Опухолевый ответ на неоадьювантную терапию при колоректальном раке

Мозеров С.А.; Комин Ю.А.; Новиков Н.Ю.; Южаков В.В.; Пашкин С.Б.; Мозерова Е.С.

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-4-99-108

УДК 616-073.75;616-006.6-091

ОПУХОЛЕВЫЙ ОТВЕТ НА НЕОАДЬЮВАНТНУЮ ТЕРАПИЮ ПРИ

КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ

Мозеров1'3 С.А., Комин2 Ю.А., Новиков3 Н.Ю., Южаков3 В.В., Пашкин4 С.Б., Мозерова1 Е.С.

1Обнинский институт атомной энергетики - филиал ФГАОУ ВО Национальный исследовательский ядерный университет

«МИФИ», г. Обнинск, Российская Федерация 2Военно-медицинское учреждение, г. Москва, Российская Федерация 3Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии», г. Обнинск, Российская Федерация 4ФГБОУ ВО Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена, г. Санкт-Петербург,

Российская Федерация

Аннотация. Колоректальный рак занимает одну из ведущих позиций в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения вследствие злокачественных новообразований и требует безотлагательного лечения. Для улучшения результатов лечения применяется неоадъювантная комбинированная терапия. Для исследования ее эффективности, определения объема оперативного вмешательства и контроля течения заболевания необходимо изучение патоморфоза опухоли. В данной статье приведены данные зарубежной и отечественной литературы, посвященной изучению опухолевого ответа на основании данных молекулярно-генетических, гистологических исследований и методов лучевой диагностики. В частности, описаны молекулярно-генетические особенности колоректального рака, приведена подробная сравнительная характеристика морфологических классификаций для оценки лечебного патоморфоза, освещена роль КТ и МРТ в оценке опухолевого ответа на проводимое лечение. Показано, что полный гистологический ответ является предиктором выживаемости пациентов. Методы визуализации, прежде всего МРТ, обладающая наибольшей чувствительностью и специфичностью. Наиболее предпочтительной в настоящее время гистологической классификацией опухолевого ответа представляется четырехуровневая система Ryan, отвечающая рекомендациям CAP. Последние достижения в области изучения моле-кулярно-генетических основ колоректального рака и открытие молекулярных биомаркеров позволяют предполагать, что классификационная система стадирования опухолевого ответа должна также учитывать результаты иммуногистохи-мических исследований. Объективную оценку ответа опухоли на лечение может дать только комплексное обследование: клиническое, инструментальное, гистологическое и молекулярно-генетическое.

Ключевые слова: колоректальный рак, неоадъювантная терапия, лечебный патоморфоз, МРТ, МСКТ.

Колоректальный рак - эпидемиология в России и мире, медико-социальная значимость проблемы.

Заболеваемость, инвалидизация и смертность вследствие онкологических заболеваний имеют медицинское, а также огромное социальное и экономическое значение [1, 2]. В настоящее время злокачественные новообразования в России являются второй по значимости причиной смертности населения после заболеваний сердечно-сосудистой системы. Эпидемиологическая ситуация по онкологическим заболеваниям остаётся неблагоприятной как в России, так и во всём мире. В 2012 году в мире было зарегистрировано около 14,1 млн. новых случаев злокачественных новообразований различной локализации и 8,2 млн. случаев смертельных исходов, связанных с онкологическими заболеваниями [3]. По прогнозам, к 2030 году число новых случаев онкологических заболеваний

увеличится до 26,4 млн. в год, а число летальных исходов - до 17 млн. [4].

Колоректальный рак занимает одну из ведущих позиций в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения вследствие злокачественных новообразований, как в России, так и во всём мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), на долю колоректального рака приходится около 9% случаев всех злокачественных новообразований, а опухоли данной локализации занимают в мире 3-е ранговое место в структуре заболеваемости и 4-е место в структуре смертности вследствие опухолей [2]. В 2012 году в мире от колоректального рака погибло 693 900 человек, что составило около 8% от случаев смерти от всех злокачественных новообразований [5].

—--—

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

~ 99 ~

Биологические особенности колоректального рака, современные представления о молекулярно-генетических механизмах развития и прогрессирова-ния. Поиск предикторов. Понятие о патоморфозе опухоли при проведении терапии.

В течение последних десятилетий достигнуты значительные успехи в изучении молекулярной биологии колоректального рака. Определены основные механизмы и этапы опухолевой прогрессии, изучены стадии канцерогенеза, показана роль воспалительных изменений, а также различных молекулярных механизмов и отдельных молекул в возникновении опухоли. Полученные данные являются основанием для разработки молекулярно-генетической классификации колоректального рака, определения биомаркеров опухолевой прогрессии и создания новых подходов к терапии [6-11].

В настоящее время доказано, что колоректальный рак развивается посредством поэтапных диспластиче-ских преобразований нормальной слизистой оболочки толстой кишки. Доказательствами этого является увеличение риска развития колоректального рака при наличии аденом толстой кишки, а также обнаружение в отдельных аденомах фокусов клеток с признаками злокачественной трансформации [12]. Трансформация аденомы в неоплазию развивается вследствие моле-кулярно-генетических изменений, которые определяют геномный профиль опухоли, её биологические свойства и морфологическое строение, а также прогноз заболевания и ответ на терапию [9].

В последние годы показано наличие как минимум 4 основных механизмов опухолевой прогрессии при колоректальном раке, к которым относятся хромосомная нестабильность, микросателлитная нестабильность, «метиляторный» фенотип (CpG island methylator phenotype) и зубчатый (англ. - serrated) путь развития аденокарциномы. Для каждого из них характерны специфические механизмы опухолевой прогрессии и набор определенных генетических и эпигенетических преобразований [7, 13].

Наиболее частым (до 90%) механизмом развития колоректального рака является хромосомная нестабильность: данный вариант генетических изменений обнаруживается в 80-90% случаев. Хромосомная нестабильность приводит к анеуплоидии и стабильным аберрациям хромосом и часто ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Установлено, что данный путь развития связан с мутациями гена-супрессора опухолевого роста APC (ген аденоматозного полипоза толстой кишки). Хромосомная нестабильность ассоциирована также с мутациями других генов - SMAD2 и SMAD4, участвующих во внутриклеточном проведении сигнала трансформирующего ростового факто-ра-бета, и гена KRAS, белковый продукт которого

участвует в регуляции пролиферации клеток, апопто-за, ангиогенеза и метастазирования [13, 14].

Другим распространённым механизмом канцерогенеза является микросателлитная нестабильность, выявляемая у 20% пациентов раком печеночного изгиба ободочной кишки и у 5% пациентов раком селезеночного изгиба и прямой кишки. Развитие микроса-теллитной нестабильности связано с нарушением репарации ДНК в процессе репликации в результате мутаций в генах одного из белков системы репарации ошибок репликации (Mismatch repair system, MRS). Известно 7 генов указанной системы, мутации которых приводят к микросателлитной нестабильности при колоректальном раке - MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 и PMS2. В спорадических случаях колоректального рака дефицит системы репарации ДНК часто обусловлен снижением экспрессии генов системы MRS в результате гиперметилирования их промоторов [15]. В 15% случаев при колоректальном раке выявляется так называемый «метиляторный фенотип» - вариант эпигенетической нестабильности, обусловленный наличием гиперметилированных про-мотерных сайтов (CpG island). В этом случае наблюдается инактивация генов-супрессоров опухолевого роста. При этом у пациентов часто выявляются мутации в генах KRAS, BRAF и TP53 [16, 17]. По данным мета-анализа, включившего результаты 19 исследований и данные о 10635 пациентах, формирование «ме-тиляторного фенотипа» ассоциировано со статистически значимо более неблагоприятным прогнозом в отношении выживаемости [18].

В 2007 году J.R. Jass предложил выделять 5 вариантов колоректального рака на основании статуса «метиляторного фенотипа» (высокий, средний или стабильный) и степени хромосомной нестабильности, а также подтипы на основании наличия мутаций генов BRAF, APC, метилирования промотора гена MLH1. Были выделены морфологические признаки, характерные для конкретных молекулярно-генетических вариантов и продемонстрировано их отличие по таким признакам, как преимущественная локализация в правом или левом углу ободочной кишки, половая и возрастная структура заболеваемости, наличие некрозов, лимфоцитарных инфильтратов, степень дифференцировки опухолевых клеток

[19].

Анализ литературы, посвящённой прогностическому значению молекулярно-генетических особенностей опухоли, позволил S. Gurzu и соавт. (2013) выделить несколько вариантов колоректального рака в зависимости от прогноза заболевания и ответа на различные схемы таргетной терапии. Относительно благоприятный прогноз характерен для опухолей без признаков микросателлитной нестабильности, при

отсутствии мутаций в генах BRAF и TP53, для образований с цитоплазматическими включениями, содержащими маспин, и высокой степенью инфильтрации опухолевой ткани CD3+-лимфоцитами. Наиболее неблагоприятный прогноз характерен для случаев колоректального рака с мутациями генов BRAF и TP53 в 50% и более клеток, ядерными включениями, содержащими маспин, низкой инфильтрацией CD3+-лимфоцитами. Важно отметить, что опухоли, характеризующиеся высокой степенью микросателлитной нестабильности, по разному отвечают на терапию 5-фторурацилом в зависимости от ядерного (хороший ответ) или цитоплазматического (плохой ответ) распределения включений, содержащих маспин [20, 21].

Сравнительная характеристика морфологических классификаций для оценки лечебного патоморфоза.

В последние годы большое внимание уделяется такому понятию как лечебный патоморфоз или ответ опухоли на терапию. Лечебный патоморфоз определяется как типовые и стойкие изменения клинических и морфологических признаков опухоли под действием лечения. Степень лечебного патоморфоза позволяет оценивать эффективность терапии, прогнозировать результаты лечения и долгосрочный прогноз пациента [22-24].

Предложены различные классификационные системы лечебного патоморфоза (ответа опухоли на терапию), основанные на применении методов лучевой диагностики, однако в значительной части случаев при верифицированном с их помощью полном ответе гистологическое исследование позволяет выявить фрагменты опухолевой ткани в полученном образце. В связи с этим с целью увеличения достоверности оценки лечебного патоморфоза были разработаны различные морфологические (гистологические) классификации ответа опухоли на терапию.

Использование морфологических классификаций ответа опухоли на неоадъювантную терапию представляет значительный интерес, поскольку степень первичного опухолевого ответа коррелирует с выживаемостью и риском развития рецидивов [25, 26]. У пациентов с полным гистологическим ответом после проведения неоадъювантной терапии вероятность рецидива крайне низка.

Одной из первых гистологических классификацией была схема, предложенная Е.Ф. Лушниковым [27]. Согласно этой классификации, выделяют 4 степени лечебного патоморфоза в зависимости от степени дистрофических изменений опухолевых клеток:

I (слабый) — дистрофические изменения отдельных опухолевых клеток;

II (умеренный) — появление очагов некроза и дистрофические изменения опухолевых клеток;

III (выраженный) — обширные поля некроза, резко выраженные дистрофические изменения опухолевых клеток, сохраняют жизнеспособность немногочисленные опухолевые клетки;

IV (резко выраженный, полный) — отсутствие опухолевых элементов.

Другой распространённой методикой оценки лечебного патоморфоза является схема Г.А. Лавнико-вой, основанная на учете изменения общей структуры опухоли как на тканевом (соотношение стро-ма/паренхима, структурная атипия), так и клеточном (степень дистрофии и полиморфизма клеток, митоти-ческая активность) уровнях [28]. Эта классификация предусматривает также выделение 4-х степеней лечебного патоморфоза:

I степень — более 50% опухолевой паренхимы сохранено;

II степень — сохранено 20-50% опухолевой паренхимы;

III степень — до 20% паренхимы опухоли сохранилось в виде отдельных очагов;

IV степень — полное отсутствие опухолевой паренхимы.

С целью объективизации оценки лечебного пато-морфоза используется количественный показатель — индекс повреждения (ИП), рассчитываемый по формуле: ИП = Пк-Пл/Пк*100, где: Пк — средний объем жизнеспособной опухолевой паренхимы (без лечения); Пл — средний объем жизнеспособной опухолевой паренхимы (после лечения); ИП — индекс повреждения в процентах (от 100 до 0).

Для определения индуцированных лечением некрозов в опухолевой ткани используется формула: А = В/Сх100, где: В — количество клеток в некрозе; С — общее количество опухолевых клеток; А — процент клеток в состоянии некроза по отношению ко всем опухолевым клеткам.

Для количественной микроскопической оценки эффективности предоперационной (неоадъювантной) терапии больных со злокачественными новообразованиями К.А. Галахиным и соавторами предложена се-миступенчатая шкала, основанная на определении относительной доли жизнеспособной опухолевой ткани (ОДЖОТ) [22]:

0 степень — ОДЖОТ не менее 95% опухолевых клеток. Лечение неэффективно, результат плохой.

1 степень — ОДЖОТ от 75 до 95% опухолевых клеток. Лечение неудовлетворительное, результат несущественный.

II степень — ОДЖОТ от 50 до 70% опухолевых клеток. Лечение низкой эффективности, результат посредственный.

III степень — ОДЖОТ от 25 до 50% опухолевых клеток. Лечение средней эффективности, результат удовлетворительный.

IV степень — ОДЖОТ от 10 до 25% опухолевых клеток. Лечение с эффектом выше среднего, результат хороший.

V степень — ОДЖОТ менее 10% опухолевых клеток. Лечение высокой эффективности, результат очень хороший.

VI степень — отсутствие сохранных опухолевых клеток. Лечение максимально высокой эффективности, результат отличный.

Известны также многоуровневые системы морфологической оценки ответа опухоли, например, система А.А. Суховерша и соавт., предусматривающая бальное стадирование в зависимости от следующих параметров: структура опухоли, качественные изменения остаточной опухоли, воспалительная реакция опухоли [29].

При колоректальном раке до настоящего времени отсутствует «золотой стандарт» морфологической оценки опухолевого ответа на комбинированную терапию. Схема A.M. Mandard и соавторов первоначально была предложена для оценки ответа опухоли при раке пищевода, однако в последующем была успешно модифицирована для метастазов в печень [30]. Позже эта схема была применена для оценки опухолевого ответа при колоректальном раке [31]. Так, в исследовании A.S. Dhadda и соавт. (2011) было показано, что степень регрессии опухоли коррелирует с риском появления рецидивов и выживаемостью пациентов [32]. По данным F.M. Vecchio и соавт., степень регрессии опухоли по системе Mandard предсказывает риск появления местных рецидивов, метастазов, а также общую и безрецидивную выживаемость [33]. Эта схема включает 5 степеней регрессии опухоли (Tumor Regression Grade — TRG) в зависимости от наличия остаточных опухолевых клеток и степени фиброза:

• I степень регрессии опухоли (полная регрессия) (TRGl) — отсутствие опухолевых клеток, наличие очага фиброза на месте опухоли (возможно отсутствие фиброза);

• II степень регрессии опухоли (TRG2) - сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений;

• III степень регрессии опухоли (TRG3) — большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза;

• IV степень регрессии опухоли (TRG4) - опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями;

• V степень регрессии опухоли (TRG5) — отсутствие признаков регрессии опухоли, отсутствие фиброза.

При оценке опухолевого ответа также учитываются качественные изменения опухолевых клеток, включая вакуолизацию и/или эозинофилию цитоплазмы, явления пикноза ядер, некроз, степень воспалительной инфильтрации, в том числе наличие гигантских клеток. Позже была предложена модифицированная шкала A.M. Mandard, предусматривающая выделение не пяти, а трех степеней регрессии опухоли (объединение в одну степень I и II степеней и IV и V степеней). При этом было показано, что трехуровневая шкала более легко реализуема и воспроизводима в условиях клинической практики и обладает сопоставимой с пятиуровневой шкалой прогностической значимостью [31-33].

В 1997 году O. Dworak и соавт. предложили морфологическую классификацию опухолевого ответа после проведения неоадъювантной терапии рака прямой кишки [34]. Были предложены 5 степеней опухолевого ответа:

• Степень 0: отсутствие регрессии опухоли.

• Степень 1: преимущественно опухолевая ткань с очевидными признаками фиброза/васкулопатией.

• Степень 2: преимущественно фиброзная ткань с небольшим количеством опухолевых клеток или групп клеток.

• Степень 3: очень небольшое количество опухолевых клеток в фиброзной ткани с или без слизистой оболочки.

• Степень 4: отсутствие опухолевых клеток (полный ответ).

Данная система была адаптирована С. Rodel и со-авт. для количественной, а не качественной оценки степени фиброза. При оценке прогностической значимости этой трехуровневой системы у 365 пациентов с колоректальным раком было показано, что 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет соответственно 86%, 75% и 63% для групп TRG 4, 2 + 3 и 0 + 1 (р=0,006) [35]. Позже были также предложены трехуровневая система градации опухолевого ответа Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) [25]:

1. - 100% опухолевый ответ;

2. - опухолевый ответ 86-99%;

3. - < 85% опухолевый ответ.

И четырехуровневая American Joint Committee on Cancer (AJCC) [36]:

0. - не выявлено никаких остаточных опухолевых клеток;

1. - одиночные клетки или малые группы опухолевых клеток;

2. - остаточные раковые клетки с десмопластиче-скими изменениями;

3. - минимальные проявления опухолевого ответа.

Американский колледж патологов (CAP) рекомендует использовать четырехуровневую систему R. Ryan, предусматривающую выделение следующих степеней [37]:

0. (полный ответ) - опухолевые клетки не определяются;

1. (почти полный ответ) - определяются единичные опухолевые клетки или мелкие их группы;

2. (частичный ответ) - остаточный рак с очевидной регрессией, но более чем единичные клетки или мелкие группы опухолевых клеток;

3. (незначительный ответ или его отсутствие) - распространенный резидуальный рак без очевидной регрессии опухоли.

При сравнении систем Mandard и Dworak у 139 пациентов с колоректальным раком показано преимущество системы Mandard по сравнению с системой Dworak. При сравнении пациентов со стадиями Dworak TRG 4+3 и Dworak TRG 2+1+0 не было выявлено статистически значимых различий в показателях выживаемости. Пациенты со стадиями по системе Mandard TRG 1+2 характеризовались статистически значимо более продолжительной общей выживаемостью и безрецидивной выживаемостью по сравнению с пациентами со стадией Mandard TRG 3+4+5 [38].

В 2014 году были опубликованы результаты сравнения прогностической точности различных классификаций опухолевого ответа рака прямой кишки на неоадъювантную комбинированную терапию [36]. В исследование было включено 563 пациента с местно-распространённым раком прямой кишки (T3/4 и/или N1), получавших неоадъювантную терапию в период с 1998 по 2007 годы. В работе был использованы классификации: Mandard, Dworak/Rödel, MSKCC и AJCC. Было показано, что все исследуемые системы способны прогнозировать риск развития рецидивов. Индексы соответствия для систем Mandard, Dworak/Rödel, MSKCC и AJCC составили соответственно 0.665, 0.653, 0.683 и 0.694. Таким образом, было показано, что система AJCC лучше прогнозирует риск рецидивов. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 98%, 90%, 73% и 68% для AJCC TRG 0, 1, 2 и 3, соответственно (Р <0,001). Система AJCC была статистически значительно более точной в прогнозировании рецидивов, чем системы Mandard, Dworak/Rödel (P = 0,002 и 0,006 соответственно). Системы AJCC и MSKCC TRG оказались сопоставимыми в прогнозировании повторения (P=0,068). В этой работе также была подтверждена целесообразность использования трехуровневой системы стадирования, поскольку кривые выживаемости для пациентов с TRG2 и 3 системы Mandard перекрываются между собой [36].

Эти данные не были подтверждены в позже проведенном исследовании с включением 936 пациентов с колоректальным раком. В работе исследовались 4 системы: AJCC, Dworak, модифицированная система Dworak и Ryan. Было показано, что все 4 классификационные системы обладают прогностической значимостью в отношении общей и безрецидивной выживаемости. Прогностическая значимость в отношении этих показателей оказалась выше для модифицированной трехуровневой системы Dworak, хотя различия и не достигли статистической значимости [39].

Инструментальные методы оценки лечебного па-томорфоза колоректального рака. Роль КТ и МРТ в оценке опухолевого ответа.

С 1979 года оценка регрессии опухоли проводилась в соответствии с критериями ВОЗ. Согласно этим критериям, изображение опухоли измерялось как произведение двух размеров - самой широкой части и наибольшего размера, перпендикулярного первой линии [23]. С 2000 года в мировую практику были введены новые критерии оценки регрессии опухолей — Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST). Основой этих критериев является одна величина — максимальный размер опухоли. В соответствии с RECIST различают следующие варианты ответа опухоли на терапию [24]:

полная регрессия — полное исчезновение всех опухолей-мишеней;

частичная регрессия — уменьшение, по сравнению с исходным на 30% и более, суммы измерений двух наибольших диаметров опухолей-мишеней;

прогрессирование заболевания — увеличение, по сравнению с исходным на 20% и более, суммы измерений двух наибольших диаметров опухолей-мишеней, учитывая наименьшую исходную сумму диаметров опухолей-мишеней или появление любого нового образования;

стабилизация заболевания — несоответствие критериям частичной регрессии или прогрессирования заболевания, учитывая наименьшую сумму наибольших диаметров в начале лечения.

Среди инструментальных методов исследования наибольшее значение в оценке лечебного патоморфо-за при колоректальном раке имеют компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ, МРТ) [40].

В исследовании, проведенном Н.К. Силантьевой и соавт., изучены КТ-признаки лечебного патоморфоза у 49 пациентов раком прямой кишки до и после проведения химиолучевой терапии. В 34,7% случаев выявлено появление в зоне опухоли неоднородности структуры в виде участков пониженной плотности неправильной формы различного размера, а также тенденция к уменьшению денситометрической плотности опухоли, референтными значениями были дан-

ные гистологического исследования [41]. Авторы показали, что изменение структуры опухоли с появлением зон пониженной или повышенной денситомет-рической плотностью, измеренной в единицах Хаунсфилда, является косвенным признаком ответной реакции опухоли на лучевое воздействие и диагностируется ранее уменьшения ее размеров. Возможности КТ в оценке опухолевого ответа на неоадъювант-ную химиолучевую терапию существенно ограничены, точность метода не превышает 50% [37, 40].

По сравнению с КТ МРТ обладает рядом преимуществ, так как позволяет отчетливо визуализировать все образования малого таза и дифференцировать опухоль от других мягкотканых образований. МРТ является эффективным методом визуализации слоев кишечной стенки, параректальной клетчатки, собственной фасции прямой кишки и окружающих структур. МРТ играет не только большую роль в диагностике колоректального рака, оценке местного распространения патологического процесса и вовлечения лимфатических узлов, но и в определении лечебного патоморфоза опухоли. В исследовании M.J. Park и соавт. показано, что при колоректальном раке МРТ превосходит КТ в качестве предиктора полного ответа опухоли на неоадъювантную химиолучевую терапию [42]. В настоящее время МРТ является методом выбора в оценке лечебного патоморфоза рака прямой кишки [40]. Частота совпадений результатов МРТ и гистологического исследования операционного материала составляет от 66 до 94% [43]. В нескольких исследованиях показано, что диагностическая точность МРТ после проведения неоадъювантнтой комбинированной терапии в оценке Т-критерия составляет от 47 до 54%, в оценке N-стадии - 64-68%, в определении латерального края резекции опухоли - 68% [43,44]. Мета-анализ, проведенный P. Menon и соавт., показал точность МРТ после проведения неоадъювантной терапии в оценке Т-критерия - 52% (с вариациями 3488% в различных работах), N-стадии - 72% (60-88%) [45]. По данным Н.А. Данько и соавт. (2011), показатели эффективности МРТ в выявлении и оценке распространенности рецидивных опухолей толстой кишки составляют: точность - 80,6%, чувствительность -86,8%, специфичность - 70,8% [46].

Прогностическое значение имеют также результаты диффузионно-взвешенной МРТ с измерением кажущегося коэффициента диффузии (ADC). Так, его изменение после проведения неоадъювантной коми-нированной терапии коррелириует с количеством апоптозов опухолевых клеток и гистологически определяемым ответом опухоли на терапию. В исследовании D. Dinter и соавт. показано, что снижение перфу-зионных характеристик опухоли является признаком её ответа на проведенное химиолучевое лечение [47].

По данным мета-анализа L.M. Wu и соавт., применение диффузионно-взвешенной МРТ позволило значительно улучшить результаты использования МРТ в оценке и стадировании опухолевого ответа после хи-миолучевой терапии. Так, совокупный анализ исследований, в которых применялась только стандартная МРТ, показал низкую чувствительность (64%) МРТ в определении опухолевого ответа. Использование ДВ-МРТ позволило увеличить чувствительность метода до 92%. Изменения при проведении диффузионно-взвешенной МРТ могут рассматриваться как маркеры ответа опухоли и регионарных лимфатических узлов на проведенную химиолучевую терапию [44]. Показано, что стадии опухолевой регрессии, определенные на основании результатов МРТ, могут использоваться в качестве предикторов местных рецидивов. В исследовании M.J. Park и соавт. показано, что при метастазах колоректального рака в печень МРТ превосходит КТ в качестве предиктора полного ответа опухоли на неоадъювантную химиолучевую терапию [42].

Таким образом, независимо от метода визуализации и локализации процесса объективно оценить ответ опухоли на лечение можно на основании данных комплексного обследования: клинического, инструментального, гистологического и молекулярно-генетического [48, 49].

Заключение. К настоящему времени предложены различные подходы к оценке лечебного патоморфоза в процессе проведения неоадъювантной терапии ко-лоректального рака, основанные на морфологических, клинических и визуализационных данных. Показано, что полный гистологический ответ опухоли является предиктором общей и безрецидивной выживаемости пациентов. Большое значение в оценки опухолевого ответа также имеют методы визуализации, прежде всего МРТ, которая обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью, однако окончательный ответ дает лишь гистологическое исследование. Большое количество предложенных к настоящему времени систем стадирования опухолевого ответа затрудняет их выбор и создание оптимального алгоритма оценки лечебного патоморфоза. Наиболее предпочтительной в настоящее время гистологической классификацией опухолевого ответа представляется четырехуровневая система Ryan, отвечающая рекомендациям CAP. Кроме того, последние достижения в области изучения молекулярно-генетических основ колорекательного рака и открытие молекулярных биомаркеров позволяют предполагать, что классификационная система стадирования опухолевого ответа должна также учитывать результаты иммуно-гистохимических исследований.

библиографический список

[1] Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. ФГБУ «НМИРЦ» 2017. Злокачественные новообразования в России в 2016 2017. 250 с.

[2] Torre L.A., Siegel R.L., Ward E.M., Jemal A. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends--An Update. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016 Jan;25(1):16-27.

[3] Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):87-108.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

[4] Are C., Rajaram S., Are M., Raj H., Anderson B.O., Chaluvarya Swamy R., et al. A review of global cancer burden: trends, challenges, strategies, and a role for surgeons. J Surg Oncol. 2013 Feb;107(2):221-6.

[5] Favoriti P., Carbone G., Greco M., Pirozzi F., Pirozzi REM, Corcione F. Worldwide burden of colorectal cancer: a review. Updates Surg. 2016 Mar;68(1):7-11.

[6] Kargozaran H., Kahlenberg M., Khatri V.P. The implications of colorectal cancer molecular biology in clinical practice. Surg Oncol Clin N Am. 2008 Apr;17(2):341-55, viii-ix.

[7] Harrison S., Benziger H. The molecular biology of colorectal carcinoma and its implications: a review. Surgeon. 2011 Aug;9(4):200-10.

[8] Meguerditchian A.N., Bullard Dunn K. Biomarkers and targeted therapeutics in colorectal cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2013 Oct;22(4):841-55.

[9] Al-Hajeili M., Shields A.F., Hwang J.J., Wadlow R.C., Marshall J.L. Molecular Testing to Optimize and Personalize Decision Making in the Management of Colorectal Cancer. Oncology (Williston Park). 2017 Apr;31(4):301-12.

[10] Steinfels G.F., Young G.A., Khazan N. Self-administration of nalbuphine, butorphanol and pentazocine by morphine post-addict rats. Pharmacol Biochem Behav. 1982 Jan;16(1):167-71.

[11] Sepulveda A.R., Hamilton S.R., Allegra C.J., Grody W., Cushman-Vokoun A.M., Funkhouser W.K., et al. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline From the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and American Society of Clinical Oncology. J Mol Diagn. 2017 Mar;19(2):187-225.

[12] Perea J., Alvaro E., Rodriguez Y., Gravalos C., Sanchez-Tome E., Rivera B., et al. Approach to early-onset colorectal cancer: clinicopathological, familial, molecular and immunohistochemical characteristics. World J Gastroenterol. 2010 Aug;16(29):3697-703.

[13] Muller M.F., Ibrahim AEK, Arends M.J. Molecular pathological classification of colorectal cancer. Virchows Arch. 2016 Aug;469(2):125-34.

[14] Bosman F., Yan P. Molecular pathology of colorectal cancer. Pol J Pathol. 2014 Dec;65(4):257-66.

[15] Setaffy L., Langner C. Microsatellite instability in colorectal cancer: clinicopathological significance. Pol J Pathol. 2015 Sep;66(3):203-18.

[16] Nazemalhosseini Mojarad E., Kuppen P.J., Aghdaei H.A., Zali M.R. The CpG island methylator phenotype (CIMP) in colorectal cancer. Gastroenterol Hepatol from bed to bench. 2013;6(3):120-8.

[17] Rhee Y-Y, Kim K-J, Kang G.H. CpG Island Methylator Phenotype-High Colorectal Cancers and Their Prognostic Implications and Relationships with the Serrated Neoplasia Pathway. Gut Liver. 2017 Jan;11(1):38-46.

[18] Juo Y.Y., Johnston F.M., Zhang D.Y., Juo H.H., Wang H., Pappou E.P., et al. Prognostic value of CpG island methylator phenotype among colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2014 Dec;25(12):2314-27.

[19] Jass J.R. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology. 2007 Jan;50(1):113-30.

[20] Gurzu S., Szentirmay Z., Jung I. Molecular classification of colorectal cancer: a dream that can become a reality. Rom J Morphol Embryol = Rev Roum Morphol Embryol. 2013;54(2):241-5.

[21] Dayde D., Tanaka I., Jain R., Tai M.C., Taguchi A. Predictive and Prognostic Molecular Biomarkers for Response to Neoadjuvant Chemoradiation in Rectal Cancer. Int J Mol Sci. 2017 Mar;18(3).

[22] Галахин К.А. КЕГ. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей пищеварительного тракта. Киев: Книга-плюс. 2000;176 с.

[23] Miller A.B., Hoogstraten B., Staquet M., Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer. 1981 Jan;47(1):207-14.

[24] Therasse P., Arbuck S.G, Eisenhauer E.A., Wanders J., Kaplan R.S., Rubinstein L., et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb;92(3):205-16.

[25] Quah H-M, Chou J.F., Gonen M., Shia J., Schrag D., Saltz L.B., et al. Pathologic stage is most prognostic of disease-free survival in locally advanced rectal cancer patients after preoperative chemoradiation. Cancer. 2008 Jul;113(1):57-64.

[26] Capirci C., Valentini V., Cionini L., De Paoli A., Rodel C., Glynne-Jones R., et al. Prognostic value of pathologic complete response after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: long-term analysis of 566 ypCR patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Sep;72(1):99-107.

[27] Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Лечебный патоморфоз злокачественных новообразований человека. Обнинск : МРНЦ им. А. Ф. Цыба - фил. ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России, 2016. 271 с.

[28] Лавникова Г.А., Гош Т.Е. ТАВ. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли. Мед радиол. 1978;(3):6-9.

[29] Суховерша О.А., Бшенький 1.В. ЧСМ. Споаб оцшки лжувального патоморфозу злояюсно! пухлини. Декларацшний патент на корисну модель. № 23830 Опуб 11062007, бюл № 8. 2006;

3 Mandard A.M., Dalibard F., Mandard J.C., Marnay J., Henry-Amar M., Petiot J.F., et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994 Jun;73(11):2680-6.

[31] Suarez J., Vera R., Balen E., Gomez M., Arias F., Lera J.M., et al. Pathologic response assessed by Mandard grade is a better prognostic factor than down staging for disease-free survival after preoperative radiochemotherapy for advanced rectal cancer. Colorectal Dis. 2008 Jul;10(6):563-8.

[32] Dhadda A.S., Dickinson P., Zaitoun A.M., Gandhi N., Bessell E.M. Prognostic importance of Mandard tumour regression grade following pre-operative chemo/radiotherapy for locally advanced rectal cancer. Eur J Cancer. 2011 May;47(8):1138-45.

[33] Vecchio F.M., Valentini V., Minsky B.D., Padula GDA, Venkatraman E.S., Balducci M., et al. The relationship of pathologic tumor regression grade (TRG) and outcomes after preoperative therapy in rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jul;62(3):752-60.

[34] Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A.. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis. 1997;12(1):19-23.

[35] Rodel C., Martus P., Papadoupolos T., Fuzesi L., Klimpfinger M., Fietkau R., et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol. 2005 Dec;23(34):8688-96.

[36] Trakarnsanga A., Gonen M., Shia J., Nash G.M., Temple L.K., Guillem J.G., et al. Comparison of tumor regression grade systems for locally advanced rectal cancer after multimodality treatment. J Natl Cancer Inst. 2014 0ct;106(10).

[37] Ryan J.E., Warrier S.K., Lynch A.C., Heriot A.G. Assessing pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer: a systematic review. Colorectal Dis. 2015 0ct;17(10):849-61.

[38] Santos M.D., Silva C., Rocha A., Matos E., Nogueira C., Lopes C. Prognostic value of mandard and dworak tumor regression grading in rectal cancer: study of a single tertiary center. ISRN Surg. 2014;2014:310542.

[39] Kim S.H., Chang H.J., Kim D.Y., Park J.W., Baek J.Y., Kim S.Y., et al. What Is the Ideal Tumor Regression Grading System in Rectal Cancer Patients after Preoperative Chemoradiotherapy? Cancer Res Treat. 2016 Jul;48(3):998-1009.

[40] Hunter C., Brown G. Pre-operative staging of rectal cancer: a review of imaging techniques. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Sep;10(9):1011-25.

[41] Силантьева Н.К., Агабабян Т.А., Березовская Т.П. ГОГ. КТ-оценка эффектов химио- и лучевой терапии злокачественных опухолей. МЕДИЦИНСКАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ. 2014;5:59.

[42] Park M.J., Hong N., Han K., Kim M.J., Lee Y.J., Park Y.S., et al. Use of Imaging to Predict Complete Response of Colorectal Liver Metastases after Chemotherapy: MR Imaging versus CT Imaging. Radiology. 2017 Mar;161619.

[43] Allen S.D., Padhani A.R., Dzik-Jurasz A.S., Glynne-Jones R. Rectal carcinoma: MRI with histologic correlation before and after chemoradiation therapy. AJR Am J Roentgenol. 2007 Feb;188(2):442-51.

[44] Kuo L-J, Chern M-C, Tsou M-H, Liu M-C, Jian JJ-M, Chen C-M, et al. Interpretation of magnetic resonance imaging for locally advanced rectal carcinoma after preoperative chemoradiation therapy. Dis Colon Rectum. 2005 Jan;48(1):23-8.

[45] Menon P., Geevasinga N., Yiannikas C., Howells J., Kiernan M.C., Vucic S. Sensitivity and specificity of threshold tracking transcranial magnetic stimulation for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: A prospective study. Lancet Neurol. 2015;14(5):478-84.

[46] Данько Н.А., Важенин А.В. НВВ. Опыт применения магнитно-резонансной томографии в выявлении рецидивов колоректального рака. СИБИРСКИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2011;6(48):57-61.

[47] Dinter D.J., Hofheinz R-D, Hartel M., Kaehler GFAB, Neff W., Diehl S.J. Preoperative staging of rectal tumors: comparison of endorectal ultrasound, hydro-CT, and highresolution endorectal MRI. Onkologie. 2008 May;31(5):230-5.

[48] Мозеров С.А., Комин Ю.А., Мозерова Е.С., Красовитова О.В. Морфологические и клинические изменения рака желудка после неоадъювантной химиолучевой терапии (обзор литературы). Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. - Vol. 6, № 1. -C. 59-64.

[49] Мозеров С.А., Комин Ю.А., Мозерова Е.С., Новиков Н.Ю., Красовитова О.В., Корнилецкий И.Д. Иммуногистохимия в оценке степени патоморфоза злокачественных новообразований. Журнал научных статей ЗДОРОВЬЕ И ОБРАЗОВАНИЕ В XXI веке. 2016. -Vol. 18, № 11. -С. 108-116.

TUMOR RESPONSE TO NEOADJUVANT THERAPY IN COLORECTAL CANCER

Мozerov1'3S.A., Komin2 Yu.A., Novikov3N.Yu., Yuzhakov3 V.V., Pushkin4S.B., Мozerova1 E.S.

'Obninsk institute for nuclear power engineering, Obninsk, Russian Federation Military medical facility, Moskow, Russian Federation 3A. Tsyb medical radiological research center -branch of the national medical research radiological center, Obninsk,

Russian Federation

4The herzen state pedagogical university of Russia, Saint-Petersburg, Russian Federation

Annotation. Colorectal cancer occupies a leading position in the structure of morbidity, disability and mortality due to malignant neoplasms and requires urgent treatment. Neoadjuvant combination therapy is used to improve the results of treatment. To study its

effectiveness, determine the volume of surgery and control the course of the disease, it is necessary to study tumor pathomorphosis. This article presents the data offoreign and domestic literature devoted to the study of tumor response based on the data of molecular genetic, histological studies and methods of radiation diagnosis. In particular, molecular genetic features of colorectal cancer are described, detailed comparative characteristics of morphological classifications for the evaluation of therapeutic pathomorpho-sis is given, the role of CT and MRI in the evaluation of tumor response to treatment is highlighted. It is shown that the complete histological response is a predictor of patient survival. Visualization methods, especially MRI, have the greatest sensitivity and specificity. The four-level Ryan system that meets the cap recommendations is the most preferred histological classification of the tumor response at the moment. Recent advances in the study of molecular genetic bases of colorectal cancer and the discovery of molecular biomarkers suggest that the classification system of the tumor response should also take into account the results of im-munohistochemical studies. An objective assessment of the tumor response to treatment can give only a comprehensive examination: clinical, instrumental, histological and molecular genetic.

Key words: colorectal cancer, neoadjuvant therapy, therapeutic pathomorphosis, MRI, MSCT.

REFERENCES

[1] Kaprin A.D., Starinskij V.V., Petrova G.V. FGBU «NMIRC» 2017. Zlokachestvennye novoobrazovanija v Rossii v 2016 2017. 250 p.

[2] Torre L.A., Siegel R.L., Ward E.M., Jemal A. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends--An Update. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016 Jan;25(1):16-27.

[3] Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):87-108.

[4] Are C., Rajaram S., Are M., Raj H., Anderson B.O., Chaluvarya Swamy R, et al. A review of global cancer burden: trends, challenges, strategies, and a role for surgeons. J Surg Oncol. 2013 Feb;107(2):221-6.