CC BY
49
© А.О. Расулов, В.М. Кулушев, В.С. Ананьев, М.Ю. Федянин, Н.А. Козлов, 2015
УДК 616.348-006.6:615.28
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА
А.О. Расулов, В.М. Кулушев, В.С. Ананьев, М.Ю. Федянин, Н.А. Козлов
ФБГНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Москва
NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR COLON CANCER: A RETROSPECTIVE ANALYSIS OF TUMOR REGRESSION
A.O. Rasulov, V.M. Kulushev, V.S. Ananiev, M.Yu. Fedyanin, N.A. Kozlov
Russian Research Cancer Center named after N.N. Blokhin, Moscow
Кулушев Вадим Маратович — заведующий операционным блоком
115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел. +7-903-758-70-42, e-mail: [email protected]
Kulushev V.M. — chief of operating unit
23 Kashirskoye Highway, Moscow, Russian Federation, 115478, tel. +7-903-758-70-42, e-mail: [email protected]
Реферат
Введение. Неоадъювантная химиотерапия — перспективный метод лечения больных колоректальным раком, однако данные об эффективности такого подхода и частоте ответа на лечение пока недоступны.
Методы. В ретроспективное исследование были включены больные раком ободочной кишки, находившиеся на лечении в отделении онкопроктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» в 2007-2014 годах, которым на дооперационном этапе проводилось 2 или более курсов химиотерапии. Основным оцениваемым параметром был лечебный патоморфоз. Проводился анализ выраженности лечебного патоморфоза в зависимости от схемы и количества курсов химиотерапии, наличия регионарных метастазов.
Результаты. В исследование было включено 9 мужчин и 9 женщин. 9 пациентов с местно-распространенным раком T4N0-2M0 и 9 с отдаленными метастазами T3-4N0-2M1. Выраженность лечебного патоморфоза опухоли, соответствующая 1 и 2 степени по Dworak, была выявлена у 6 (33,3%) и 10 (55,5%) больных, соответственно. У 2 (11,1%) больных признаки лечебного патоморфоза в опухоли отсутствовали. Наиболее часто выраженный лечебный патоморфоз (2 степени) отмечался у больных, получавших химиотерапию c включением оксалиплатина — у 6 из 10 пациентов.
Выводы. Неоадъювантная химиотерапия позволяет достичь лечебного патоморфоза у большинства пациентов. Клиническое значение этого фактора необходимо изучить в проспективных исследованиях. Ключевые слова: предоперационная химиотерапия, рак толстой кишки, патоморфоз опухоли.
Abstract
Methods. This retrospective study included colon cancer patients, who underwent treatment at the department of oncoproctology of Russian N.N. Blokhin Cancer Research Center during 2007-2014 and who received a minimum of 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy. Primary endpoint was tumor regression. Tumor regression was analyzed separately considering treatment scheme, number of treatment cycles and presence of lymph node metastases.
Results. 18 patients were included (9 male and 9 female). 9 patients had locally advanced T4N02M0 colon cancer and 9 patients had metastatic T3-4N02M1 colon cancer. Grade 1 and 2 tumor regression (Dworak) was observed in 6 (33,3%) and 10 (55,5%) patients respectively. 2 (11,1%) patients had no signs of tumor regression. Grade 2 tumor regression was most frequently (in 6/10 patients) observed after oxaliplatin-based chemotherapy.
Conclusions. Neoadjuvant chemotherapy leads to tumor regression inn most colorectal cancer patients. Clinical significance of
these findings needs to be confirmed in prospective trials.
Key words: neoadjuvant chemotherapy, colon cancer, tumor regression.
Удаление рака ободочной кишки в пределах здоровых тканей является ключевым фактором, влияющим на прогноз пациента [5, 9, 15]. Но, даже при выполнении резекций в объеме R0, прогрессирова-ние рака после радикального лечения остается актуальной и нерешенной проблемой, а механизмы, ответственные за эти процессы — остаются неясными.
Использование предоперационной химиотерапии имеет ряд теоретических предпосылок: эради-кация микрометастазов, уменьшение диссеминации опухолевых клеток при хирургическом лечении, а также возможность уменьшения первичной опухоли в размерах и снижения стадии заболевания. Более того пациенты лучше переносят химиотерапию, проводимую до операции, нежели после хирургического вмешательства, за счет чего может увеличиться общее количество пациентов, которые получат такое лечение в необходимом объеме [11]. Кроме этого можно изучить ответ опухоли на проводимое предоперационное лечение, на основании чего определить необходимость проведения или изменения схемы адъ-ювантной химиотерапии.
В ряде исследований авторы предположили, что риск диссеминации заболевания значительно повышается периоперационно за счет активного синтеза различных факторов роста и цитокинов в ответ на хирургическую агрессию [10, 16].
Также возможно воздействие химиотерапии на микрометастазы в тканях, не удаляемые при стандартных объемах оперативных вмешательств [18] .
Проведение адъювантной химиотерапии позволяет улучшить показатели выживаемости пациентов с III стадией и II стадией болезни при наличии неблагоприятных факторов прогноза (операция на фоне кишечной непроходимости, инфильтрация опухолью лимфатических и кровеносных сосудов, низкая диф-ференцировка опухоли, показатель Т4, удаление при операции менее 12 лимфоузлов) [2, 4, 20].
Таким образом, проведение неоадъювантной химиотерапии имеет хорошее теоретическое обоснование. Главным вопросом остается то, сколько пациентов не ответят на такое лечение и каков риск отсрочки радикального хирургического лечения в этой группе.
Целью нашего исследования была оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии по показателям лечебного патоморфоза.
Материалы и методы
Материалом для данного ретроспективного анализа послужил архив ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». В исследование включались все больные раком ободочной кишки, проходившие хирургическое лечение в отделении хирургическом № 3 в период с 2007 по 2014 гг. и получавшие на дооперационном этапе хи-миотерапевтическое лечение.
В исследование были включены только морфологически верифицированные случаи аденокарциномы ободочной кишки. Все гистологические препараты пересматривались одним морфологом, лечебный па-томорфоз оценивался по шкале Dworak [8]: от «0 баллов — отсутствие признаков лечебного патоморфоза в опухоли» до «4 балла — резидуальная опухолевая ткань отсутствует». В связи с низкой репрезентативностью материала предоперационных биопсий, все опухоли с признаками высокой (G1) или умеренной (G2) степени дифференцировки были объединены в общую группу низкой степени злокачественности (low grade). В свою очередь, аденокарциномы с преобладанием перстневидноклеточного, или неспецифичного солидного компонентов были объединены в группу высокой степени злокачественности (high grade/G3).
Результаты
Проанализированы истории болезни 18 больных раком ободочной кишки, находившихся на лечении в отделении онкопроктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» в 2007-2014 гг. Мужчин и женщин было поровну. 9 пациентов с местно-распространенным раком T4N0-2M0 и 9 с отдаленными метастазами T3-4N0-2M1 (по классификации TNM 7-й редакции). Большая часть пациентов получила химиотерапию фторпиримидина-ми и оксалиплатином. По одному случаю химиотерапия проводилась по схеме Мейо, капецитабином, фторафур + лейковорин, FOLFOX + бевацизумаб и FOLFIRI. Количество предоперационных курсов колебалось от 2 до 8.
Все 18 случаев были представлены аденокарци-номами низкой степени злокачественности. У 13 из 19 пациентов опухоль локализовалась в сигмовидной кишке. Среди 18 первичных опухолей насчитывалось 16 (88,9%) аденокарцином высокой или умеренной дифференцировки и 2 (11,1%) муцинозные аденокар-циномы. Макроскопически, в 17 (94,4%) случаях при исследовании операционного материала хорошо
Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от частоты лечебного патоморфоза в первичной опухоли и вида используемой программы предоперационной химиотерапии
Предоперационная полихимиотерапия XELOX либо FOLFOX CAP схема Мейо TEG+LV FOLFIRI FOLFOX+ бевоцузимаб
Количество курсов 2 3 4 6 7 3 4 2 8 2
Лечебный патоморфоз —1 балл 1 (6%) 1 (6%) 0 2 (11%) 1 (6%) 0 1 (6%) 0 0 0
Лечебный патоморфоз — 2 балла 3 (17%) 1 (6%) 1 (6%) 1 (6%) 0 1 (6%) 0 1 (6%) 1 (6%) 1 (6%)
Лечебный патоморфоз — 3 балла 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Лечебный патоморфоз — 4 балла 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Лечебный патоморфоз — 0 баллов 2 (11%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Всего пациентов 6 2 1 3 1 1 1 1 1 1
визуализировалась резидуальная опухолевая ткань. Выраженность лечебного патоморфоза опухоли, соответствующая 1 и 2 степени по Dworak, была выявлена у 6 (33,3%) и 10 (55,5%) больных, соответственно. У 2 (11%) больных признаки лечебного патоморфоза в опухоли отсутствовали. У 6 больных, имевших регионарные метастазы на момент проведения операции, выраженность лечебного патоморфоза соответствовала 0, 1 и 2 баллам в 2 (33,3%), 1 (16,7%) и 3 (50,0%) случаях, соответственно. Лечебного патоморфоза 3 и 4 степени отмечено не было (табл. 1).
Как следует из таблицы 1, большинство пациентов получили предоперационную химиотерапию, включающую оксалиплатин и один из препаратов фторпи-римидинового ряда. У 5 (27,7%) параморфоз 2 степени был выявлен при проведении только двух курсов предоперационной химиотерапии.
Чаще всего применялась схема лечения с оксалипла-тином и фторпиримидинами. При использовании схем с одними фторпиримидинами у 2 из 3 пациентов был выявлен лечебный патоморфоз в опухоли 2 степени. При анализе в нашем исследовании зависимости частоты курсов химиотерапии (до 3 и 3 и более) и достижением более выраженного патоморфоза опухоли, статистически значимой зависимости получено не было (р=0,55).
Обсуждение
Проведение неоадъювантной химиотерапии позволяет не только сразу оказать системное противоопухолевое воздействие, но и определиться с
необходимостью коррекции послеоперационного лечения, с учетом данных о полученном лечебном патоморфозе [14].
Выбор препаратов для неоадъювантной химиотерапии должен основываться на опыте проведения адъювантного лечения, где эффективность показали только 2 группы препаратов — фторпиримидины и оксалиплатин. Иринотекан, а также моноклональные антитела в режимах адъювантной химиотерапии не показали эффективности [1, 7, 17, 19, 21-23].
Длительность предоперационной химиотерапии при раке ободочной кишки до конца не определена. Однако в исследованиях больных метастатическими опухолями толстой кишки наиболее часто эффект химиотерапии реализуется в первые 2-3 месяца, в дальнейшем же частота объективного ответа нарастает не значимо [6, 13]. Таким образом, для дальнейшего изучения достаточным может быть проведение не более 2-3 курсов предоперационной химиотерапии с последующим проведением после операции адъювантной химиотерапии с суммарной длительностью лечения не менее 6 месяцев.
Подобный подход с изучением неоадъювантного режима химиотерапии РОЬРОХ у больных раком ободочной кишки используется в исследовании РОхТКОТ в сравнении только с адъювантной терапией. В данном исследовании уже после 3 курсов химиотерапии по схеме РОЬРОХ-6 был выявлен выраженный или значительный морфологический регресс опухоли у 30% пациентов, а снижение стадии болезни достигнуто у 20% больных. Отдаленные результаты по выживаемости пациентов ожидаются [12]. Интересно отметить,
что аналогичные результаты по достижению лекарственного патоморфоза достигаются и в метастазах рака толстой кишки в печень после проведенного предоперационного лечения [3]. Результаты исследования FOxTROT демонстрируют обнадеживающие данные, позволяющие рекомендовать дальнейшее исследование данного подхода.
Следует учитывать ряд возможных недостатков проведенного нами исследования. Поскольку исследование носит ретроспективный характер выявить показания к проведению неоадъювантной химиотерапии у данной группы пациентов не представилось возможным, равно как и оценить понятие «опера-бельности» опухоли, что затрудняет анализ такого факта как перевод опухоли в операбельное состояние. Полученные показатели лечебного патоморфоза в нашем исследовании значительно ниже, нежели в FOxTROT. Возможно, это было связано как с неадекватностью химиотерапевтического режима (24% больных — не получали оксалиплатин) и с тем, что ряд пациентов получил только 2 курса химиотерапии.
Тем не менее, на основании проведенного анализа, можно говорить о том, что неоадъювантная химиотерапия приводит к развитию лечебного патоморфо-за у подавляющего большинства пациентов. Данный подход имеет хорошее теоретическое обоснование и должен стать объектом для дальнейшего изучения. Для выбора оптимальной схемы и продолжительности лечения необходимо проведение более крупных проспективных исследований. Окончательное суждение об эффективности неоадъювантной химиотерапии возможно только после завершения мультицен-тровых рандомизированных работ.
Литература
1. Alberts S.R. Adjuvant mFOLFOX6 with or without Cetuximab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage II colon cancer (CC): result from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147 / S.R. Alberts, D.J. Sargent, T.C. Smyrk et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — 28 (Suppl 18). — P. 959s.
2. Andre' T. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial / T. Andre', C. Boni, M. Navarro et al. // J. Clin. Oncol.—2009.—27.—P. 3109-16.
3. Chan G. Pathological response grade of colorectal liver metastases treated with neoadjuvant chemotherapy / G. Chan, M. Hassanain, P. Chaudhury et al. // HPB. — 2010. — № 12. — P. 277-284.
4. Connell M.J. Oxaliplatin or irinotecan as adjuvant therapy for colon cancer: the results are in / M.J. Connell // J. Clin. Oncol. — 2009. — № 27. — P. 3082-4.
5. Costa S.R. En-bloc pancreatoduodenectomy and right hemicolectomy for treating locally advanced right colon cancer (T4): a series of five patients / S.R. Costa, A.C. Henriques, S.H. Horta et al. // Arq. Gastroenterol.
— 2009. — Apr-Jun. — 46 (2). — P. 151-3.
6. de Gramont A. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer / A. de Gramont, A. Figer, M. Seymour et al. // J. Clin. Oncol. — 2000. — № 18. — P. 2938-47.
7. de Gramont A. AVANT: Results from a randomized three-arm multinational phase III study to investigate bevacizumab with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer / A. de Gramont, E. Van Cutsem, J. Tabernero et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — 29 (suppl 4; abstr 358).
8. Dworak O. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy / O. Dworak, L. Keilholz, A. Hoffmann // Int. J. Colorectal. Dis. — 1997. — 12 (1). — P. 19-23.
9. Faculdade de Medicina do ABC, Sâo Bernardo do Campo. En bloc pancreaticoduodenectomy and right hemicolectomy for locally advanced right colon cancer treatment // Rev. Col. Bras. Cir. — 2010. — Jun.
— 37 (3). — P. 247-9.
10. Fahmy R.G. Transcription factor Egr-1 supports FGF-dependent angiogenesis during neovascularization and tumor growth / R.G. Fahmy, C.R. Dass, L.Q. Sun et al. // Nat. Med. — 2003. — T. 9, № 8. — C. 1026-32.
11. Fernandez-Martos C. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study / C. Fernandez-Martos, C. Pericay, J. Aparicio et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — № 28. — P. 859-865
12. Foxtrot Collaborative Group. Feasibility ofpreoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial // Lancet Oncol. — 2012. — 13. — P. 1152-60.
13. Giacchetti S. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer / S. Giacchetti, B. Perpoint, R. Zidani et al. // J. Clin. Oncol. — 2000. — № 18. — P. 136-47.
14. Hong Y.S. Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin/5-
fluorouracil/leucovorin (FOLFOX) versus 5-fluorouracil/leucovorin (FL) for rectal cancer patients whose postoperative yp stage 2 or 3 after preoperative chemoradiotherapy: Updated results of 3-year disease-free survival from a randomized phase II study (The ADORE) / Y.S. Hong, B.H. Nam, K.P. Kim et al. // J. Clin. Oncol. — 2014. — 32. — 5s. — (suppl; abstr 3502).
15.Landmann R.G. Surgical management of locally advanced and locally recurrent colon cancer / R.G. Landmann, M.R. Weiser // Clin. Colon. Rectal. Surg. — 2005. — № 18 (3). — P. 182-9.
16. Miki C. Perioperative host-tumor inflammatory interactions: a potential trigger for disease recurrence following a curative resection for colorectal cancer / C. Miki, K. Tanaka, Y. Inoue et al. // Surg. Today. — 2008. — T. 38, № 7. — P. 579-84.
17. Nordlinger B. Perioperative et al. FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial / B. Nordlinger, H. Sorbye, B. Glimelius et al. // Lancet. — 2013. — 14. — P. 1208-15.
18. Pantel K. Detection and clinical importance of micrometastatic disease / K. Pantel, R.J. Cote, O. Fodstad // J. Natl. Cancer Inst. — 1999. — T. 91, № 13. — P. 1113-24.
19. Saltz L. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL)
versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (Intergroup Trial CALGB C89903) / L. Saltz, D. Niedzwiecki, D. Hollis et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2004. — 22. — P. 245s.
20. Van Cutsem E. Progress in the adjuvant treatment of colon cancer. Has it influenced clinical practice? / E. Van Cutsem, F. Costa // JAMA. — 2005. — 7. — P. 2758-60.
21. Van Cutsem E. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3 / E. Van Cutsem, R. Labianca, G. Bodoky et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 3117-25.
22. Ychou M. Randomized phase III trial comparing infused 5-fluorouracil/folinic acid (LV5FU) versus LV5FU+irinotecan (LV5FU+IRI) as adjuvant treatment after complete resection of liver metastases from colorectal cancer (LMCRC). (CPT-GMA-301) / M. Ychou, W. Hohenberger, S. Thezenas et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — 26 (Suppl). — LBA4013
23. Ycou M. A phase III trial of LV5FU2+CPT11 vs LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer / M. Ycou, J.L. Raoul, J.Y. Douillard et al. // Proc. ASCO. — 2005. — 36. — P. 16s [abstract 3502].
