необходимо включать определение ЛДГ, АФП, ß-ХГЧ. Основу терапии составляют режимы, включающие производные платины. Возможные режимы ХТ представлены в табл. 1. Алгоритм терапии представлен на рис. 5.
Таблица 1. Рекомендуемые режимы ХТ при низкодифференцированных ОНПЛ с преимущественным поражением лимфоузлов осевой локализации.
Схема Путь Дни Длительность
терапии Препарат Доза введения введения цикла, дни
PC паклитаксел 175 мг/м2 В/в 1-й 21
карбоплатин AUC5 В/в 1-й
PC паклитаксел 80 мг/м2 В/в 1, 8, 15-й 28
карбоплатин AUC2 В/в 1, 8,15-й
CarD доцетаксел 65 мг/м2 В/в 1-й 21
карбоплатин AUC6 В/в 1-й
DC доцетаксел 60-75 мг/м2 В/в 1-й 21
цисплатин 75 мг/м2 В/в 1-й
GP гемцитабин 1000-1250 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21
цисплатин 75-100 мг/м2 В/в 1-й
GP гемцитабин 1000 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21
цисплатин 40 мг/м2 В/в 1-й, 8-й
BEP блеомицин 30 мг В/в 1-й, 3-й, 5-й 21
этопозид 100 мг/м2 В/в 1-й - 5-й
цисплатин 20 мг/м2 В/в 1-й - 5-й
ЕР этопозид 120 мг/м2 В/в 1-3-й 21
цисплатин 60-120 мг/м2 В/в 1-й
ЕР этопозид 100 мг/м2 В/в 1-3-й 21
цисплатин 25 мг/м2 В/в 1-3-й
ЕР этопозид 100 мг/м2 В/в 1-5-й 21
цисплатин 20 мг/м2 В/в 1-5-й
ЕР этопозид 100-120 мг/м2 В/в 1-3-й 21
карбоплатин AUC4-6 В/в 1-й
2.4. Лечение больных аденокарциномой или низкодифференцированной карциномой старше 50 лет, а также больных плоскоклеточным раком с преимущественным поражением средостения
Лечение данной категории больных проводится по принципам и рекомендациям, разработанным для немелкоклеточного рака легкого. Алгоритм представлен на рис. 5.
2.5. Лечение больных низкодифференцированной нейроэндокринной карциномой невыясненной первичной локализации
Течение заболевания у таких больных напоминает мелкоклеточный рак легкого и проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для нейроэндокрин-ных опухолей с высокой пролиферативной активностью или для мелкоклеточного рака легкого. Основу терапии составляют режимы, включающие производные платины.
2.6. Лечение больных высокодифференцированными нейроэндокринными карциномами с низкой пролиферативной активностью
Течение заболевания у таких больных соответствует течению нейроэндокринных опухолей ЖКТ и проводится по принципам, разработанным для данной локализации (см. соответствующие рекомендации).
2.7. Канцероматоз брюшины у женщин
Течение заболевания у больных напоминает рак яичников. Ведение больных осуществляется на основании рекомендаций для данного заболевания с учетом стадии процесса. Алгоритм лечения представлен на рис. 4.
2.8. Плоскоклеточный рак с поражением лимфоузлов головы и шеи
Течение заболевания напоминает течение плоскоклеточного рака вышеуказанных локализаций и проводится по стандартам, разработанным для данного заболевания. Алгоритм лечения представлен на рис. 3.
2.9. Лечение мужчин с аденокарциномой неясной первичной локализации и остеосклеротическими метастазами в костях и/или повышением ПСА
Течение данного типа ОНПЛ напоминает рак предстательной железы и проводится по стандартам, принятым для данного заболевания.
2.10. Больные меланомой или саркомой невыясненной первичной локализации
Лечение данных категорий больных проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для лечения соответствующей диссеминированной опухоли.
2.11. Лечение больных ОНПЛ, не относящейся к вышеперечисленным группам
В связи с низкой чувствительностью таких опухолей к терапии предпочтение отдается малотоксичным вариантам. Выбор препаратов основывается на предположении о наиболее частом расположении источника ОНПЛ в органах ЖКТ и легких. Использование полихимиотерапии (табл. 2, 3) оправдано только у больных в удовлетворительном состоянии с агрессивно протекающим заболеванием. Алгоритмы терапии этих больных представлены на рис. 3-5.
При ограничении метастатического поражения одной анатомической зоной (например, изолированные метастазы в печени) рекомендуется применение локальных и локо-регионарных методов лечения (например, резекция очага, абляция очага, ЛТ, в том числе стереотаксическая, изолированная перфузия и др.) в сочетании с системной терапией. При наличии у больных метастатического поражения костей показано применение бис-фосфонатов или деносумаба. Алгоритмы терапии представлены на рис. 6.
Таблица 2. Рекомендуемые режимы терапии больных аденокарциномой неясной первичной локализации.
Дни
Схема Путь введения/ Длительность
терапии Препарат Доза введения приема цикла, дни
CarPac паклитаксел 175-200 мг/м2 В/в 1-й 21
карбоплатин AUC5-6 В/в 1-й
PC паклитаксел 175 мг/м2 В/в 1-й 21
цисплатин 60 мг/м2 В/в 1-й
DC доцетаксел 60 мг/м2 В/в 1-й 21
цисплатин 80 мг/м2 В/в 1-й
CarD доцетаксел 65 мг/м2 В/в 1-й 21
карбоплатин AUC6 В/в 1-й
GP гемцитабин 1000-1250 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21
цисплатин 75 мг/м2 В/в 1-й
Дни
Схема Путь введения/ Длительность
терапии Препарат Доза введения приема цикла, дни
GP гемцитабин 1000 мг/м2 В/в 1-й, 8-й
цисплатин 40 мг/м2 В/в 1-й, 8-й
GD гемцитабин 1000 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21
доцетаксел 75 мг/м2 В/в 8-й
ЕР этопозид 120 мг/м2 В/в 1-3-й 21
цисплатин 80 мг/м2 В/в 1-й
ЕР этопозид 100 мг/м2 В/в 1-3-й
цисплатин 25 мг/м2 В/в 1-3-й
ЕР этопозид 100 мг/м2 В/в 1-5-й
цисплатин 20 мг/м2 В/в 1-5-й
ЕР этопозид 100-120 мг/м2 В/в 1-3-й
карбоплатин AUC4-6 В/в 1-й
mFOLFOX6 оксалиплатин 85 мг/м2 В/в 1-й 14
кальция фолинат 200 мг/м2 В/в 1-й
фторурацил 400 мг/м2 В/в, струйно 1-й
фторурацил 2400 мг/м2 В/в, 46-48 ч. 1-й
CAPOX оксалиплатин 130 мг/м2 В/в 1-й 21
капецитабин 850-1000 мг/м2 Внутрь 2 р./день 1-14-й
Carl иринотекан 60 мг/м2 В/в 1-й,8-й,15-й 28
карбоплатин AUC5 В/в 1-й
Gl1 иринотекан 100 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21
гемцитабин 1000 мг/м2 В/в 1-й, 8-й
пембролизумаб2 2 мг/кг или 200 мг В/в 1 21
пембролизумаб2 400 мг В/в 1 42
ниволумаб2 3 мг/кг В/в 1 14
ниволумаб2 240 мг В/в 1 14
ниволумаб2 480 мг В/в 1 28
FOLFIRI иринотекан 180 мг/м2 В/в 1-й 14
кальция фолинат 200 мг/м2 В/в 1-й
фторурацил 400 мг/м2 В/в, струйно. 1-й
фторурацил 2400 мг/м2 В/в, 48 ч. 1-й
FOLFIRINOX3 иринотекан 180 мг/м2 В/в 1-й 14
кальция фолинат 200 мг/м2 В/в 1-й
фторурацил 400 мг/м2 В/в, струйно 1-й
фторурацил 2400 мг/м2 В/в, 48 ч. 1-й
оксалиплатин 85 мг/м2 В/в 1-й
1 При противопоказаниях к применению препаратов платины.
2 Во второй или последующих линиях терапии.
3 При подозрении на источник в ЖКТ и ЕСОС 0-1 балл.
Таблица 3. Рекомендуемые режимы терапии больных плоскоклеточным раком неясной первичной локализации.
Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни введения Длительность цикла, дни
PCF паклитаксел 175 мг/м2 В/в 1-й 21
цисплатин 100 мг/м2 В/в 1-й
фторурацил 500 мг/м2/сут. В/в, 24-часовая инфузия 1-5-й
DCF доцетаксел 75 мг/м2 В/в 1-й 21
цисплатин 75 мг/м2 В/в 1-й
фторурацил 750 мг/м2/сут. В/в,24-часовая инфузия 1-5-й
mFolFOx 6 оксалиплатин 85 мг/м2 В/в 1-й 14
кальция фолинат 200 мг/м2 В/в 1-й
фторурацил 400 мг/м2 В/в, стр. 1-й
фторурацил 2400 мг/м2 В/в, 46-48 ч. 1-й
GP гемцитабин 1000-1250 мг/м2 В/в 1-й 21
цисплатин 75 мг/м2 В/в 1-й, 8-й
GP гемцитабин 1000 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21
цисплатин 40 мг/м2 В/в 1-й, 8-й
PC паклитаксел 175 мг/м2 В/в 1-й 21
цисплатин 60 мг/м2 В/в 1-й
CarPac паклитаксел 175-200 мг/м2 В/в 1-й 21
карбоплатин AUC5-6 В/в 1-й
PF цисплатин 70-80 мг/м2 В/в 1-й 21
фторурацил 800-1000 мг/м2 В/в, 24-часовая инфузия 1-4-й
PF цисплатин 20 мг/м2 В/в 1-5-й 28
фторурацил 700 мг/м2 В/в, 24-часовая инфузия 1-5-й
DC доцетаксел 75 мг/м2 В/в 1-й 21
цисплатин 75 мг/м2 В/в 1-й
пембролизу- маб1 2 мг/кг или 200 мг В/в 1-й 21
пембролизу- маб1 400 мг В/в 1-й 42
ниволумаб1 3 мг/кг В/в 1-й 14
ниволумаб1 240 мг В/в 1-й 14
ниволумаб1 480 мг В/в 1-й 28
1 Во второй или последующих линиях терапии.
2.12. Лучевая терапия
При олигометататической болезни (до 3 очагов) возможна стереотаксическая аблативная ЛТ очагов поражения (БДБк).
У больных, не относящихся к группам, указанным в разделах 2.1-2.10., при изолированном поражении лимфатических узлов после лимфодиссекции рекомендуется рассмотреть возможность проведения адъювантной ЛТ в следующих случаях:
• поражение лимфоузлов одной зоны с экстранодальным распространением;
• при подтверждении метастатического поражения нескольких лимфатических узлов. При метастазах в костях возможно проведение ЛТ с обезболивающей целью.
3. ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Последующее наблюдение за пациентами строится на рекомендациях по лечению соответствующих опухолей, по аналогии с которыми назначалось лечение. Обследование пациента должно проводиться не реже чем 1 раз в 3 месяца.
4. АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОНПЛ
1. Э
а
Б \
А
=
5
1 г
1. Озор змачюн [к ■ччаои.нм е ((¿я еелысынз
НК)Ор№ЦНН □ рш» П£ ОДИН 14л □ Ь'ИЕ'ДПЕШНКН ГОо ОТОПЛЕНО ЕООЧ11 :Н«ГКШ|, ньиг-жн
;-да 1»иш>: кин рагрюснроЕаш»« очагов. '£. О:ногр£ Ашплешнн рншЕнин
исывднзннац оснстрон шпако-кга н уро-тсга а. Мпр^алгмкмоенсо'вдоааннаантЕИн
ВЦП «ШЕЛ 4«ГО* Г О^ЛиТЫЕНОгННН^НПГНОГОСкНГНСН» ИОС1СД01ЯШ9
г Впанпжнсг
- НННуНОЧНГОСкЫ'ГМОК« НСОЧЛОВШМ:
- нс и 1^.1 гаштичкю-а иосчвдпЕшне 4. ПЭТ-КТ ■ р#+НН» 1КЯ П-ТО-: ИЛИ КГ ОрГЛНОВ
Грудой р-ЧТрН КТ.' МТР органов пил чрвишН папстн н ныпго га» н оствосцн клера} Н1 о по ендукщаЯ УН;;-1ЛН; ацннй ФСГПЕ-радиол эрнпрапарага Г Фнврсгастродода^ооолня в. фн^ эоолоипсюопнд Т. КЧНН*НН4 ]Ца1№ КрОСН В. Бнгоннтккнйшинафшн
Матаалы рш цнтоищшН х-.к ;и. не-ишнц оарквнц гррьмшпншК опшалц н>Рр«>цд:ф||'«пгор
1Н1
ПЧ1Г ЕЫ1ЫН1
ЛнЧнИ-« по ■: :-:'ГЕ( пге^цмн р№0Ф«НД>1МН
НЮЛМрСС ЗЖ04 Г1)риС4Н1Н1Ш№ЕП Лн-чннмн по раконандзцн»! длп пгт-хоч й г =<л <:н ■ ы и иьн
Ран прочих .уждди>д[И1
Е
Плоском еточ на И |мк~|—^
Л вч си м ■ ■ соотм ТЕПИН с паашзщмД гдрпмння
лдоокарцмтна н/н нпц^ 4«рмц»ф птни! рак
ДОПОЛтПЫЕНЕМ >¡0КДОЕ 1ШД при ВДМОГСрЦИШНВ шм тноодо} ер <н м Ц] о ■ ном ра м
Рисунок 1. Алгоритм обследования больных с ОНПЛ
=1 z
(N X О
* 3
/■«чеын»
■и р4 Н НД1ЦН Р ■ ДЛ1 j на.точюй HL'riu
.iv-f ITYHJ <: кн с- ум и £ - MyK4.HU J HHf адйМЖГОФИ ПВЖ
Пжнвмвй plrt
Пш ■ 1;,-Чч[]ДТ|^И1р.1-
1 'IHIH'T-if 1ПВ
Рисунок 3. Алгоритм лечения больных с изолированными метастазами в лимфатических узлах рака невыясненной первичной локализации.
Рисунок 4. Алгоритм терапии опухолей невыясненной первичной локализации с изолированным поражением легких, брюшины, плевры, печени.
Поргншна фадкишп
*JV-:IDF4H- У.-\/f
нин ил1 par Wjajgr (
г[]г"-ЧИИ*НЙ _ It
|)50МГ
/Ыч41» t ОЮТ1ПГ-ЗНН CptKOHilW - ЧИН tfi пджими иуюяаН
| ПлоокмдагстниПра
/UiiKf t петипшян [ :^'СН<ЦД:ЦН1 M'^'l wumnnxo : и легкого
- 4ЮГ0 Г^1 С"ГТ '^ГТIА
<
MD|f 0ЛГН1 Hi Про-■ «С ИЧ1Т rti+wariiuaH Dnyc.v
н
.4-^ И* » («ТРЕТЕМ срйсотцф . ЧИН ДД1 Г4£М*ШРйР1Ш< З^РОМЯ
npCL ч Hipjo.iorm; ом —K- ¡ОрурГРНКР» Jtmi -n E IBTtpUNI.
"P" ШП1 Л HI
Пор?нш>н гтлов'агэ
PratTZi L'LUUv —K Of^piTHW»
■ 3 CCTB с \
Hl гп/ишш Cr 1 p40T 1КСН ЧК1« ■ ■'-HI Л 1 d'H-
1 М1Ш -Ы,
ОЦжин *: 1 ш пикштвв В[']Н
:hi
Рисунок 5. Алгоритм лечения опухолей невыясненной первичной локализации с поражением средостения, забрюшинного пространства, головного мозга.
Иг: > dcванн» Хирурги часюв
,44>FM< f,V
■,-nil
HjlH лард.юна
Е'ьс.; и;нный 4'VLIH ,T-4iEa:
f [Mi F[1 «РОДОП rapipvp
прогркснраЕзнне IDCJ44 FlBpl -+0ГЭ лг-вння
<
Есть поражен к е
Нат
РЮрШШНР
ностай
Лсчанж Св^ oaf онаганг
иц^крйя
Хжнупраган при
PTtyTCTIHh гфет «славший
Сннгттона тгреркл
Рисунок 6. Алгоритм лечения опухолей невыясненной первичной локализации с поражением костей и с множественными метастазами.
