CC BY
21УДК 66.049
Нырков Н.П.
магистр кафедры инновационных материалов и защиты от коррозии Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева
(Россия, г. Москва)
Шувалов Д.А.
магистр кафедры инновационных материалов и защиты от коррозии Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева
(Россия, г. Москва)
Цевкова В.А.
магистр кафедры инновационных материалов и защиты от коррозии Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева
(Россия, г. Москва)
ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОЦЕССА СУБЛИМАЦИИ АДЕМЕТИОНИНА 1,4-БУТАНДИСУФОНАТА
Аннотация: в данной статье рассматриваются результаты исследований по сублимации адеметионина 1,4-бутандисульфоната в рамках проекта по оптимизации технологии лиофилизации ЛС «Гепаретта» и ЛС «Гепавитариум».
Ключевые слова: сублимация, лиофилизация, адеметионина 1,4-бутандисульфоната, лиофильнаяустановка, сушка ЛС.
На сегодняшний день среди различных способов сушки лекарственных средств
широкое распространение получила сублимационная сушка, также называемая
лиофильной и молекулярной. Она быстро доказала свою незаменимость, так как при
работе с дорогостоящими, окисляющимися и термолабильными лекарственными
веществами, практически не изменяет их химический состав и полностью сохраняет
213
полезные свойства.[1] На выходе получаются хорошо растворимые гигроскопичные порошки концентрированного активного агента. Однако лиофильная сушка это очень энергоемкий и длительный процесс, требующий специальных режимов для большинства отдельно взятых препаратов.[2] В рамках данной работы были исследованы различные условия сублимации адеметионина 1,4-бутандисульфоната, распространенного и дорогостоящего ЛС с выраженными гепатопротекторными свойствами. Основное действующее вещество таких препаратов как «Гепаретта» и «Гепавитариум». Адеметионина 1,4-бутандисульфонат обладает ярко выраженными лиофильными свойствами, в результате чего обычные условия сублимационной сушки не подходят для получения качественного продукта, заявленного в ТУ.[3]
Методика эксперимента
Для проведения эксперимента использовалось сырье:
1. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, производитель HISUN ^9001-2017.10.28 ^010418
2. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат ^020418 HISUN
3. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, ^9001-160802, а/л 138 от 03.07.17г.
4. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, производитель ООО «Фармамед», с.041017 от 06,10,17, а/л 252 от 06.12.17г.
Материалы:
- Колбы мерные вместимостью 1000мл по ГОСТ 1770-74;
- Пипетки химические по ГОСТ 1770-74;
- Стаканы химические вместимостью 50мл, 100мл по ГОСТ 1770-74;
- Флаконы d=22мм;
Оборудование:
- Лиофильная установка LYOPHARM - 0.6;
- Весы лабораторные BP 22^;
Таблица 1.
№ субстанции Наименование субстанции, серия Содержание воды, % Количествен. сод. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, %
1 с.01.04.18 2,7 98,3
2 с.02.04.18 2,7 98,3
3 с.9001-16.08.02 2,5 98,5
4 с.041017от06.10.17 3,1 99
С учетом процентного содержания воды в исходной субстанции рассчитываем параметры для приготовления 20% раствора на основе инъекционной воды.
Рассчитываем объем заполнения флакона в пересчете на чистый Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, что бы получить 3 партии по 100 флаконов с содержанием активного вещества 100мг, 200мг, 400мг соответственно.
Заполнение флаконов проводим с помощью ручного дозатора и помещаем исследуемые образцы в установку ЬУОРНАЕМ - 0.6. Загрузку проводим при температуре полок - +50С.
Результаты исследований
На основании имеющихся литературных данных и параметров, установленных эмпирическим методом, при лиофилизации лекарственных средств той же группы, что и «Гепаретта», были предложены следующие стартовые условия процесс сублимации.[4] [5]
1. Предварительное охлаждение
Таблица 2.
Кон. Т(0С) Пред. изм (мин) Прод. выд. (мин)
-20,0 180 1
-45 60 240
-12 20 60
-50 60 260
2. Вакуумирование.
Таблица 3.
Старт осушения, Р(мБар) Сигнал Р1, (мБар) Сигнал Р2, (мБар) Продолжительность Р2, (с)
0,09 0,5 0,8 120
3. Первичная сушка.
4. Таблица 4.
Кон. Т (0С) Прод. изм. (мин) Прод. выд.(мин) Давление, (мБар)
-50 1 60 0,09
-30 240 600 0,09
-30 1 600 0,05
-20 900 1 0,05
0 360 300 0,03
20 90 1 0,03
5. Вторичная сушка.
Таблица 5.
Кон. Т (0С) Прод. изм. (мин) Прод. выд.(мин) Давление, (мБар)
40 10 480 0,00
15 10 50 0,00
6. Результат:
Таблица 6.
100мг 200мг 400мг
Нижняя полка 0,27% 2,26% 3,26%
Средняя полка 0,21% 2,04% 2,78%
Верхняя полка 0,19% 1,78% 2,37%
Согласно нормативной документации процентное содержание воды в полученном после лиофилизации порошке соответствует только во флаконах с концентрацией действующего вещества 100мг.[2]
Это можно объяснить тем, что при большей концентрации происходит недостаточно равномерное промерзание нижней части флакона, с последующей закупоркой верхней части. Образовавшаяся заглушка препятствует равномерному испарению влаги из системы.
В качестве устранения этого эффекта были повышены параметры вакуумирования при старте второй стадии и на протяжении всей третей стадии процесса.
При старте осушения: 0,09 мБар повышены до 0,2 мБар
Во время первичной сушки: В диапазоне от -500С до 00С вакуум установлен - 0,2 мБар. При температуре 200С - 0,1 мБар. Результаты:
Таблица 7.
100мг 200мг 400мг
Нижняя полка 0,17% 0,36% 2,26%
Средняя полка 0,11% 0,34% 3,78%
Верхняя полка 0,14% 0,38% 2,37%
Полученный продукт с концентрациями 100мг и 200мг, соответствует требованию НД по показателям: -внешний вид;
-содержание воды во флаконе; -рН;
Флаконы с содержанием 400мг требованиям НД не соответствуют.
Выводы
• Для процесса сублимирования адеметионина 1,4-бутандисульфонат требуется особые режимы, так как применение стандартных протоколов не обеспечивает необходимого качества продукта на всем промежутке заданных концентраций.
• Оптимизация программы вакуумирования позволяет получать качественный гигроскопичный порошок с концетрациями основного компонента 100мг и 200мг.
• Оптимизированные параметры процесса лиофилизации требуют дальнейшей доработки, для того, чтобы и флаконы с содержанием вещества 400мг так же соответствовали НД.
Список литературы:
Липатов Н.Н. Процессы и аппараты пищевых производств. М.: Экономика, 1987 г., 272 с.
Буйновский А. С. Очистка веществ методом сублимации и десуб-лимации: учебное пособие. Томск:Изд-во ТПИ. 1989. 94 с.
Шумский К. П. Основы расчета вакуумной сублимационной аппаратуры. М.:Машиностроение. 1967. 224 с.
Горелик А. Г. Десублимация в химической промышленности. М.:Химия. 1986. 272 с. Алексеев Е.Л., Пахомов В.Ф. Моделирование и оптимизация технологических процессов в пищевой промышленности. М.: ВО "Агропромиздат", 1987 г., 272 с. Кавецкий Г.Д., Королев А.В. Процессы и аппараты пищевых производств. М.: ВО "Агропромиздат", 1991 г., 432 с.
