CC BY
23
DOI: 10.21870/0131-3878-2022-31-3-5-12 УДК 616-006.04-085.849.1
Оптимизация лучевой терапии опухолей: проблема фракционирования
дозы облучения
Иванов В.К., Мардынский Ю.С., Меняйло А.Н., Гоголин Д.В., Гулидов И.А., Туманов К.А.,
Кащеева П.В., Иванов С.А., Каприн А.Д.1
МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск;
1 ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва
Проблема оптимального фракционирования дозы облучения остаётся ключевой с позиций возможного повышения эффективности лучевой терапии. Рассматривается базовая модель клинической радиобиологии по динамике роста опухоли при лучевом воздействии с учётом доли делящихся и гипоксических раковых клеток. Сравниваются два сценария подведения лучевых нагрузок: равномерное фракционирование и динамическое фракционирование. По обоим сценариям величины суммарных доз облучения и общей продолжительности лечения (50 Гр, 5 недель) не меняются. После проведения численных экспериментов на ЭВМ установлено, что при режиме динамического фракционирования дозы облучения число выживших раковых клеток в 11 раз меньше, чем при режиме равномерного фракционирования. Полученный результат имеет принципиальное значение при минимизации числа рецидивов на стадиях опухолевого процесса Т3, Т4.
Ключевые слова: математические модели клинической радиобиологии, равномерное и динамическое фракционирование доз облучения, оксигенированные и гипоксические раковые клетки, окончательная выживаемость раковых клеток.
В последние годы появилось значительное число работ, посвящённых вопросам эффективного использования формализованных подходов и средств вычислительной техники при описании и исследовании сложных динамических процессов и объектов. Наряду с такими «математизированными» областями знания, как физика и техническая кибернетика, экономические исследования и информационные процессы в сферу математического анализа попадают проблемы биологии и медицины [1-3].
Речь идёт не только об использовании статистической теории в планировании и обработке медико-биологических данных и экспериментов, хотя не следует умалять значимости этого направления. С помощью математических моделей на новом качественном уровне проводится изучение тонких механизмов функционирования живых систем, определяются возможности оптимального управления биологическими процессами.
Актуальной проблемой современной медицины остаётся лечение онкологических больных. Постоянно расширяется арсенал средств, используемых в борьбе с этим тяжким недугом. Несомненны успехи клинической онкологии [4].
Иванов В.К. - науч. руководитель НРЭР, Председатель РНКРЗ, чл.-корр. РАН, д.т.н.; Мардынский Ю.С. - гл. науч. сотр., чл.-корр. РАН, д.м.н., проф.; Меняйло А.Н.* - вед. науч. сотр., к.б.н.; Гоголин Д.В. - ст. науч. сотр., к.м.н.; Гулидов И.А. - зав. отд., д.м.н., проф., Туманов К.А. -зав. лаб., к.б.н.; Кащеева П.В. - ст. науч. сотр., к.б.н.; Иванов С.А. - директор, чл.-корр. РАН, д.м.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Каприн А.Д. - ген. директор, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. •Контакты: 249035, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел.: (484) 399-32-81; e-mail: nrer@obninsk.com.
Широкое распространение среди методов лечения злокачественных новообразований в настоящее время получила лучевая терапия [5-7]. Ионизирующее излучение используется в клинической практике как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с другими методами (хирургией, химиотерапией, гипертермией и т.д.). Теоретической основой для разработки новых, более эффективных способов лучевого лечения больных является клиническая радиобиология. Говоря о наиболее перспективных направлениях радиационной онкологии, можно отметить оптимизацию пространственно-временных условий подведения дозы, использование модификаторов радиочувствительности физической и химической природы, применение в лучевой терапии плот-ноионизирующего излучения и сочетания ионизирующих излучений с химиотерапевтическими средствами [8-10]. В этом комплексе базовой является проблема оптимизации количественных и пространственно-временных параметров дозового распределения при планировании лучевой терапии, способная внести существенный вклад в повышение эффективности лечения.
Уравнения математической модели
При построении математической модели лучевой терапии опухолей были сделаны следующие основные допущения.
1. Раковая опухоль состоит из клеток двух типов: хорошо обеспеченных кислородом (ок-сигенированных) и плохо обеспеченных кислородом (гипоксических); величина оксигенирован-ной фракции в опухоли, состоящей из араковых клеток, равна [11]:
хокс/х = ехрф-Х), р=солБг. (1)
2. Гипоксические клетки находятся в фазе пролиферативного покоя йо, способностью к делению (с постоянной Л) обладают оксигенированные клетки [12].
3. Для описания воздействия облучения на популяции оксигенированных раковых клеток в фазах йг, Б й2, М и гипоксических клеток в фазе йо используются соответственно уравнения выживаемости:
S(g,Dn-1) = i
1-exP(-lk)
(2)
где D0g и тд - параметры радиочувствительности соответствующей клеточной популяции g=1,...5); D -доза облучения [13-15].
4. Воздействие облучения на популяции нормальных и патологических клеток происходит мгновенно.
5. Применение дозы £ приводит к задержке пролиферации нормальных и раковых клеток на величину:
Д t = у • D, у = const. (3)
С учётом указанных выше основных допущений клинической радиобиологии число выживших раковых клеток на шаге облучения п (X) при лучевой терапии определяется следующим образом:
Xn = х„
ехр[А • (tn-i - у • Dn-i) - Р • Xn-i] • Zg=i[ад • S(g,Dn-1)] + + [ 1 — ехр(-р • Xn-i)] • S(5, Dn-i)
(4)
Здесь X- число раковых клеток на л-ой фазе лечения; Л - постоянная деления оксигенированных клеток; г- время после л-ой фазы лечения; у - коэффициент задержки пролиферации нормальных и раковых клеток; - параметры радиочувствительности соответствующей
т
g
клеточной популяции (£=1,...,5); ад - доля оксигенированных клеток на определённой стадии клеточного цикла (^=1.....5) от общего числа оксигенированных клеток; р - параметр, отражающий долю оксигенированных клеток в зависимости от общего числа клеток.
При моделировании лучевой терапии были выбраны следующие радиобиологические параметры [16]: £01=1,6 Гр, £02=1,6 Гр, £0з=1,4 Гр, £04=1,3 Гр, £05=2-6 Гр; «1=0,53, «2=0,41, «¡=0,04, «4=0,02; Ш1=2, 1ш=2, ш=1, Ш4=1, т=1; ¿=0,14 сут-1; ^=0,2 сут/Гр; Л0=1010 клеток; р=10-10.
Равномерное и динамическое фракционирование дозы облучения
Вопрос об оптимальных схемах фракционирования дозы облучения при лучевой терапии остаётся крайне актуальным. С чем это связано? С использованием математических моделей и компьютерного обеспечения задача может быть поставлена следующим образом: возможно ли добиться снижения выживаемости раковых клеток за счёт ухода от равномерного к динамическому фракционированию, когда суммарная доза и общее время проведения лечения остаются постоянными? Какая величина выигрыша по конечному числу раковых клеток при этом достигается? Ранее получить ответы на эти вопросы было достаточно сложно в связи с большими численными расчётами. С учётом возможностей вычислительной техники эта проблема значительно упрощается.
Одной из основных задач при оптимизации режимов фракционирования лучевой терапии является адекватное отражение процесса реоксигенации опухолевых клеток. Действительно, в процессе лечения доля гипоксических раковых клеток (стадия Go) сокращается. Это положительный момент, поскольку их радиорезистентность существенно выше, чем у делящихся опухолевых клеток. Вместе с тем, при реоксигенации в опухоли растёт доля делящихся клеток, т.е. растёт скорость роста опухоли. Поэтому становится крайне важным проведение такого режима фракционированного обучения, когда с сохранением суммарной дозы и продолжительности терапии окончательная выживаемость раковых клеток будет минимизирована.
Результаты и их обсуждение
Проведено сравнение числа выживших раковых клеток по двум схемам лечения (табл. 1). По первой схеме равномерного фракционирования ведётся ежедневное облучения (рабочие дни) по 2 Гр в течение 5 недель с суммарной дозой 50 Гр. По второй схеме (табл. 1) применяется динамическое фракционирование с увеличением разовых доз и сохранением недельных доз в 10 Гр. Облучение также длится 5 недель с суммарной дозой 50 Гр.
Какие получены главные результаты? Как видно из табл. 2, итоговая выживаемость раковых клеток при динамическом фракционировании в 11 раз ниже итоговой выживаемости раковых клеток при схеме равномерного фракционирования. Понятно, что отличие в 11 раз вряд ли можно считать безусловным преимуществом схемы динамического фракционирования. Вместе с тем также понятно, что динамическое фракционирование безусловно приводит к снижению возможности рецидивирования опухоли после завершения курса лучевой терапии. Важно подчеркнуть (табл. 2), что снижение окончательной выживаемости раковых клеток в 11 раз достигается независимо от радиорезистентности гипоксических опухолевых клеток, стадия Go.
Таблица 1
Схемы облучения при равномерном и динамическом фракционировании при лучевой терапии опухолей
1—|р л р па Название Время от начала Равномерное Динамическое
мед еля дня недели лечения, дни фракционирование, Гр фракционирование, Гр
Пн 0 2 2
Вт 1 2 2
Ср 2 2 2
1 Чт 3 2 2
Пт 4 2 2
Сб 5 0 0
Вс 6 0 0
Пн 7 2 2
Вт 8 2 2
Ср 9 2 2
2 Чт 10 2 2
Пт 11 2 2
Сб 12 0 0
Вс 13 0 0
Пн 14 2 2
Вт 15 2 2
Ср 16 2 0
3 Чт 17 2 3
Пт 18 2 3
Сб 19 0 0
Вс 20 0 0
Пн 21 2 3
Вт 22 2 0
Ср 23 2 3
4 Чт 24 2 0
Пт 25 2 4
Сб 26 0 0
Вс 27 0 0
Пн 28 2 5
Вт 29 2 0
5 Ср 30 2 0
Чт 31 2 0
Пт 32 2 5
Сумма 50 50
Таблица 2
Результаты моделирования лучевой терапии при равномерном и динамическом
фракционировании
Результаты моделирования Резистентность гипоксических клеток (параметр модели D05), Гр
2 4 6
Число выживших клеток в конце лечения при равномерном фракционировании 1341,2 2701,5 4046,4
Число выживших клеток в конце лечения при динамическом фракционировании 121,1 244,0 365,7
Отношение числа выживших клеток в конце лечения при равномерном фракционировании к этому числу при динамическом фракционировании 11,1 11,1 11,1
Выводы
1. Наличие доли гипоксических радиорезистентных раковых клеток (особенно на стадиях Т3, Т4), их реоксигенация и изменение общей пролиферативной активности делает актуальной проблему динамического фракционирования суммарной дозы облучения при лучевой терапии [16, 17].
2. Установлено, что за счёт динамического фракционирования с повышением разовых доз в конце сеанса лучевой терапии возможно 11 -кратное уменьшение выживаемости раковых клеток (в том числе и стволовых) с сохранением суммарной дозы и продолжительности лечения.
3. Полученные теоретические результаты на основе современных моделей клинической радиобиологии требуют клинической апробации.
Литература
1. Ляпунов А.А., Багриновская Г.П. О методологических вопросах математической биологии //Математическое моделирование в биологии. М.: Наука, 1975. С. 5-18.
2. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 1981. 285 с.
3. Трапезников В.А. Проблемы управления в медицине //Фундаментальные науки - медицине. Материалы совместной сессии Общего собрания АН СССР и Общего собрания АМН СССР. М.: Наука, 1981. С. 100-105.
4. Блохин Н.Н. Тенденции развития медицины и задачи фундаментальных исследований //Фундаментальные науки - медицине. Материалы совместной сессии Общего собрания АН СССР и Общего собрания АМН СССР. М.: Наука, 1981. С. 234-243.
5. Зедгенидзе Г.А., Козлова A.B., Рудерман А.И. Достижения и перспективы развития лучевой терапии //Медицинская радиология. 1977. Т. 22, № 11. С. 27-38.
6. Павлов А.С., Костромина К.Н., Даценко В.С. Использование моделей время-доза-фракционирование в планировании лучевого лечения злокачественных опухолей //Тезисы докладов 5-й Всесоюзной конференции «Вопросы клинической дозиметрии». Л., 1982. С. 92-93.
7. Терапевтическая радиология. Национальное руководство /под ред. акад РАН А.Д. Каприна, чл.-корр. РАН Ю.С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 704 с.
8. Fowler J.F. New horizons in radiation oncology //Br. J. Radiol. 1979. V. 52, N 21. P. 523-535.
9. Замулаева И.А., Матчук О.Н., Селиванова Е.И., Андреев В.Г., Липунов Н.М., Макаренко С.А., Жаворонков Л.П., Саенко А.С. Увеличение количества опухолевых стволовых клеток под воздействием редкоионизирующего излучения //Радиационная биология. Радиоэкология. 2014. Т. 54, № 3. С. 256-264.
10. Мардынский Ю.С., Коноплянников А.Г. Современные задачи и перспективы лучевой терапии //Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2014. Т. 25, № 3-4. С. 17-19.
11. Fischer J.J. Mathematical simulation of radiation therapy of solid tumors. I. Calculations //Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 1971. V. 10, N 1. P. 73-85.
12. Mendelsohn M.L. Autoradiographic analysis of cell proliferation in spontaneous breast cancer of C3H mouse. lii. The growth fraction //J. Natl. Cancer Inst. 1962. V. 28, N 5. P. 1015-29.
13. Тимофеев-Ресовский Н.В., Иванов В.И., Корогодин В.И. Применение принципа попадания в радиобиологии. М.: Атомиздат, 1968. 228 с.
14. Хуг О., Келлерер А. Стохастическая радиобиология. М.: Атомиздат, 1969. 216 с.
15. Циммер К. Проблемы количественной радиобиологии. М.: Госатомиздат, 1962. 100 с.
16. Иванов В.К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. Изд. 2-е. М.: ЛЕНАНД, 2015. 152 с.
17. Иванов В.К., Мардынский Ю.С., Коноплянников А.Г. Современные модели в клинической радиобиологии и проблема дозовременной оптимизации лучевой терапии злокачественных новообразований //Радиобиологические основы лучевой терапии: материалы международной конференции 20-21 июня 2017 г. Обнинск: МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. С. 84-85.
Optimization of radiation therapy for tumors: problem of radiation
dose fractionation
Ivanov V.K., Mardynsky Yu.S., Menyajlo A.N., Gogolin D.V., Gulidov I.A., Tumanov K.A., Kashcheeva P.V., Ivanov S.A., Kaprin A.D.1
A. Tsyb MRRC, Obninsk;
1 NMRRC, Moscow
The problem of optimal fractionation of the radiation dose remains a key one from the standpoint of a possible increase in the effectiveness of radiation therapy. The basic model of clinical radiobiology on the dynamics of tumor growth under radiation exposure taking into account the proportion of dividing and hypoxic cancer cells is considered. Two scenarios for applying radiation loads are compared: uniform fractionation and dynamic fractionation. Under both scenarios, the values of the total radiation doses and the total duration of treatment (50 Gy, 5 weeks) do not change. After carrying out numerical experiments on a computer, it was found that in the regime of dynamic fractionation of the radiation dose, the number of surviving cancer cells is 11 times less than in the regime of uniform fractionation. The result obtained is of fundamental importance in minimizing the number of relapses at the stages of the tumor process T3, T4.
Key words: mathematical models of clinical radiobiology, uniform and dynamic fractionation of radiation doses, oxygenic and hypoxic cancer cells, ultimate survival of cancer cells.
References
1. Lyapunov A.A., Bagrinovskaya G.P. On methodological issues of mathematical biology. In: Mathematical modeling in biology. Moscow, Nauka, 1975. P. 5-18. (In Russian).
2. Marchuk G.I. Mathematical models in immunology. Moscow, Nauka, 1981. 285 p. (In Russian).
3. Trapeznikov V.A. Problems of management in medicine. In: Fundamental sciences - medicine. Materials of the joint session of the General Meeting of the AS USSR and the General Meeting of the AMS USSR. Moscow, Nauka, 1981. P. 100-105. (In Russian).
4. Blokhin N.N. Trends in the development of medicine and the tasks of fundamental research. In: Fundamental sciences - medicine. Materials of the joint session of the General Meeting of the AS USSR and the General Meeting of the AMS USSR. Moscow, Nauka, 1981. P. 234-243. (In Russian).
5. Zedgenidze G.A., Kozlova A.V., Ruderman A.I. Achievements and prospects for the development of radiation therapy. Meditsinskaya radiologiya - Medical Radiology, 1977, vol. 22, no. 11, pp. 27-38. (In Russian).
6. Pavlov A.S., Kostromina K.N., Datsenko V.S. The use of time-dose-fractionation models in the planning of radiation treatment of malignant tumors. In: Abstracts of the 5th All-Union Conference "Issues of Clinical Dosimetry". Leningrad, 1982. P. 92-93. (In Russian).
7. Therapeutic radiology. National guide. Eds.: Acad. of RAS A.D. Kaprin, Corr. Member of RAS Yu.S. Mardynsky. Moscow, GEOTAR-Media, 2018. 704 p. (In Russian).
8. Fowler J.F. New horizons in radiation oncology. Br. J. Radiol., 1979, vol. 52, no. 21, pp. 523-535.
9. Zamulaeva I.A., Matchuk O.N., Selivanova E.I., Andreev V.G., Lipunov N.M., Makarenko S.A., Zhavoronkov L.P., Saenko A.S. Increase in the number of cancer stem cells after exposure to low-LET radiation. Radiatsyonnaya biologiya. Radioekologiya - Radiation Biology. Radioecology, 2014, vol. 54, no. 3, pp. 256-264. (In Russian).
Ivanov V.K. - Scientific Advisor of NRER, Chairman of RSCRP, Corresponding Member of RAS, D. Sc., Tech.; Mardynsky Yu.S. - Chief Researcher, Corresponding Member of RAS, MD, Prof.; Menyajlo A.N.* - Lead. Researcher, C. Sc., Biol.; Gogolin D.V. - Senior Researcher, C. Sc., Med.; Gulidov I.A. - Head of Dep., MD, Prof.; Tumanov KA. - Head of Lab., C. Sc., Biol.; Kashcheeva P.V. - Senior Researcher, C. Sc., Biol.; Ivanov S.A. - Director, Corresponding Member of RAS, MD. A. Tsyb MRRC. Kaprin A.D. - General Director, Academician of RAS, MD, Prof. NMRRC. •Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249035. Tel.: (484) 399-32-81; e-mail: nrer@obninsk.com.
10. Mardynsky Yu.S., Konoplyannikov A.G. Modern tasks and prospects of radiation therapy. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMS - Journal of N.N. Blokhin RCRC RAMS, 2014, vol. 25, no. 3-4, pp. 17-19. (In Russian).
11. Fischer J.J. Mathematical simulation of radiation therapy of solid tumors. I. Calculations. Acta Radiol. Ther. Phys. Biol., 1971, vol. 10, no. 1, pp. 73-85.
12. Mendelsohn M.L. Autoradiographic analysis of cell proliferation in spontaneous breast cancer of C3H mouse. lii. The growth fraction. J. Natl. Cancer Inst., 1962, vol. 28, no. 5, pp. 1015-29.
13. Timofeev-Resovsky N.V., Ivanov V.I., Korogodin V.I. Application of the hit principle in radiobiology. Moscow: Atomizdat, 1968. 228 p. (In Russian).
14. Hug O., Kellerer A. Stochastic radiobiology. Moscow: Atomizdat, 1969. 216 p. (In Russian).
15. Zimmer K. Problems of quantitative radiobiology. Moscow: Gosatomizdat, 1962. 100 p. (In Russian).
16. Ivanov V.K. Mathematical modeling and optimization of radiation therapy of tumors. 2nd edition. Moscow, LENAND, 2015. 152 p. (In Russian).
17. Ivanov V.K., Mardynsky Yu.S., Konoplyannikov A.G. Modern models in clinical radiobiology and the problem of dose-time optimization of radiation therapy for malignant neoplasms. In: Radiobiological foundations of radiation therapy: materials of the International conference June 20-21, 2017. Obninsk, A. Tsyb MRRC, 2017. P. 84-85. (In Russian).
