CC BY
71
© Коллектив авторов, 2021
Лаберко А.Л., Старичкова Ю.В., Хисматуллина Р.Д., Персианцева М.И., Масчан М.А., Балашов Д.Н., Румянцев А.Г.
Оптимизация планирования трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с использованием информационной системы у детей с первичными иммунодефицитами
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Введение. Первичные иммунодефициты (ПИД) - это генетически детерминированные заболевания с нарушением механизмов реализации функции иммунной системы. Единственной излечивающей опцией при большинстве ПИД является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Одним из наиболее важных компонентов успешности ТГСК остается ее планирование.
Цель - анализ результатов оптимизации планирования ТГСК с применением информационной системы (ИС) «Планирование трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток» у детей с ПИД.
Материал и методы. Для оптимизации процессов планирования ТГСК в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» разработана ИС «Планирование трансплантаций гемо- ьир8://огск1ог§/0000-0002-: поэтических стволовых клеток». С 2012 по октябрь 2020 г. в нашем центре 302 пациентам с ПИД проведены 345 аллогенных ТГСК. Результаты ТГСК оценивали у 219 пациентов, которым с 2012 по 2019 г. проводилась первичная аллогенная ТГСК с использованием ТСКар/СБ19-деплеции от ИЬЛ-совместимого неродственного (п = 128) либо ИЬЛ-несовместимого родственного (гаплоидентичного) донора (п = 97).
Результаты. Анализ результатов ТГСК проводился в четырех основных группах ПИД: тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), п = 33; другие комбинированные дефекты (КИН), п = 82; ПИД с иммунной дисрегуляцией (ИДР), п = 43; и врожденные дефекты фагоцитов (ДФ), п = 30. При сравнении сроков ожидания ТГСК между данными группами получена статистическая значимость для меньшего времени ожидания в группе пациентов с ТКИН при ТГСК от гаплоидентичных доноров (р < 0,0001) и в группе ИДР по отношению к КИН и ДФ при ТГСК от неродственных доноров (р = 0,003-0,035). Общая выживаемость была сопоставима в группах ИДР -0,88, КИН - 0,8 и ДФ - 0,82 (р = 0,36-0,83), однако в группе ТКИН она составила лишь 0,44 (р < 0,0001). Среднее количество пациентов с ПИД, ожидающих ТГСК, выросло: в 2012-2016 гг. оно составляло 27 человек, в 2017-2019 гг. - 98 человек. При этом время ожидания ТГСК за последние годы не увеличилось, вероятно, ввиду наращивания трансплантационной активности: в 2012-2016 гг. среднее количество ТГСК при ПИД составляло 37 в год, в 2017-2019 гг. - 51 в год.
Заключение. Таким образом, разработанная ИС «Планирование трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток» помогает эффективному планированию ТГСК, однако значимой проблемой планирования сегодня является дефицит коечного фонда.
Ключевые слова: первичные иммунодефициты; трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; планирование ТГСК
Статья поступила 10.11.2020. Принята в печать 16.01.2021.
Для цитирования: Лаберко А.Л., Старичкова Ю.В., Хисматуллина Р.Д., Персианцева М.И., Масчан М.А., Балашов Д.Н., Румянцев А.Г. Оптимизация планирования трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с использованием информационной системы у детей с первичными иммунодефицитами. Иммунология. 2021; 42 (1): 49-59. БОГ https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-49-59
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для корреспонденции
Лаберко Александра Леонидовна -кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела оптимизации лечения иммунодефицитов ФГБУ ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева»» Минздрава России, Москва, Российская Федерация Е-шаП: alexandra-lab@yandex.ru
Laberko A.L., Starichkova Yu.V., Khismatullina R.D., Persiantseva M.I., Maschan M.A., Balashov D.N., Rumyantsev A.G.
Optimization of hematopoietic stem cell transplantation planning using medical information system in children with primary immunodeficiencies
Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Healh of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
Abstract
Introduction. Primary immunodeficiencies (PID) - is a group of genetic disorders with impaired mechanisms of immune function. The only available curative option for the predominance of PID is hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). One of the major components of HSCT success is its planning.
Aim of the study - аnalysis of the results of HSCT planning optimization using medical information system (MIS) «Planning of hematopoietic stem cell transplantation» in children with PID.
Material and methods. To optimize HSCT planning, MIS«Planning of hematopoietic stem cell transplantation» was developed in Dmitry Rogachev National Center for Pediatric Hematol-ogy, Oncology and Immunology. From 2012 to October 2020 in our center 302 patients with PID underwent 345 allogeneic HSCT. HSCT outcomes were estimated in 219 patients, who received first HSCT from 2012 to 2019 with TCRap/CD19 graft depletion from either HLA-matched unrelated donors (MUD) (n = 128) or HLA-mismatched related (haploidentical) donors (n = 97).
Results. Transplant outcomes were estimated in 4 major groups of PID: severe combined immunodeficiencies (SCID), n = 33; other combined PID (CID), n = 82; PID with immune dysregu-lation (IDR), n = 43; and congenital defects of phagocytes (DP), n = 30. The time from indication formation to HSCT was significantly lower in SCID group when haploidentical donors were used (p < 0.0001), and in IDR group in comparison to CID and DP groups when MUDs were used (p = 0.003-0.035). Overall survival was similar in IDR - 0.88, CID - 0.8, and DP - 0.82 (p = 0.36-0.83), but was only 0.44 in SCID (p < 0.0001). The mean number of PID patients awaiting HSCT has raised from 27 in 2012-2016 to 98 in 2017-2019. However, time from indication formation to HSCT has not changed, which is likely related to increased number of HSCTs performed: in 2012-2016 it was 37 per year and in 2017-2019 - 51 per year.
Conclusion. Designed MIS «Planning of hematopoietic stem cell transplantation» helps effective HSCT planning, however limited HSCT beds remain an important issue.
Keywords: primary immunodeficiencies; hematopoietic stem cell transplantation; planning of HSCT
Received 10.11.2020. Accepted 16.01.2021.
For citation: Laberko A.L., Starichkova Yu.V., Khismatullina R.D., Persiantseva M.I., Maschan M.A., Balashov D.N., Rumyantsev A.G. Optimization of hematopoietic stem cell transplantation planning using medical information system in children with primary immunodeficiencies. Immunologiya. 2021; 42 (1): 49-59. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-49-59 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For correspondence
Alexandra L. Laberko - PhD, Researcher of the Department of Optimization of Primary Immunodeficiency Treatment, D. Rogachev FRCPHOI of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: alexandra-lab@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2354-2588
Введение
Первичные иммунодефициты (ПИД) - это большая группа генетически детерминированных заболеваний с нарушением механизмов функционирования иммунной системы [1]. Основными клиническими проявлениями иммунодефицитных состояний являются частые и/или тяжелые инфекционные процессы, в том числе нередко вызванные оппортунистическими патогенами, аутоиммунные и/или аутовоспалительные, а также опухолевые процессы. Несмотря на значительный прогресс
в области фармакотерапии осложнений ПИД и их профилактики, единственной излечивающей опцией при большинстве ПИД в настоящее время является алло-генная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [2]. Использование современных лекарственных препаратов и технологий подготовки трансплантата при проведении ТГСК за последние годы позволило существенно улучшить результаты данной терапии, не только повысив показатели выживаемости, но и значимо уменьшив количество осложнений ТГСК
у пациентов с ПИД [3]. Немаловажным фактом, улучшающим результаты ТГСК при ПИД, стала унификация подходов к ТГСК на основании накопленного международного и собственного опыта при различных нозологических формах ПИД. При этом, несмотря на стандартизацию протоколов ТГСК для ПИД в целом и отдельных нозологий в частности, важный вклад в улучшение результатов ТГСК при ПИД вносит индивидуальный подход к ТГСК у отдельных больных с неустановленными генетическими дефектами, а также с очень редкими формами ПИД, и у больных с тяжелыми неконтролируемыми осложнениями на момент ТГСК.
На успех аллогенной ТГСК при ПИД влияет множество различных факторов, и, безусловно, важным этапом является ее планирование. Планирование ТГСК -это сложнокоординированный процесс. Так, от постановки диагноза ПИД и установления показаний к проведению ТГСК до выбора ее тактики у конкретного пациента в процесс планирования вовлечен большой коллектив специалистов: иммунологов, гематологов, онкологов и нередко других смежных специалистов, при непосредственной координации процессов врачами отделений ТГСК, а также важной вспомогательной роли лабораторных служб. Планирование ТГСК в первую очередь включает решение о срочности показаний к ТГСК у конкретного пациента и выборе донора трансплантата с учетом имеющихся у пациента опций. В свою очередь, выбор донора опирается на результаты ИЬЛ-типирования крови пациента и его потенциальных родственных доноров, а также на результаты предварительного поиска неродственного донора как в отечественном, так и в международном регистрах доноров. И наконец, важным этапом планирования является выбор трансплантационного центра, в котором может быть проведена ТГСК пациенту с ПИД.
Специализированные центры для ТГСК у больных ПИД в нашей стране отсутствуют. В настоящее время трансплантация детям с ПИД проводится в трех центрах детской онкологии/гематологии по остаточному принципу. Иммунологи, в свою очередь, не рассчитывают на ТГСК как на лечебную опцию, делая ставку на консервативную заместительную терапию. Учитывая улучшившуюся диагностику ПИД [4] и сложившуюся нехватку трансплантационных коек для пациентов, нуждающихся в данном виде терапии в Российской Федерации, очередь на ТГСК за последние годы неуклонно растет. Большое количество больных, ожидающих ТГСК, усложняет процесс координации планирования данного метода терапии для конкретного пациента. Для оптимизации процессов планирования ТГСК при различных заболеваниях, включая ПИД, нами разработана информационная система (ИС) «Планирование трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток», которая в последующем стала инструментом взаимодействия 45 профильных учреждений здравоохранения РФ, направляющих пациентов на ТГСК. В данной публикации представлены результаты внедрения программы по планированию ТГСК для пациентов с ПИД.
Материал и методы
С 2012 по октябрь 2020 г. в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева») Минздрава России 302 пациентам с ПИД проведены 345 аллогенных ТГСК. В связи с отторжением трансплантата 38 пациентов получили повторную ТГСК, 5 пациентов - третью ТГСК. В целях унификации проводимого анализа результаты ТГСК в данном исследовании оценивали у 219 пациентов, которым с 2012 по 2019 г. проводилась первичная аллогенная ТГСК с использованием единого метода обработки трансплантата - ТСКар/СБ19-деплеции от ИЬЛ-совместимого неродственного (п = 128) либо ИЬЛ-несовместимого родственного (гаплоидентичного) донора (п = 97).
Учитывая нередко принципиальную разницу в показаниях, сроках проведения и особенностях ТГСК при различных ПИД, все пациенты были разделены на группы в соответствии с актуальной международной классификацией ПИД [5], за исключением пациентов с синдромами костномозговой недостаточности, которые обычно находятся под наблюдением врачей-гематологов. Пациенты с комбинированными дефектами иммунитета, обычно менее тяжелыми, чем тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), и с комбинированными ПИД, ассоциированными с синдромальными проявлениями, в данном исследовании объединены в группу комбинированных ПИД. Пациенты с неустановленными генетическими вариантами ПИД, когда на основании клинико-лабораторных данных установить принадлежность к той или иной группе ПИД затруднительно, выделены в отдельную группу (рис. 1).
С учетом сложностей организации и особенностей всех этапов ТГСК информационное сопровождение с использованием специализированных ИС в соответ-
Фенокопии ПИД (п=1) Аутовоспалительные заболевания (п=3) Дефекты врожденного иммунитета (п=7)
Количественные качественные дефекты фагоцитов (п=30)
ПИД с иммунной дисрегуляцией (п=43)
- Неустановленные Тяжелая ПИД (п=15) комбиниро-
иммунная едостаточность (п=33)
Преимущественно гуморальные дефекты (п=5)
Комбинированные ПИД (п=82)
Рис. 1. Распределение пациентов с первичным иммунодефицитом (ПИД) по группам
90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0
33
24
58
13
30
22
3 2 1
I
s у н
I
S
у
« «
3 я я я Я к
^ в
S ^ S си
S &
^ о Я
ч
« с
is я
я
^ р
ч &
2 W
2 -ку
¡3 я
Я
^Г (13
Я 5
4
5 =
=
с
3 4
Ёв Е=
Неродственный донор
Гаплоидентичный донор
Рис. 2. Количество пациентов в группах первичного иммунодефицита (ПИД), получивших трансплантацию гемопоэти-ческих стволовых клеток (ТГСК) от неродственного и гапло-идентичного донора
ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность; КИН - комбинированные ПИД.
ствии с целями и задачами каждого этапа является важным вспомогательным компонентом ТГСК. В 2016 г. в нашем центре начался процесс разработки и внедрения ИС «Планирование трансплантаций гемо-поэтических стволовых клеток» [6]. При разработке и внедрении данной ИС основными требованиями являлись максимальное соответствие реальных процессов планирования ТГСК и функциональности самой ИС, возможность предъявлять минимальные требования к автоматизированным рабочим местам пользователей, простота доработки функциональных возможностей и удобство развертывания на серверах, что повлияло на выбор технологий ее реализации [7]. Таким образом, при проектировании ИС была выбрана архитектура веб-приложения, а в качестве технологии реализации ИС использовались современный фреймворк Ruby on Rails и реляционная система управления базами данных SQLite.
Внедрение ИС «Планирование трансплантаций ге-мопоэтических стволовых клеток» позволяет организовать эффективное взаимодействие учреждений здравоохранения, которые направляют пациентов на ТГСК, и трансплантационных центров. На текущий момент данная ИС внедрена в 45 профильных учреждений здравоохранения РФ, направляющих пациентов на ТГСК, включая четыре трансплантационных центра, проводящих ТГСК у педиатрических пациентов. Это позволяет осуществлять обмен данными между медицинскими учреждениями, направляющими пациентов на ТГСК и проводящими ТГСК у педиатрических пациентов, значимо расширяя возможности планирования ТГСК
у детей в РФ. Важной особенностью ИС «Планирования трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток» является представление критериев формирования очередности на ТГСК с учетом особенностей течения заболевания у конкретного пациента, текущих изменений клинического статуса и нередко меняющихся показаний к ТГСК, а также их срочности с учетом загруженности коечного фонда в режиме реального времени. Помимо данных о клиническом статусе пациента и индивидуальных показаний к ТГСК, данная ИС позволяет хранить информацию и отслеживать ее текущий статус при выборе донора ГСК, т. е. координирует результаты ИЬЛ-типирования с процессами обследования родственных доноров для исключения у них противопоказаний к донации ГСК и поиска неродственных доноров в международном регистре. Данные опции способствуют построению календарных планов на всех этапах планирования и отчетности, а также возможности анализа данных разных этапов планирования в отдельных группах пациентов.
Статистический анализ данных проводился в программе ХЬ8ТЛТ 2015 (Addinsoft, Франция). В связи с тем, что распределение времени периода планирования ТГСК в группах пациентов было ненормальным (тест Шапиро-Уилка), размер выборки предварительно не рассчитывался. Для оценки значений р при сравнении количественных переменных использованы тесты Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Для оценки общей выживаемости применялся метод Каплана-Майера. Вероятность выживаемости рассчитывалась с учетом 95 % доверительного интервала (ДИ). Для расчета значений р при сравнении общей выживаемости между группами использован логранговый критерий. Анализ выживаемости проводился на сентябрь 2020 г. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 3,3 года (разброс 0,7-7 лет). Различия между сравнимыми параметрами считали статистически значимыми при значении р < 0,05.
Результаты
Количество пациентов в различных группах ПИД, получивших ТГСК с ТСКоф/СБ19-деплецией от неродственного и гаплоидентичного донора с 2012 по 2019 гг., представлено на рис. 2. Время ожидания пациентами ТГСК рассчитывалось от дня направления пациента, т. е., по сути, от определения показаний к ТГСК, до дня инфузии донорских гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Время ожидания ТГСК пациентов с различными нозологиями при использовании неродственных и гаплоидентичных доноров представлено в табл. 1.
Учитывая малое количество пациентов с рядом нозо-логий (см. рис. 1, табл. 1), анализ клинических исходов ТГСК проводился в четырех основных группах ПИД с наибольшим количеством пациентов, получивших ТГСК: ТКИН, п = 33; другие комбинированные дефекты (КИН), п = 82; ПИД с иммунной дисрегуляцией (ИДР), п = 43 и врожденные качественные или количественные
8
6
4
9
Таблица 1. Время ожидания трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в группах первичного иммунодефицита (ПИД), получивших ТГСК от неродственного и гаплоидентичного донора
Группа Гаплоидентичный донор Неродственный донор
n медиана дней (разброс) n медиана дней (разброс)
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) 33 39 (7-142) - -
Комбинированные ПИД (КИН) 24 180 (31-777) 58 242 (98-631)
ПИД с иммунной дисрегуляцией (ИДР) 13 113 (56-263) 30 189 (69-360)
Дефекты фагоцитов (ДФ) 8 158 (33-241) 22 233 (99-506)
Неустановленные ПИД 6 140 (44-303) 9 204 (104-422)
Преимущественно гуморальные дефекты - - 5 183 (85-412)
Дефекты врожденного иммунитета 4 137 (51-186) 3 129 (91-347)
Аутовоспалительные заболевания 2 54-332 1 204
Фенокопии ПИД 1 147 - -
дефекты фагоцитов (ДФ), п = 30. При сравнении сроков ожидания ТГСК между четырьмя группами нозологий статистически значимо меньшее время ожидания наблюдалось в группе пациентов с ТКИН при ТГСК от гаплоидентичных доноров (р < 0,0001) и в группе ИДР по отношению к КИН и ДФ при ТГСК от неродственных доноров (р = 0,003-0,035) (рис. 3). Общая выживаемость была сопоставима в группах ИДР - 0,88 (95 % ДИ 0,78-0,98), КИН - 0,8 (95 % ДИ 0,71-0,89), ДФ - 0,82 (95 % ДИ 0,67-0,96) (р = 0,36-0,83), однако общая выживаемость в группе ТКИН составила лишь 0,44 (95 % ДИ 0,27-0,62), что значимо отличалось от других нозо-логий (р < 0,0001) (рис. 4).
Нужно отметить, что распределение пациентов по основным группам ПИД отражает общие закономерности дефектов иммунной системы, но оно несколько условно ввиду особенностей клинического течения ПИД при отдельных нозологиях, что, безусловно, определяет срочность проведения ТГСК. Распределение по отдельным нозологическим формам в трех основных группах ПИД, за исключением ТКИН (учитывая схожесть клинической
картины и рисков осложнений при различных генетических формах ТКИН), представлено в табл. 2. Помимо пациентов с ТКИН, более срочные показания к ТГСК имеют пациенты с осложнениями, плохо контролируемыми лекарственной терапией. Так, в группе КИН пациенты с различными нозологиями имели сопоставимые сроки ожидания ТГСК (р = 0,65). Среди ИДР более короткий срок ожидания ТГСК имели пациенты с Х-сцепленным лимфо-пролиферативным синдромом (ХЛП) 2-го типа, хотя, несмотря на существенно отличающиеся медианы времени ожидания ТГСК в группе ИДР, статистической значимости различий не получено (р = 0,6), что, вероятно, обусловлено малочисленностью сравниваемых групп. В группе ДФ пациенты с тяжелой врожденной нейтропе-нией (ТВН) и дефектом адгезии лейкоцитов имели значимо более низкую медиану времени ожидания ТГСК по отношению к группе пациентов с хронической гранулема-тозной болезнью (ХГБ) (р = 0,014).
Важно отметить, что в силу особенностей течения заболевания и стратегии выбора донора при различных нозологиях количество пациентов, получивших
Э
800 -г
и 700
ч
« 600
0
H 500 --
Ü 400 -
И 300 +
1
« 200 ■
s
ИВ100 ■
0 -L
КИН n=58
/>=0,983
/=0,003
/=0,035
ИДР n=30
• •
°сГ°
о
ДФ
n=22
1000 -г
s 900
1, 800 К
О 700 н 600 -I 500 --Э 400 --^ 300 -I 200 -и 100 0 -L
/=0,899
/<0,0001
/<0,0001
/=0,384
ТКИН
n=33
о о о
КИН n=24
/=0,915
ИДР n=13
о
О m О
ДФ
n=8
Рис. 3. Время ожидания трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в группах от неродственных (А) и гапло-идентичных (Б) доноров пациентов в 4 основных группах первичного иммунодефицита (ПИД)
Точечные диаграммы с временем ожидания ТГСК (в днях) для пациентов в группах ПИД, получивших ТГСК от неродственных доноров и гаплоидентичных доноров. Красным крестом обозначены медианы значений, красной линией - среднее. ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность; КИН - комбинированные ПИД; ИДР - ПИД с иммунной дисрегуляцией; ДФ - дефекты фагоцитов.
и с 2017 по 2019 г. (п = 100). Интересно, что общие сроки ожидания ТГСК за последние 3 года не изменились по отношению к прошлым годам ни в группе неродственных, ни в группе гаплоидентичных доноров (табл. 3). Общая выживаемость пациентов также была сопоставима и составила у получивших ТГСК от неродственного донора в 2012-2016 гг. 0,8 (95 % ДИ 0,71-0,9), в 2017-2019 гг. - 0,85 (95 % ДИ 0,76-0,94), от гапло-идентичного донора в 2012-2016 гг. - 0,85 (95 % ДИ 0,69-1,0), в 2017-2019 гг. - 0,84 (95 % ДИ 0,72-0,96) (р = 0,87) (рис. 5). Интересно, что в связи с увеличением количества пациентов, ожидающих ТГСК, несколько увеличилось время ожидания повторных ТГСК: в 20122016 гг. (п = 19) медиана составляла 80 дней (разброс 20-417), а в 2017-2019 гг. (п = 15) - уже 106 дней (разброс 22-338) (р = 0,31).
Важным показателем, отражающим очередность пациентов, направленных на ТГСК, является не только время ожидания ТГСК, но и общее количество ожидающих пациентов с ПИД. При данном анализе оценивались все пациенты с ПИД, ожидающие и получившие как первичные, так и повторные аллогенные ТГСК в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева с 2012 г. по октябрь 2020 г. Среднее количество пациентов с ПИД, ожидающих ТГСК, за последние годы многократно возросло: в 2012-2016 гг. оно составляло 27 человек, тогда как в 2017-2019 гг. уже достигло 98 человек. При этом время ожидания ТГСК за последние годы не увеличилось (см. табл. 3), вероятно, ввиду наращивания трансплантационной активности у данной группы пациентов: тогда как в 2012-2016 гг. в нашем центре среднее количество ТГСК при ПИД составляло 37 в год, в 2017-2019 гг. этот показатель вырос до 51. Динамика роста количества пациентов с ПИД, ожидающих ТГСК, по годам и объемы проводимых ТГСК данной группе пациентов представлены на рис. 6.
Важно отметить, что не все пациенты, ожидающие ТГСК, получают ее в нашем центре. Так, с 2017 по 2019 г.
Таблица 2. Время ожидания трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) пациентами с различными нозологиями в основных группах первичного иммунодефицита (ПИД)
Группа ПИД Заболевание п Медиана дней (разброс) Р
ТКИН 33 39 (7-142) -
Комбиниро- Синдром Вискотта-Олдрича 44 186 (66-777) 0,644
ванные ПИД Синдром Ниймеген 18 206 (107-777)
(КИН) Гипер-^М-синдром (дефект СП40Ь) 10 235 (104-235)
Другие КИН 10 190 (31-548)
ПИД с иммун- ГЛГ ** 20 169 (56-360) 0,6
ной дисрегуля- ХЛП 2-го типа 11 113 (58-246)
цией (ИДР) ХЛП 1-го типа 4 186 (159-218)
Т-регопатии** 8 211 (91-316)
Дефекты фаго- ТВН/дефицит адгезии лейкоцитов** 12 153 (33-435) 0,014
цитоза (ДФ) ХГБ 18 233 (158-506)
ГЛГ - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, ХЛП - Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, ТВН - тяжелая врожденная нейтропения, ХГБ - хроническая гранулематозная болезнь. ** ГЛГ: семейные формы ГЛГ, п = 10; синдром Чедиака-Хига-ши, п = 2; неустановленные варианты, п = 8; Т-регопатии:Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (ТРЕХ), п = 3; дефекты ТКБЛ, п = 1; дефекты СТТЛ4, п = 2, дефекты БТЛТ3, п = 2; ТВН, п = 11; дефект адгезии лейкоцитов, п = 1.
10,9 -0,8-1 0,7-1 0,6-0,5-0,4-0,3-0,2-0,1-0--
/><0,0001
-+-
-+-
-+-
-+-
-ИДР -ТКИН -КИН ДФ
-1—
0
3 4 5 6 Годы после ТГСК
Рис. 4. Общая выживаемость пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в четырех основных группах первичного иммунодефицита (ПИД) ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, п = 33; КИН - комбинированные ПИД, п = 82; ИДР - ПИД с иммунной дисрегуляцией, п = 43; ДФ - дефекты фагоцитов, п = 30.
ТГСК от гаплоидентичных и неродственных доноров, в отдельных группах не равнозначно. Так, в силу того, что пациенты с ТКИН имеют срочные показания к ТГСК, им не проводится поиск неродственного донора, а в качестве единственной опции при отсутствии ИЬЛ-совместимых сиблингов рассматриваются родители пациентов. Тактика выбора донора для других нозологий в нашем центре с годами менялась. С 2012 по 2017 г. в качестве первой опции выбора альтернативного донора рассматривались неродственные доноры, с 2018 г. предпочтение стало отдаваться гаплоидентичным донорам. При анализе времени ожидания ТГСК по годам все пациенты, за исключением ТКИН, разделены на 2 группы: получившие ТГСК с 2012 по 2016 г. (п = 86)
9
Таблица 3. Время ожидания пациентами с первичным иммунодефицитом (ПИД) трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от гаплоидентичных и неродственных доноров в 2012-2016 и в 2017-2019 гг.
Годы Гаплоидентичный донор Неродственный донор
n медиана дней (разброс) n медиана дней (разброс)
2012-2016 20 147 (33-777) 66 225(98-613)
2017-2019 38 151 (31-332) 62 210 (69-631)
р 0,322 0,691
из очереди на ТГСК выбыло 35 пациентов (в среднем 12 пациентов в год): 16 - из-за отказа родителей, 3 -из-за снятия показаний, 7 - из-за развития осложнений, препятствующих проведению ТГСК, 6 - перенаправлены для ТГСК в другое медицинское учреждение, 3 -умерли. Таким образом, в связи с тем, что возможности ТГСК при ПИД в нашем центре из-за ограниченности коечного фонда в последние годы достигли своего максимума (в среднем 51 ТГСК в год), даже с учетом процента выбывающих из очереди пациентов, легко проследить, что в 2012-2016 гг. количество пациентов в очереди было сопоставимо с объемом проводимых ТГСК, а за последние годы данные показатели сильно расходятся, что, вероятно, значительно увеличит сроки ожидания ТГСК пациентами с ПИД в ближайшие годы.
Обсуждение
ТГСК при ПИД является сложным многоступенчатым процессом, залог успеха которого определяется большим количеством факторов, включающим подготовку пациентов. Важно отметить, что ПИД объединяет крайне неоднородные заболевания, особенности течения которых на основании как известных закономерностей течения и рисков конкретного заболевания, так
и индивидуальных проблем, и определяют показания к ТГСК, а также необходимую срочность ее проведения. Учитывая дефицит трансплантационных коек в стране и большое количество пациентов, ожидающих данное лечение, планирование ТГСК является непростой задачей.
Неоднородность показаний ТГСК при различных ПИД хорошо прослеживается в неравномерном распределении количества пациентов в разных группах ПИД, получивших ТГСК в нашем центре (рис. 1). Такое распределение отражает и общемировые тенденции установления показаний к ТГСК в отдельных группах ПИД [8]. Безусловно, данная неоднородность вносит трудности в маршрутизацию пациентов в условиях большого потока педиатрических пациентов, нуждающихся в ТГСК. ИС «Планирование трансплантаций ге-мопоэтических стволовых клеток» делает возможности планирования ТГСК для отдельных групп нозологий или пациентов более гибкими, определяя сроки в зависимости от клинического статуса, рисков основного заболевания, наличия и доступности доноров и т. д. Так, например, как следует из результатов нашего исследования, время ожидания ТГСК пациентами с ТКИН крайне мало по отношению к другим группам (см. рис. 3). Это
0,9 0,8 -0,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 -0 --
0
-+-
ОСЖХЗЕХЕГЮСХШЙЖОСО—GD<DO
р=0,87
■ Неродственные 2012-2016
- Гаплоидентичные 2012-2016
■ Гаплоидентичные 2017-2019 Неродственные 2017-2019
-+-
-+-
-+-
-+-
-+-
H
3 4 5 6 Годы после ТГСК
120
в100 о т н
ие 80
ац
по 60
в ст
сче 40
и
Ü 20
19 17
lililí
nK
^ 'V0 'V0
4° V»
Годы
I Количество ожидающих ТГСК пациентов Проведено ТГСК
0
Рис. 5. Общая выживаемость пациентов, получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от неродственных и гаплоидентичных доноров в 2012-2016 и 2017-2019 гг.
Количество пациентов в группах составляет: неродственные 2012-2016 гг., n = 66; гаплоидентичные 2012-2016гг., n = 20; неродственные 2017-2019 гг., n = 62; гаплоидентичные 20172019 гг., n = 38.
Рис. 6. Среднее количество пациентов с первичным иммунодефицитом, ожидающих и получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с октября текущего года по октябрь следующего года
Количество пациентов, ожидающих ТГСК, представлено в виде среднегодового из расчета помесячного количества пациентов в очереди в текущем году.
обусловлено тем, что ТКИН - единственная группа ПИД, показания к ТГСК у которой являются абсолютными и максимально срочными, т. е. по сути ожидание ТГСК у таких пациентов в большей степени сводится к необходимости выбора и обследования донора и не подчиняется закономерностям общей очередности.
Важно отметить, что срочность ТГСК у ПИД определяется не только рисками развития жизнеугрожаю-щих осложнений, как при ТКИН, но и плохо контролируемой консервативной терапией воспалительных или инфекционных осложнений, что видно по меньшему сроку ожидания пациентов в группе ИДР, часто имеющих интенсивные обширные воспалительные процессы [9]. Так, среди ИДР более короткие сроки ожидания ТГСК имеют пациенты с ХЛП 2-го типа, поскольку такие пациенты чаще других имеют массивные и трудно поддающиеся контролю воспалительные процессы, в частности гемофагоцитарные синдромы и колиты [10].
Интересно, что в группе ДФ значимо меньшие сроки ожидания ТГСК определяются у пациентов с ТВН и дефицитом адгезии лейкоцитов. Это связано с тем, что данные пациенты чаще, чем пациенты с ХГБ, имеют плохо контролируемые инфекционные осложнения или клональные перестройки в ГСК и, соответственно, риск развития гемобластозов, что определяет срочность проведения ТГСК [11].
Важным фактором, влияющим на успешность ТГСК при ПИД, является доступность доноров. «Золотым стандартом» донора ГСК многие годы считалось использование ИЬЛ-совместимых сиблингов. Однако, к сожалению, далеко не всем пациентам доступен такой донор. Более того, учитывая генетическую природу ПИД, нередко сиблинги пациентов являются носителями тех же патогенных мутаций, что и пациенты, а это при ряде заболеваний исключает возможность использовать их в качестве доноров. Таким образом, использование альтернативных доноров ГСК - ИЬЛ-совместимых неродственных или ИЬЛ-несовместимых родственных (или гаплоидентичных) - при ПИД более чем актуально. В исторической перспективе ввиду несовершенства методов очистки трансплантата, используемых при гаплоидентичных трансплантациях, и, как следствие, худших результатов ТГСК использование га-плоидентичных доноров при ПИД считалось наименее предпочтительным [12]. Появление технологии ТСЯар/ СБ19-деплеции во многом изменило существующие парадигмы ТГСК [13]. Данный метод эффективно предупреждает развитие одного из наиболее проблемных и нередко жизнеугрожающих осложнений ТГСК - реакции «трансплантат против хозяина» как при неродственных, так и при гаплоидентичных трансплантациях [14, 15]. Применение такого подхода в последние годы позволило начать использовать гаплоидентичных доноров как опцию первой линии для пациентов с ПИД, не имеющих ИЬЛ-совместимого сиблинга. С 2017 г. в нашем центре изменена стратегия выбора донора у пациентов, не имеющих подходящих сиблингов.
Предпочтительным донором для таких пациентов стали считаться гаплоидентичные родители, тогда как ранее сначала проводился поиск неродственных доноров. Безусловно, поиск неродственного донора является время-затратным, а использование гаплоидентичных доноров позволяет выполнять ТГСК в довольно короткие сроки. Это хорошо видно в группе пациентов с ТКИН, когда с учетом срочности показаний ТГСК проводится только от гаплоидентичных доноров в максимально возможные короткие сроки: медиана ожидания ТГСК у наших пациентов составляет всего 39 дней. Интересно отметить, что при этом сроки ожидания ТГСК от гаплои-дентичных доноров в других группах остаются гораздо более длительными. Это связано с двумя факторами. Для пациентов, которым была сдалана трансплантация до 2017-2018 гг., гаплоидентичный донор нередко определялся как опция второй линии, к которой прибегали только при неудовлетворительных результатах поиска неродственного донора, а это значительно удлиняло срок ожидания ТГСК. В последние годы время ожидания ТГСК от гаплоидентичных доноров возрастает, учитывая улучшившуюся диагностику ПИД и нехватку трансплантационного коечного фонда для данных пациентов. Как следует из представленных данных, в нашем центре за последние годы количество пациентов с ПИД, ожидающих ТГСК, почти вдвое превышает возможности проведения данной терапии (см. рис. 6).
Общая выживаемость пациентов является основным показателем, отражающим успешность ТГСК у отдельных групп пациентов. Так, в данном исследовании показатель выживаемости у пациентов с ТКИН гораздо более низкий по сравнению с другими ПИД, несмотря на проведение им ТГСК в максимально возможные короткие сроки. Это обусловлено неадекватной диагностикой ТКИН на местах, когда диагноз пациентам устанавливается поздно и большинство пациентов к моменту ТГСК массивно инфицированы различными патогенами [16]. Многие исследования показывают, что именно возраст и наличие активных инфекционных процессов на момент проведения ТГСК являются основными факторами, определяющими прогноз при данном заболевании [17, 18].
Несмотря на увеличившиеся сроки ожидания ТГСК для большинства ПИД, за исключением ТКИН, в настоящее время, используя современные возможности различных технологий ТГСК и благодаря гибкой системе планирования на основе ИС «Планирование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток», удается поддерживать выживаемость пациентов с большинством нозологических форм ПИД на хорошем уровне (см. рис. 4). Несмотря на запоздалую диагностику ПИД в России [19], представленные в нашем исследовании показатели выживаемости пациентов с ПИД (80-88 %) сопоставимы с таковыми в мировых трансплантационных центрах, занимающих лидирующие позиции в оказании помощи пациентам с ПИД [8, 20]. Важно отметить, что выявляемость ПИД за последние годы значимо улучшилась [4], теперь большую обеспокоенность
вызывает растущая очередь и увеличивающиеся сроки ожидания ТГСК для пациентов с ПИД, нуждающихся в ней. Эта проблема не может не сказаться на эффективности ТГСК, поскольку при отсрочивании единственного радикального метода лечения большинство пациентов будут подвержены рискам развития дополнительных осложнений, а это, как известно, ухудшает исходы ТГСК [17, 21].
Заключение
Разработанная на базе НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева Минздрава России ИС «Планирование трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток» помогает эффективному планированию ТГСК, что продемонстрировано нами на примере пациентов с ПИД. Безусловно, диагноз «ПИД» имеет лишь около четверти пациентов, получающих ТГСК в нашем центре, таким образом, данная система помогает маршрутизации пациентов с различными нозологиями, формирующими общий пул ожидания данной терапии. Важно заметить, что данная ИС успешно внедряется в другие трансплантационные центры Рос-
сийской Федерации, что способствует оптимизации логистики процессов планирования ТГСК как для пациентов из региональных клиник, так и для трансплантационных центров между собой. Разработка данной ИС стала важным шагом в улучшении оказания помощи педиатрическим пациентам, нуждающимися в данном виде лечения в Российской Федерации. Однако важно помнить, что критически важным направлением развития данной области является увеличение коечного фонда как за счет наращивания трансплантационной активности в профильных федеральных учреждениях, так и за счет открытия отделений ТГСК в субъектах Российской Федерации.
Вклад авторов
Концепция и дизайн исследования - Румянцев А.Г., Балашов Д.Н.; организация планирования ТГСК - Хисматуллина Р. Д., Персианцева М.И., Масчан М.А.; разработка и внедрение информационной системы - Старич-кова Ю.В.; сбор и обработка материала - Старичкова Ю.В., Лаберко А.Л.; написание текста - Лаберко А.Л.
■ Литература
1. Щербина А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016; 3 (1): 52-8.
2. Кузьменко Н.Б., Щербина А.Ю. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2017; 4 (3): 51-7.
3. Castagnoli R., Delmonte O.M., Calzoni E., Notarangelo L.D. Hematopoietic stem cell transplantation in primary immunodeficiency diseases: current status and future perspectives. Front Pediatr. 2019; 7: 295.
4. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А, Хорева А.Л, Моисеева А.А, Швец О.В, и др. Эпидемиология первичных им-мунодефицитов в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020; 99 (2): 16-32.
5. Tangye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A., Chatila T., Cunning-ham-Rundles C., Etzioni A. et al. Human inborn errors of immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J. Clin. Immunol. 2020; 40 (1): 24-64.
6. Старичкова Ю.В., Персианцева М.И., Шеховцова Ж.Б., Шелихова Л.Н., Масчан М.А., Румянцев А.Г. Применение информационных технологий для планирования оказания медицинской помощи в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Врач и информационные технологии. 2017; 2: 6-18.
7. Старичкова Ю.В., Фадеева М.С., Боякова Е.В. Методология построения моделей данных и разработки программного комплекса в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Интеллектуальные системы. Теория и приложения. 2016; 4 (20): 80-5.
8. El-Helou S.M., Biegner A.-K., Bode S., Ehl S.R., Heeg M., Maccari M.E. et al. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). Front. Immunol. 2019; 10: 1272.
9. Bakhtiar S., Fekadu J., Seidel M.G., Gambineri E. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for congenital immune dys-regulatory disorders. Front. Pediatr. 2019; 7: 461.
10. Роппельт А.А., Юхачева Д.В., Мякова Н.В., Смирнова Н.В., Скворцова Ю.В., Варламова Т.В., Райкина Е.В., Абрамов Д.С., Уланова Н.Б., Габрусская Т.В., Щербина А.Ю. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1-го и 2-го типов (обзор литературы и собственные клинические наблюдения). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15 (1): 17-26.
11. ДеордиеваЕ.А, ВарламоваТ.В, Райкина Е.В, Щербина А.Ю. Генетические предикторы неблагоприятного течения тяжелой
врожденной нейтропении у пациентов с мутацией в гене ELANE. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15 (1): 41-5.
12. Gennery A.R., Slatter M.A., Grandin L., Taupin P., Cant A.J., Veys P. et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126 (3): 602-10.e11.
13. Масчан М.А. Деплеция альфа/бета-Т-лимфоцитов - надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток от гаплоидентичных доноров. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2015; 2 (3): 34-8.
14. Laberko A., Sultanova E., Gutovskaya E., Shipitsina I., She-likhova L., Kurnikova E. et al. Mismatched related vs matched unrelated donors in TCRap/CD19-depleted HSCT for primary immunodeficiencies. Blood. 2019; 134 (20): 1755-63.
15. Балашов Д.Н., Лаберко А.Л.,КозловскаяС.Н,РадыгинаС.А, Лившиц А.М, Воронин К. А. и др. Эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от альтернативного донора на платформе технологии клеточного моделирования трансплантата у пациентов с первичными иммунодефицитами. Педиатрия. 2020;
99 (2): 43-51.
16. Лаберко А. Л., Родина Ю.А., Дерипапа Е.В., Роппельт А. А., Юхачева Д.В., Першин Д.Е. и др. Влияние клинико-иммунофе-нотипических вариантов тяжелой комбинированной иммунной недостаточности на тяжесть и исходы оппортунистических инфекций. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020; 19 (4): 30-8.
17. Pai S.-Y.,Logan B.R., Griffith L.M., Buckley R.H., Parrott R.E., Dvorak C.C. et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009. N. Engl. J. Med. 2014; 371 (5): 434-46.
18. Heimall J., Logan B.R., Cowan M.J., Notarangelo L.D., Griffith L.M., Puck J.M. et al. Immune reconstitution and survival of
100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study. Blood. 2017; 130 (25): 2718-27.
19. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Кондратенко И.В., Бологов А.А., Латышева Т.В. и др. Характеристика пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями в Российской Федерации: от рождения до старости. Педиатрия. 2019; 98 (3): 24-31.
20. Shillitoe B., Bangs C., Guzman D., GenneryA.R., Longhurst H.J., Slatter M. et al. The United Kingdom Primary Immune Deficiency (UKPID) registry 2012 to 2017: The UKPID registry report: 20122017. Clin. Exp. Immunol. 2018; 192 (3): 284-91.
21. Ferrua F., Galimberti S., Courteille V., SlatterM.A., Booth C., Moshous D. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for CD40 ligand deficiency: results from an EBMT/ESID-IEWP-SCETIDE-
■ References
1. Shcherbina A.Yu. Masks of primary immunodeficiency disorders: diagnostic and therapeutic problems. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2016; 3 (1): 52-8. (in Russian)
2. Kuzmenko N.B., Shcherbina A.Yu. Classification of primary immunodeficiencies as a reflection of modern ideas about their patho-genesis and therapeutic approaches. Russian Journal of Pediatric He-matology and Oncology. 2017; 4 (3): 51-7. (in Russian)
3. Castagnoli R., Delmonte O.M., Calzoni E., Notarangelo L.D. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Primary Immunodeficiency Diseases: Current Status and Future Perspectives. Front Pediatr. 2019; 8 (7): 295.
4. Mukhina A.A., Kuzmenko N.B., Rodina Y.A., Khoreva A.L., Moiseeva A.A., Shvets O.A., et al. Epidemiology of primary immunodeficiencies in the Russian Federation. Pediatria. Journal named after G.N. Speransky. 2020; 99 (2): 263-70. (in Russian)
5. Tangye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A., Chatila T., Cunning-ham-Rundles C., Etzioni A., et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J. Clin. Immunol. 2020; 40
(1): 24-64.
6. Starikova Yu.V., Persiantsev M.I., Shekhovtsova J.B., Shelik-hova L.N., Maschan M.A., Rumyantsev A.G. Planning of medical care in the field of hematopoietic stem cell transplantation with the use of information technology. Doctor and information technology. 2017;
(2): 6-18. (in Russian)
7. Starichkova Yu. V., Fadeeva M.S., Boyakova E.V., Maschan M.A. Methodology for building data models and software system in the field of hematopoietic stem cell transplantation. Intelligent systems. Theory and applications. 2016; 4 (20): 80-5. (in Russian)
8. El-Helou S.M., Biegner A.-K., Bode S., Ehl S.R., Heeg M., Maccari M.E., et al. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). Front Immunol. 2019; 10: 1272.
9. Bakhtiar S., Fekadu J., Seidel M.G., Gambineri E. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Congenital Immune Dysregulatory Disorders. Front Pediatr. 2019; 7: 461.
10. RoppeltA.A.,YukhachevaD.V., MyakovaN.V., SmirnovaN.V., Skvortsova Yu.V., Varlamova T.V., et al. X-Linked lymphoprolifera-tive syndrome types 1 and 2 (Review of literature and clinical case reports). Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2016; 15 (1): 17-26. (in Russian)
11. Deordieva E.A., Varlamova T.V., Raikina E.V., ShcherbinaA.Yu. Genetic predictors of an unfavorable course of severe congenital neutro-penia in patients with ELANE gene mutation. Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology. 2016; 15 (1): 41-5. (in Russian)
12. Gennery A.R., Slatter M.A., Grandin L., Taupin P., Cant A.J., Veys P., et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-
Сведения об авторах
Лаберко Александра Леонидовна - канд. мед. наук, науч. сотр. отдела оптимизации лечения иммунодефицитов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: alexandra-lab@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2354-2588
Старичкова Юлия Викторовна - канд. тех. наук, зав. отделом математических методов и информационных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: korda@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1804-0761
Хисматуллина Римма Данияловна - врач-гематолог отделения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 1 ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: khismatullina.rimma@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-5742-1709
PIDTC Study. J. Allergy Clin. Immunol. [Electronic resource]. 2019; 143 (6): 2238-53. URL: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/ S009167491930034X (date of access January 29, 2019)
term survival for primary immunodeficiencies in Europe: Entering a new century, do we do better? Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010; 126 (3): 602-10.e11.
13. Maschan M.A. Depletion of alpha/beta-T-cells is a robust platform for haploidentical hematopoietic stem cell transplantation results improvement. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2015; 2 (3): 34-8. (in Russian)
14. Laberko A., Sultanova E., Gutovskaya E., Shipitsina I., She-likhova L., Kurnikova E., et al. Mismatched related vs matched unrelated donors in TCRaß/CD19-depleted HSCT for primary immunodeficiencies. Blood. 2019; 134 (20): 1755-63.
15. Balashov D.N. Laberko A.L., Kozlovskaya S.N., Radygina S.A., Livshits A.M., Voronin K.A., et al. The efficacy of hematopoietic stem cell transplantation from an alternative donor on the platform of transplant cell modeling technology in patients with primary immunodeficiencies. Pediatria. Journal named after G.N. Speransky. 2020; 99 (2): 43-51.
16. Laberko A.L., Rodina Yu.A., Deripapa E.V., Roppelt A.A., Yukhacheva D.V., Pershin D.E., et al. Influence of clinical and im-munophenotypic variants of severe combined immunodeficiency on severity and outcomes of opportunistic infections. Pediatric Hema-tology/Oncology and Immunopathology. 2020; 19 (4 suppl): 30-8. (in Russian)
17. Pai S.-Y., Logan B.R., Griffith L.M., Buckley R.H., Parrott R.E., Dvorak C.C., et al. Transplantation Outcomes for Severe Combined Immunodeficiency, 2000-2009. N. Engl. J. Med. 2014; 371 (5): 43446.
18. Heimall J., Logan B.R., Cowan M.J., Notarangelo L.D., Griffith L.M., Puck J.M., et al. Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study. Blood. 2017; 130 (25): 2718-27.
19. MukhinaA.A., KuzmenkoN.B., RodinaY.A., Kondratenko I.V., Bologov A.A., Latysheva T.V., Characteristics of patients with primary immunodeficiency states in the russian federation: From birth to old age. Pediatria. Journal named after G.N. Speransky. 2019; 98 (3): 24-31. (in Russian)
20. Shillitoe B.,Bangs C., Guzman D.,GenneryA.R.,Longhurst H.J., Slatter M., et al. The United Kingdom Primary Immune Deficiency (UKPID) registry 2012 to 2017: The UKPID registry report: 20122017. Clin Exp Immunol. 2018; 192 (3): 284-91.
21. Ferrua F., Galimberti S., Courteille V., Slatter M.A., Booth C., Moshous D., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for CD40 ligand deficiency: results from an EBMT/ESID-IEWP-SCETIDE-PIDTC Study. J. Allergy Clin. Immunol. [Electronic resource]. 2019; 143 (6): 2238-53. URL: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/ S009167491930034X (date of access January 29, 2019)
Authors' information
Alexandra L. Laberko - PhD, Researcher, Dep. of Optimization of Primary Immunodeficiency Treatment, D. Rogachev FRCPHOI of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: alexandra-lab@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2354-2588
Yulia V. Starichkova - PhD, Head of Dep. of Mathematical Methods and Information Systems, D. Rogachev FRCPHOI of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: korda@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1804-0761
Rimma D. Khismatullina - Physician of the Dep. of Hematopoietic Stem Cell Transplantation № 1, D. Rogachev FRCPHOI of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: khismatullina.rimma@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-5742-1709
Персианцева Марина Игоревна - канд. мед. наук, науч. сотр. отдела оптимизации лечения и профилактики осложнений трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: persiantseva@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4496-1156
Масчан Михаил Александрович - д-р мед. наук, проф., зам. генерального директора, директор Института молекулярной и экспериментальной медицины ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогаче-ва» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: mmaschan@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1735-0093
Балашов Дмитрий Николаевич - д-р мед. наук, зав. отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 2 ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: bala8@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2689-0569
Румянцев Александр Григорьевич - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., президент ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: alexrum47@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1643-5960
Marina I. Persiantseva - PhD, Researcher, Dep. of Optimization of Treatment and Prophylaxis of Complications of Hematopoietic Stem Cell Transplantation, D. Rogachev FRCPHOI of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: persiantseva@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4496-1156
Michail M. Maschan - MD, PhD, Prof., Deputy Director, Director of the Institute of Molecular and Experimental Medicine, D. Rogachev FRCPHOI of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: mmaschan@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1735-0093
Dmitry N. Balashov - MD, PhD, Head of Dep. of Hematopoietic Stem Cell Transplantation № 1, D. Rogachev FRCPHOI of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: bala8@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2689-0569
Alexander G. Rumyantsev - Acad. of RAS, MD, PhD, Prof., President of D. Rogachev FRCPHOI of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: alexrum47@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1643-5960
