CC BY
28
Литература
1. Camma C. et al. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: A meta-analysis/JAMA, 2000. 284(8): p. 1008-15.
2. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet, 2001. 358(9290): p. 1291-304.
3. GlimeliusB. Radiotherapy in rectal cancer//Br. Med. Bull. 2002. 64: p. 141-57.
4. Folkesson J. et al. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate.//J. Clin. Oncol. - 2005 - 23(24): p. 5644-50.
5. Kapiteijn E. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer.//N. Engl. J. Med. 2001 - 345(9): p. 638-46.
6. Sauer R. et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer - N. Engl. J. Med. -2004 - 351(17): p. 1731-40.
7. Bosset J.F. et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study после завершения химиолучевой терапии - Lancet Oncol. - 2014 - 15(2): p. 184-90.
8. Gerard J.P. et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203 - J. Clin. Oncol. - 2006 - 24(28): p. 4620-5.
9. Gerard J.P. et al. Clinical outcome of the ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 randomized trial in rectal cancer
- J. Clin. Oncol. - 2012 - 30(36): p. 4558-65.
10. Aschele C. et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial - J. Clin. Oncol.
- 2011 - 29(20): p. 2773-80.
УДК 616.351-006.6-089:616-037
II. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ
Реферат
Цель: исследован вопрос зависимости отдаленных результатов лечения, в частности - частоты локорегионар-ного рецидивирования и отдаленного метастазирования, а также БРВ от лечебного патоморфоза опухоли.
Материалы и методы. Работа основана на анализе результатов лечения 128 пациентов, которым проведен неоадъювантный курс крупнофракционной лучевой терапии 5*5 Гр с внутриректальным введением метронидазола и локальной гипертермией на фоне конкурентной терапии Капецитабином/Тегафуром. Оценена зависимость показателей опухолевой прогрессии от результатов неоадъювантной химиолучевой терапии.
Результаты. Обнаружено одинаково выраженное положительное влияние проведенного лечения на частоту локорегионарных рецидивов. Установлено достоверное влияние степени лучевого патоморфоза на частоту отдаленного метастазирования и БРВ.
Заключение. Достижение максимального локального контроля могут нивелировать различия показателей системного контроля, которые зависят от чувствительности опухоли к проводимому химиолучевому лечению. Выраженный лечебный патоморфоз приводит к достоверному сокращению частоты отдаленного метастазирования и увеличению БРВ.
Abstract
Purpose: to investigate the dependence of remote results, in particular local recurrence rate, distant metastasis rate, and recurrence-free survival with tumor regression grade .
Materials and methods: 128 patients treated with neoadjuvant course of radiotherapy 5x5 Gy with metronidazole and local hyperthermia on the background of chemotherapy with Capecitabine or Tegafur.
Results: significant effect of TRG on rate of distant metastases and DFS was observed.
Conclusion. Achieving maximum local control could be offset by differences in the indicators of the system of control, which depend on the sensitivity of tumor to radiochemotherapy. Pronounced TRG leads to a significant reduction in distant metastases rate and increased DFS and OS.
Введение
Повышенное внимание к проблемам онкологии вызвано ростом заболеваемости во всем мире, которая и в ближайшем обозримом будущем продолжит нарастать, что объясняется увеличением среднего возраста населения, экологическими, экономическими и другими факторами.
Проблема лечения больных раком прямой кишки остается одним из наиболее актуальных вопросов современной онкологии (в РФ в 2012 г. зарегистрировано 26316 больных). В 2007-2012 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 10,6% у мужчин и 9,4% у женщин. При этом 50% вновь выявленных пациентов впоследствии умирают от этого заболевания. Следуя общей тенденции развития хирургической науки в XIX и XX веках, на рубеже XXI века онкологическая проктология столкнулась с проблемой отсутствия весомых успехов в улучшении выживаемости [23].
Практически повсеместное внедрение технологии выполнения оперативного вмешательства с использованием ТМЭ, а также эффективных методик неоадъювантной химиолучевой терапии, позволило значительно сократить частоту локального рецидивирования, при этом частота отдаленного метастазирования остается стабильно высокой, что обусловливает неудовлетворительные показатели выживаемости [1].
Неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей ТМЕ является стандартным методом лечения местно-распространенного рака прямой кишки (Т3/4 или Ni; [16, 18]). Проводимый в течение пяти-шести недель пролонгированный курс химиолучевой терапии обеспечивает регрессию опухоли, которая часто терминологически представлена как «downsizing»1 и «downstaging»2. Регрессия опухоли способствует наиболее полному выполнению хирургической операции с соблюдением негативных краев резекции. Окончательная стадия патологического исследования часто отличается от предварительной стадии и степень ответа первичной опухоли связана с частотой рецидиви-рования и выживаемостью [13; 16; 18]. Действительно, у 15%-20% больных, которые не имеют жизнеспособной опухоли после резекции (т. е. тех, кто входит в группу патологического полного ответа), вероятность локального рецидива крайне низкая [4; 5; 22]. Оценка степени регрессии опухоли (СРО) - это попытка стратифицировать первичный ответ опухоли на химиолучевое лечение. На сегодняшний день не существует золотого стандарта оценки СРО и в опубликованных системах они содержат от трех до пяти вариантов ответа опухоли.
Mandard с соавт. впервые предложили пяти-
ступенчатую систему (СРО 1-5) для 93 больных раком пищевода, получавших химиолучевое лечение [12]. Подобные системы затем были применены к раку прямой кишки и обнаружили способность к прогнозу онкологических результатов лечения [6, 13, 17]. Dowrak с соавт. применили СРО для оценки результатов лечения 17 больных раком прямой кишки в 1997 году [7]. Система Dowrak отличается от системы Mandard тем, что изложена по схеме в обратном порядке: большее число представляет больший противоопухолевый ответ. Rödel с соавт. адаптировали эту систему с помощью введения в схему процента фиброза в опухолевой массе, а не описательного определения [14]. Более поздние исследования показали, что пятиступенчатая система может быть свернута к трехуровневой системе без снижения точности прогнозирования [2, 6, 19, 20]. Онкологический Центр Мемориал Слоан-Кеттеринг (MSKCC) [13] сообщили о трехуровневой системе, а американский Объединенный Комитет по раку (AJCC) одобрил вариант с использованием четырехступенчатой схемы [17].
Основой всех систем оценки ответа опухоли является определение степени клеточности опухоли и распространенности в ней некротических изменений, которые определяются по соотношению относительной части опухоли, сохранившей жизнеспособность и/или степени ее повреждения. Одной из первых отечественных классификаций этого типа была система определения ответа опухоли, предложенная Е.Ф.Лушниковым [26-28]. Согласно классификации выделяется 4 степени лечебного патоморфоза, характеризующиеся следующими показателями:
1. I (слабый) - дистрофические изменения отдельных опухолевых клеток;
2. II (умеренный) - появление очагов некроза и дистрофические изменения опухолевых клеток;
3. III (выраженный) - обширные поля некроза, резко выраженные дистрофические изменения опухолевых клеток, сохраняют жизнеспособность немногочисленные опухолевые клетки;
4. IV (резко выраженный, полный) - отсутствие опухолевых элементов;
В представленном исследовании использовалась одна из наиболее распространенных методик оценки лечебного патоморфоза - схема Лавни-ковой/Dworak [24, 25] [7]. Эта классификация основана на учете изменений общей структуры опухоли на тканевом (соотношение стром/паренхима) и клеточном уровне (степень полиморфизма и дистрофии клеток, митотическая активность).
'Существенное уменьшение в размерах (англ.).
2Понижение стадии (англ.).
Стадия 0 Стадия I
Стадия II Стадия III Стадия IV
Нет признаков регрессии Преимущественно опухолевая масса с очевидным фиброзом и/или васкулопатией, более 50% опухолевой паренхимы сохранено; Преимущественно фиброзные изменения с небольшим включением опухолевых клеток или групп (легко обнаруживаемых), сохранено 20-50% опухолевой паренхимы; Очень мало (трудно обнаружить при микроскопии) опухолевых клеток в фиброзной ткани с/без муцинозного компонента, до 20% паренхимы опухоли сохранилось в виде отдельных очагов; Опухолевых клеток нет, только фиброзные массы, полное отсутствие опухолевой паренхимы;
Материал и методы
Пациенты
За период между июнем 2009 и сентябрем 2013 гг. в отделении проктологии РОНЦ было проведено исследование эффективности различных режимов применения пероральных фторпиримидинов в рамках неоадъювантной химиолучевой терапии больных локализованным первично операбельным раком прямой кишки. В исследование включены больные I-III стадий заболевания с опухолями T1-3N0-2M0 (согласно классификации TNM 6-й редакции). Для оценки глубины опухолевой инфильтрации и оценки статуса локоре-гионарных лимфоузлов использовалась МРТ, в том числе в режиме DWI. Для выявления возможной дис-семинации применлось УЗИ органов брюшной полости и рентгенографическое и КТ исследование органов грудной полости.
Лучевая терапия и гипертермия
Облучение проводилось в режиме РОД 5 Гр до СОД 25 Гр. Объем облучения включал первичную опухоль, мезоректум, параректальные, преса-кральные и внутренние подвздошные лимфоузлы на фоне внутриректального введения метронидазо-ла в составе композитной смеси с гидрогелем из альгината натрия в 3 и 5 дни курса лечения. 100% больных лучевая терапия проведена до СОД 25 Гр. При локализации опухоли в нижнеампулярном и среднеампулярном отделе прямой кишки и при отсутствии противопоказаний, больным проводилась локальная внутриполостная СВЧ-гипертермия с использованием аппарата Яхта-4 в 3-5 дни курса лучевого лечения в течение 60 минут при температуре в опухоли 42,5-43°С.
Применение локальной внутриполостной СВЧ-гипертермии было ограничено техническими возможностями аппарата Яхта-4, длина антенны-излучателя которого позволяет проводить процедуру гипертермии только у больных с расположением опухоли в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах прямой кишки. Помимо технических ограничений, выполнение процедуры гипертермии было ограничено у больных со стенозирующими опухолями, препятствующими проведению антенны-излучателя, а также у больных с контактным кровотечением из опухоли и болевым синдромом, развивающимся при проведении гипертермии. 13 больным (10,2%) с локализацией опухоли в верхне-ампулярном отделе прямой кишки локальная гипертермия была проведена с применением аппарата чрезкожной УВЧ-гипертермии «Синхротерм».
Химиотерапия
Химиотерапевтический режим включал рандомизированное применение препарата Тегафур в дозе 800 мг/м2/сутки 1-21 дни курса (экспериментальные группы ФТ+МЗ+ГТ и ФТ+МЗ) или Капе-цитабин в дозе 2000 мг/м2/сутки в 1-14 дни курса (экспериментальные группы КС14+МЗ+ГТ и КС14+МЗ). Прием препарата начинался в день старта лучевого лечения и продолжался непрерывно, включая выходные дни.
Хирургическое лечение
Оперативное лечение проводилось через 6-8 недель после завершения химиолучевой терапии с соблюдением принципов ТМЕ. Объем хирургического вмешательства определялся локализацией опухоли в прямой кишке и ее распространенностью на момент операции.
Статистический анализ
Статистический анализ проведен с применением программы статистической обработки данных Statistica 8.0. Для сравнения качественных признаков использовался метод х2 Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность при использовании таблиц сопряжения 2^2. Во всех анализах установлен уровень значимости 0,05 и двусторонний расчет р. Расчет безрецидивной выживаемости начинался с даты хирургического лечения, за событие принимались летальный исход без учета причины, диагностирование локорегионарного рецидива и/или отдаленных метастазов. Отдаленные метастазы определялись как системные метастазы рака прямой кишки в другие органы, в отдаленные лимфатические узлы или как диссеминация по поверхности брюшины. Локорегионарные рецидивы определялись как радиологически и/или гистологически определяемый возврат заболевания в малом тазу. Информация о состоянии больных, локорегионарных рецидивах и отдаленных метастазах была получена при полной ревизии историй болезни всех пациентов и личных и телефонных контактах с больными, родственниками больных или лечащими врачами.
Результаты
Лечение по указанным схемам проведено 128 больным, из которых 63 (49,2%) были мужского пола и 65 (50,8%) женского пола.
Возраст больных варьировал от 40 до 77 лет, медиана возраста составляет 55 лет.
Распределение больных по локализации опухоли в прямой кишке представлено в табл. 1.
Таблица 1
Распределение больных по расстоянию опухоли от края ануса
Группа 0 - 5 см 5,1 - 10 см 10,1 - 15 см Всего
п % п % п %
КС14+МЗ+ГТ 20 37,7 23 43,4 10 18,8 53
КС14+МЗ 0 0,0 16 51,6 15 48,3 31
ФТ+ГТ+МЗ 12 46,1 11 42,3 3 11,5 26
ФТ+МЗ 0 0,0 10 55,5 8 44,4 18
Всего 32 60 36 128
Таблица 2
Распределение пациентов по стадиям заболевания ___
Группа I II III Всего
п % п % п %
КС14+МЗ+ГТ 7 13,2 18 33,9 28 52,8 53
КС14+МЗ 0 0,0 13 43,3 17 56,6 30
ФТ+ГТ+МЗ 2 7,6 10 38,4 14 53,8 26
ФТ+МЗ 1 5,5 7 38,8 10 55,5 18
Всего 10 48 69 127
Таблица 3
Частотная характеристика зависимости степени лечебного патоморфоза от состава протокола неоадьювантного лечения.
Группа !-П степень патоморфоза Ш-ГУ степень патоморфоза Всего
п % п %
КС14+МЗ+ГТ 30 56,6 23 43,4 53
КС14+МЗ 14 45,1 17 54,8 31
ФТ+ГТ+МЗ 17 65,3 9 34,6 26
ФТ+МЗ 10 55,5 8 44,4 18
Всего 71 57 128
Таблица 4
Частотное распределение отдаленных метастазов в группах больных с различной степенью лечебного патоморфоза
Группа !-П степень патоморфоза ПНУ степень патоморфоза Всего
п % п %
КС14+МЗ+ГТ 7 23,3 0 0 7
КС14+МЗ 0 0 1 5,8 1
ФТ+ГТ+МЗ 6 35,3 1 11,1 7
ФТ+МЗ 1 10,0 1 12,5 2
Всего 14 19,7 3 5,3 17
Как видно из представленных данных, распределение больных по отделам прямой кишки и применяемым методикам лечения обусловлено технологией проведения гипертермии. Наибольшее количество опухолей локализовано в среднеампулярном отделе прямой кишки, где лечение проведено как с применением локальной гипертермии, так и без нее. Распределение больных по стадиям заболевания представлено в табл. 2. Представленные данные характеризуются равномерностью распределения больных различных стадий по вариантам лечения (р=,55446). Во всех исследуемых группах преобладает III стадия заболевания, составляя более половины всех больных, включенных в исследование. Анализ представленных данных выявляет схожие результаты применения различных протоколов неоадьювантной химиолучевой терапии (р=,49438). В условиях применения метронидазола в качестве радиомодифицирующего агента, канцероцидный эффект локальной гипертермии в различных группах не различается. Также не выявлены различия эффективности Капецитабина и Тегафура в качестве радиомодификаторов. При оценке отдаленных результатов лечения локорегионарный рецидив
див выявлен у 1 больного (0,78%). В табл. 4 представлено частотное распределение отдаленных метастазов в группах больных с различной степенью лечебного патоморфоза. При одинаково низкой частоте локоре-гионарного рецидивирования во всех группах, частота отдаленного метастазирования достоверно (р=0,0186) различается, составляя 19,7% в группе больных с низкими показателями лечебного патоморфоза (1-11 степень) и 5,3% в группе больных с выраженным лечебным патоморфозом (ДНУ степень). Различия в частоте отдаленного метастазирования между группами больных коррелируют с показателями безрецидивной выживаемости. На рис. представлены кривые безрецидивной выживаемости больных в зависимости от выраженности лечебного патомор-фоза в опухоли. При медиане наблюдения 37 месяцев выживаемость в группе больных с достижением па-томорфоза Ш-ТУ степени составляет 90,6±3,2%, тогда как в группе больных, где лечебный патоморфоз достигает 1-11 степени, безрецидивная выживаемость составляет 68,1±6,5%. Различия показателей достоверны (р=,01778).
Время, месяцы
Рис. Зависимость безрецидивной выживаемости от лечебного патоморфоза.
Обсуждение
Стадия регрессии опухоли применяется для прогноза прогрессирования заболевания во многих исследованиях с конфликтующими результатами, в основном благодаря отсутствию стандартных подходов к патологической оценке ответа опухоли или определений подгрупп СРО. В нескольких опубликованных монофакториальных исследованиях доложена связь патоморфоза с ЧЛР [3; 8; 10; 21], БРВ) [2; 3; 14-15] и ОВ [3; 15]. Vecchio с соавт. [20] доложили о выраженной мультифакториальной корреляции между СРО и ЧЛР, БВ и ОВ. Guillem с соавт. [9] в своей работе выявляют связь СРО с ОВ и БВ, а Bouzourene с соавт [3] с ЧЛР. Maas M. et.al. опубликовали метаанализ результатов лечения 3.313 больных раком прямой кишки, полуЛитература
чавших неоадъювантную лучевую терапию с конкурентной химиотерапией препаратами 5-фторурацила. Основная цель исследования состояла в оценке эффективности адъювантной химиотерапии после проведения неоадъювантной химиолучевой терапии. По результатам исследования установлено, что пациенты с полным патологическим ответом после химиолучевой терапии могут не получать преимуществ от проведения адъювантной химиотерапии, тогда как пациенты в остаточной опухолью имеют превосходящие результаты при проведении адъювантной химиотерапии [11]. В представленном исследовании мы получили выраженную зависимость отдаленных результатов лечения от показателей эффективности неоадъювантной химио-лучевой терапии, объективно выраженных в степени лечебного патоморфоза. Группы больных с различным лечебным патоморфозом после неоадъювантного лечения практически не отличаются в отношении локального контроля, однако в значительной мере отличаются в отношении системного контроля и, соответственно, безрецидивной выживаемости. Различия в патоморфозе после неоадъювантной терапии, таким образом, следует рассматривать в качестве значимого прогностического фактора, определяющего возможность прогрессирования заболевания и эффективности адъювантной химиотерапии. Необходимо проведение дополнительных рандомизированных исследований для установления возможности реализации большего системного контроля посредством заметного усиления цитотоксического компонента неоадъювантной хи-миолучевой терапии.
Abdul-Jalil, K.I., et al., The prognostic value of tumour regression grade following neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer. Colorectal Dis, 2014. 16(1): p. O16-25.
Beddy, D., et al., A simplified tumor regression grade correlates with survival in locally advanced rectal carcinoma treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. Ann Surg Oncol, 2008.
15(12): p. 3471-7.
Bouzourene, H., et al., Importance of tumor regression assessment in predicting the outcome in patients with locally advanced rectal carcinoma who are treated with preoperative radiotherapy. Cancer, 2002. 94(4): p. 1121-30.
Capirci, C., et al., Prognostic value of pathologic complete response after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: long-term analysis of566ypCR patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008. 72(1): p. 99-107.
Ciccocioppo, A., et al., Complete pathologic response after preoperative rectal cancer chemoradiotherapy. ANZ J Surg, 2009. 79(6): p. 481-4.
Dhadda, A.S., et al., Prognostic importance of Mandard tumour regression grade following pre-operative chemo/radiotherapy for locally advanced rectal cancer. Eur J Cancer, 2011. 47(8): p. 1138-45.
Dworak, O., L. Keilholz, and A. Hoffmann, Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis, 1997. 12(1): p. 19-23.
Gavioli, M., et al., Incidence and clinical impact of sterilized disease and minimal residual disease after preoperative radiochemotherapy for rectal cancer. Dis Colon Rectum, 2005. 48(10): p. 1851-7.
Guillem, J.G., et al., Long-term oncologic outcome following preoperative combined modality therapy and total mesorectal excision of locally advanced rectal cancer. Ann Surg, 2005. 241(5):
p. 829-36; discussion 836-8.
Hermanek, P., S. Merkel, and W. Hohenberger, Prognosis of rectal carcinoma after multimodal treatment: ypTNM classification and tumor regression grading are essential. Anticancer Res, 2013. 33(2): p. 559-66.
Maas, M., et al., Adjuvant chemotherapy in rectal cancer: Defining subgroups who may benefit after neoadjuvant chemoradiation and resection: A pooled analysis of 3,313 patients. International Journal of Cancer, 2014.
Mandard, A.M., et al., Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer, 1994. 73(11): p. 2680-2686.
Quah, H.M., et al., Pathologic stage is most prognostic of disease-free survival in locally advanced rectal cancer patients after preoperative chemoradiation. Cancer, 2008. 113(1): p. 57-64.
Rodel, C., et al., Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol, 2005. 23(34): p. 8688-96.
Rullier, A., et al., Impact of colloid response on survival after preoperative radiotherapy in locally advanced rectal carcinoma. Am J Surg Pathol, 2005. 29(5): p. 602-6.
Sauer, R., et al., Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med, 2004. 351(17): p. 1731-40.
Schrag, D., et al. Neoadjuvant FOLFOX-bev, without radiation, for locally advanced rectal cancer. in ASCO Annual Meeting Proceedings. 2010.
Sebag-Montefiore, D., et al., Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet, 2009. 373(9666): p. 811-20.
Suarez, J., et al., Pathologic response assessed by Mandard grade is a better prognostic factor than down staging for disease-free survival after preoperative radiochemotherapy for advanced rectal cancer. Colorectal Dis, 2008. 10(6): p. 563-8.
Vecchio, F.M., et al., The relationship of pathologic tumor regression grade (TRG) and outcomes after preoperative therapy in rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005. 62(3): p. 752-60.
Wheeler, J.M., et al., Quantification of histologic regression of rectal cancer after irradiation: a proposal for a modified staging system. Dis Colon Rectum, 2002. 45(8): p. 1051-6.
Yeo, S.G., et al., Pathologic complete response of primary tumor following preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: long-term outcomes and prognostic
significance of pathologic nodal status (KROG 09-01). Ann Surg, 2010. 252(6): p. 998-1004.
Давыдов М.И., Аксель.Е.М., статистика злокачественных новообразований вроссии и странах снг в 2012. 2012: p. 44.
Лавникова, Г., Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вестн. АМН СССР, 1976(6): p. 13-19. Лавникова, Г., Т. Гош, and А. Талалаева, Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли. Мед радиология, 1977. 3: p. 6-9. Лушников, Е., Лечебный патоморфоз опухолей. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека, 1993. Лушников, Е., Лучевой патоморфоз опухолей человека. Медицина, 1977.
Лушников, Е. and В. Загребин, Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития. Архив патологии, 1987. 49(2): p. 89-94.
3
4
11
