CC BY
18УДК 66.049
Нырков Н.П.
магистр кафедры инновационных материалов и защиты от коррозии
Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева
(Россия, г. Москва)
Шувалов Д.А.
магистр кафедры инновационных материалов и защиты от коррозии
Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева
(Россия, г. Москва)
ЛИОФИЛИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С АКТИВНЫМ КОМПОНЕНТОМ S-АДЕНОЗИЛМЕТИОНИНОМ
Аннотация: процессы сублимирования или лиофилизации нашли применение во многих областях промышленности. Большую нишу занимает пищевая отрасль и производство лекарственных средств. Так как продукция этих сфер очень важна для жизни людей, к ней применяются особые требования по контролю качества и безопасности. Лиофилизация это зачастую финальный этап подготовки изделий и самый важный, ошибки в котором могут повлечь серьезные последствия. Данная работа описывает оптимальный режим сублимирования для получения важнейших лекарственных средств, известных под марками «Гепаретта» и «Гепавитариум».
Ключевые слова: сублимация, лиофилизация, адеметионина 1,4-бутандисульфоната, лиофильнаяустановка, сушка ЛС.
На сегодняшний день среди различных способов сушки лекарственных средств широкое распространение получила сублимационная сушка, также называемая лиофильной и молекулярной. Она быстро доказала свою незаменимость, так как при работе с дорогостоящими, окисляющимися и термолабильными лекарственными веществами, практически не изменяет их химический состав и полностью сохраняет
полезные свойства.[1] На выходе получаются хорошо растворимые гигроскопичные порошки концентрированного активного агента. Однако лиофильная сушка это очень энергоемкий и длительный процесс, требующий специальных режимов для большинства отдельно взятых препаратов.[2] В рамках данной работы были исследованы различные условия сублимации адеметионина 1,4-бутандисульфоната, распространенного и дорогостоящего ЛС с выраженными гепатопротекторными свойствами. Основное действующее вещество таких препаратов как «Гепаретта» и «Гепавитариум». Адеметионина 1,4-бутандисульфонат обладает ярко выраженными лиофильными свойствами, в результате чего обычные условия сублимационной сушки не подходят для получения качественного продукта, заявленного в ТУ.[3]
Методика эксперимента
Для проведения эксперимента использовалось сырье:
1. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, производитель HISUN с.9001-2017.10.28 с.010418
2. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат с.020418 НКЦЫ
3. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, с.9001-160802, а/л 138 от 03.07.17г.
4. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, производитель ООО «Фармамед», с.041017 от 06,10,17, а/л 252 от 06.12.17г.
Материалы:
- Колбы мерные вместимостью 1000мл по ГОСТ 1770-74;
- Пипетки химические по ГОСТ 1770-74;
- Стаканы химические вместимостью 50мл, 100мл по ГОСТ 1770-74;
- Флаконы ё=22мм;
Оборудование:
- Лиофильная установка ЬУОРНАЕМ - 0.6;
- Весы лабораторные ВР 22^;
Таблица 1.
№ субстанции Наименование субстанции, серия Содержание воды, % Количествен. сод. Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, %
1 с.01.04.18 2,7 98,3
2 с.02.04.18 2,7 98,3
3 с.9001-16.08.02 2,5 98,5
4 с.041017от06.10.17 3,1 99
С учетом процентного содержания воды в исходной субстанции рассчитываем параметры для приготовления 20% раствора на основе инъекционной воды.
Рассчитываем объем заполнения флакона в пересчете на чистый Адеметионина 1,4-бутандисульфонат, что бы получить 3 партии по 100 флаконов с содержанием активного вещества 100мг, 200мг, 400мг соответственно.
Заполнение флаконов проводим с помощью ручного дозатора и помещаем исследуемые образцы в установку LYOPHARM - 0.6. Загрузку проводим при температуре полок - +50С.
Результаты исследований
На основании ранее проведенных исследований были установлены рабочие параметры для стартовых условий процесса лиофилизации S-аденозилметионина:[4][5]
Загрузка - 5сек Таблица 1.
Temp C ЕЖ? (тп) НоШ(тт) Уае (тЬаг)
-10 20 60 -
-15 10 60 -
-45 40 180 -
-10 20 120 -
-50 60 180 -
Старт осушения
-50 10 0.13
-28 120 3500 0.13
-28 120 0
0 150 90 0
40 150 300 0
15 90 50 0
Результаты:
Таблица 2.
100мг 200мг 400мг
Нижняя полка 0,21% 0,37% 1.74%
Средняя полка 0,18% 0,35% 1.56%
Верхняя полка 0,19% 0,41% 1.39%
Процесс сушки проходил стабильно, не наблюдалось никаких отклонений от заданных параметров. Процентное содержание воды в растворе 400мг несколько завышено. Было предположено, что это связанно с недостаточным временем удержания лекарственного средства. Внесены корректировки в условия процесса и загружена новая партия.
Загрузка -5сек Таблица 3.
Тетр С ЯМР (тп) НоШ(тт) Уас (тЬаг)
-10 20 120 -
-15 10 60 -
-45 40 180 -
-10 20 120 -
-50 60 180 -
Старт осушения
-50 10 0.1
-30 120 4200-6000 0.1
-30 120 0
0 150 90 0
40 150 300 0
15 90 50 0
Результаты:
Таблица 4.
100мг 200мг 400мг
Нижняя полка 0,13% 0,21% 0,63%
Средняя полка 0,12% 0,19% 0,75%
Верхняя полка 0,14% 0,23% 0,81%
Полученный продукт с концентрациями 100мг, 200мг, 400мг соответствует требованию НД по показателям: -внешний вид;
-содержание воды во флаконе; -рН;
Выводы
• Для процесса сублимирования адеметионина 1,4-бутандисульфонат требуется особые режимы, так как применение стандартных протоколов не обеспечивает необходимого качества продукта на всем промежутке заданных концентраций.
• Оптимизация программы вакуумирования позволяет получать качественный гигроскопичный порошок с концетрациями основного компонента 100мг и 200мг, 400мг.
• Оптимизированные параметры процесса лиофилизации можно признать рабочими и построить на них производственный процесс, для всей линейки лиофильных установок LYOPHARM - 0.6.
•
Список литературы:
Липатов Н.Н. Процессы и аппараты пищевых производств. М.: Экономика, 1987 г., 272 с. Буйновский А. С. Очистка веществ методом сублимации и десуб-лимации: учебное пособие. Томск:Изд-во ТПИ. 1989. 94 с.
Шумский К. П. Основы расчета вакуумной сублимационной аппаратуры. М.:Машиностроение. 1967. 224 с.
Горелик А. Г. Десублимация в химической промышленности. М.:Химия. 1986. 272 с.
Алексеев Е.Л., Пахомов В.Ф. Моделирование и оптимизация технологических процессов в пищевой
промышленности. М.: ВО "Агропромиздат", 1987 г., 272 с.
Кавецкий Г.Д., Королев А.В. Процессы и аппараты пищевых производств. М.: ВО "Агропромиздат", 1991 г., 432 с.
