CC BY
39
УДК 616-006:[615.849+576.3.017.22+546-022.53](048.8)
Ю. С. Мардынский, А.Г. Коноплянников
СОВРЕМЕННЫЕ ЗАДАЧИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
Юрий Станиславович Мардынский, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель отдела лучевой терапии Федерального государственного бюджетного учреждения Медицинский радиологический научный центр (ФГБУМРНЦ) МЗ РФ, 249036 Обнинск, ул Королева, 4, mardynsky@ mrrc.obninsk.ru
Анатолий Георгиевич Коноплянников, д.б.н., профессор, руководитель отделения клеточной и экспериментальной лучевой терапии ФГБУ МРНЦ МЗ РФ, konopl@mrrc. obninsk.ru
В обзоре рассмотрены основные проблемы дальнейшего развития и совершенствования лучевой терапии, связанные как с техническим переоснащением используемого оборудования, так и с появлением новых представлений об ОСК как главных компонентах опухолевого роста и метастазирования, радиобиологические характеристики которых еще недостаточно изучены. Недавно полученные новые данные по радиобиологии ОСК позволяют считать перспективным направлением в создании оптимальных схем облучения возвращение к стратегии суперфракционирования. Актуальной задачей для ближайших исследований стала задача изучения характера реакции ОКС на плотноионизирующую радиацию и на применение различных радиомодификаторов с целью разработки стратегий их оптимального применения для инактивации ОСК. Другое перспективное направление в лучевой терапии связано с использованием в качестве радиосенсибилизатора нового ингибитора ОСК - препарата «салиномицин» - отдельно или в комплексе с детонационными наноалмазами. Необходимо также расширить экспериментальное изучение эффектов совместного применения известных радиосенсибили-зирующих агентов (сенсибилизаторы гипоксических клеток, гипертермия и др.) и противоопухолевых химиоп-репаратов с этим новым ингибитором ОСК.
Ключевые слова: лучевая терапия, опухолевые стволовые клетки, суперфракционироваие, салиномицин, детонационные наноалмазы
In this review the main problems of further development and improvement of the radiation therapy connected both with technical re-equipment of the used equipment and with the advent of new ideas about CSC as the main components of tumor growth and metastasis, which radiobiological characteristics are still insufficiently studied, are considered. Recently obtained new data on CSC radiobiology allow to consider as the perspective direction in creation of optimum schemes of radiation therapy return to strategy of using superfractional irradiation. The actual problem for next researches in radiation therapy is task of CSC reaction on high LET radiation and on treatment by various.
Radiomodifiers for the purpose of development of strategy of their optimum application for CSC inactivation. Other perspective direction in radiation therapy is connected with use of new CSC inhibitor - preparation «salinomy-cin» separately or in a complex with detonation nanodiamonds as radiomodifiers during radiation therapy. It is necessary to expand also experimental studying of effects of joint application of known radiomodifiers agents (hypoxic cell sensitizers, hyperthermia, etc.) and antineoplastic chemopreparats with this new inhibitor CSC.
Key words: radiation therapy, cancer stem cells, superfractional irradiation, salinomycin, detonation nanodiamonds.
Достижения в развитии радиотерапевтической техники позволяют считать лучевую терапию высокотехнологической лечебной практикой в онкологии. Подтверждением тому являются разработка и создание новейших радиотерапевтических комплексов (Kiber Naif, Trubem, Vero, Novaс TM, Gammamed, Microselektron HDR и PDR и др.) для фотонной и электронной терапии [1-2]. Эта аппаратура позволяет с высокой степенью корректности (конформно) планировать, реализовывать и контролировать процесс лучевого лечения при злокачественных новообразованиях различных локализаций и при этом гарантировать высокое качество лучевой терапии. Дополнительный резерв перспективного развития радиотерапевтической техники заложен в создании и совершенствовании адрон-ных терапевтических комплексов (протонная, ионная и нейтронная терапия). Терапевтическая радиология все более тесно взаимодействует с диагностической радиологией, используемой на этапах планирования, контроля и оценки результатов лечения. Эксплуатация современных технических средств увеличивает возможности и значимость лучевой терапии в современной мультимомодаль-ной терапии при злокачественных новообразованиях. Отмеченный технический прорыв в свою очередь сопровождается получением новых данных о возможности пролонгации терапевтического эффекта в лучевой и комплексной терапии на годы путем лекарственной депрессиии (курантил) про-
цесса размножения опухолевых клеток [3], а также новых сведений о возможном влиянии на резистентность к лучевой терапии, содержащихся в них опухолевых стволовых клеток, ОСК [4].
В последние годы в лучевой терапии накоплен значительный опыт по практическому использованию способов брахитерапии, сочетанного облучения, нетрадиционного фракционирования дозы, а также ряда средств физической и химической радиомодификации радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей [2; 5-9]. Эти обстоятельства определяют необходимость радиобиологического осмысления новой ситуации, способной изменить парадигму, роль и перспективные направления лучевой терапии на современном этапе ее развития. В первую очередь это относится к необходимости обоснования схем и способов фракционирования дозы в зависимости от морфологии и чувствительности к воздействию радиации ОСК. Использование современной дорогостоящей техники представляет иные возможности для широкого внедрения новых схем фракционирования и динамического фракционирования, рационального соотношения пространственно-временного распределения дозы стереотаксического облучения, целесообразности применения таких схем при органосо-хранных, а также при паллиативных методах лечения больных со злокачественными новообразованиями [2; 9-12]. Их создание и исследование является ближайшей задачей терапевтической радиоло-
салиномицина и ионизирующей радиации будет применение выше предложенных схем облучения, так как в работе [20] было показано, что радиосенсибилизация салиномицином опухоли проявляется в форме усиления повреждения ДНК, т.е., удается в этих условиях вновь достигать развития апоптоза -процесса, который многими ОСК был утрачен. Представляет научно-практичес-кий интерес проверить, как схема комбинации ионизирующей радиации и салиномицина будет сочетаться с такими радиосенсибилизатрами как гипертермия и элек-троноакцепторные соединения, а также при использовании не редкоионизирующей, а плотноионизи-рующей радиации.
Недавно в нашем Центре была реализована еще одна лекарственная форма салиномицина в форме его комплексов с ДН, для которых уже ранее
была обнаружена способность значительно усиливать эффект известных противораковых химиопре-паратов и предполагается, что этот эффект обусловлен повышенным уровнем доставки препаратов в опухоль, а возможно в зоны «ниш» ОСК [21]. Можно считать перспективным изучение этих комплексов в плане совместного применения с воздействием ионизирующей радиации на резистентные формы злокачественных новообразований.
Таким образом, появление в онкологии новых технических средств реализации лучевой терапии и новых данных о наличии в новообразованиях опухолевых стволовых клеток создают реальную перспективу дальнейшего совершенствования методов лучевого и комбинированного лечения злокачественных новообразований, в том числе и их резистентных форм.
Литература
1. Давыдов М.И., Галанов А.В., Канаев С.В., Костылев В.А., Матякин Г.Г., Мардынский Ю.С, Паныпин Г.А., Ткачев С.И., Хмелевский Е.В., Юрьева Т.В. Анализ состояния и концепция модернизации радиационной онкологии и медицинской физики в России (краткое изложение). // Медицинская физика. - 2013. - №2. - C. 9-20.
2. Ткачев С.И., Глебовская В.В., Расулов А.О., Барсуков Ю.А., Царюк В.Ф., Кузьмичев Д.В., Зайченко О.С., Яжгунович И.П. Конформная лучевая терапия и ее варианты: IMRT, VMAT (RAPID ARC) с использованием симультантного интегрированного буста (SIB) в лечении ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала. // Радиационная онкология и ядерная медицина.- 2014. - №1. - С.10-19.
3. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Лучевая терапия рака шейки матки -проблемы, перспективы. // Лучевая диагностика и терапия. - 2012. - №1. - C. 6-14.
4. Матчук О.Н., Замулаева И.А., Селиванова Е.И. и др. Чувствительность клеток SP линии меланомы В16 к действию редко- и плотноионизирующего излучения. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2012 - Т.52 - №3 - C. 1-8.
5. Материалы конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)», 16-17 апреля 2008 г., ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск.
6. Терапевтическая радиология: руководство для врачей /под ред.А.Ф.Цыба, Ю.С.Мардынского/- М.: ООО «МК». - 2010. -552 C.
7. Семин Д.Ю. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака органов орофарингеальной области. - Автореферат докт. дисс,- Обнинск, 2013.
8. Золотков А.Г., Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Красильников А.В., Эфендиев В.А., Вальков М.Ю. Повышение эффективности лучевой терапии рака легкого: клинические и экономические проблемы. // Радиология - Практика. - 2008. -№ 3. - C. 16-20.
9. Гуменецкая Ю.В., Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Карякин О.Б. Результаты сравнительного анализа эффективности различных методик паллиативной лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2014. - Т. 59. - № 2. - С. 39-46.
10. Lu W., Chen M., Chen Q., Ruchala K. Adaptive fractionation therapy: I. Basic concept and strategy. // Phys.Med.Biol. - 2008 -Vol. 53. - №19. - Р. 5495-5511.
11. Unkelbach J., Craft D., Salari E., Ramakrishnan J., Bortfeld T. The dependence of optimal fractionation schemes on the spatial dose distribution. // Phys. Med. Biol. - 2013.- Vol. 58. - №1. - Р. 159-167.
12. Sundstram S, Bremnes R., Aaseb0 U. et al. Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. // J. Clin. Oncol. - 2004.- Vol. 22. - №5. - Р. 801-810.
13. Дарьялова С.Л., Пелевина И.И., Саенко А.С. Подходы к ндивидуальному прогнозированию реакции опухолей на лучевое и лекарственное воздействие. // «Медицинская радиология». 1990. - Т. 35. - №1. - C. 10-14.
14. Clarke M.F., Dick J.E. et al. Cancer stem cells - perspectives on current status and future directions: AACR Workschop on cancer stem cells. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - №19. - P. 9339-9344.
15. Macingova Z., Filip S. Cancer stem cells - new approach to cancerogenesis and treatment. // Acta Medica. - 2008. - Vol. 51. -№3. - Р. 139-144.
16. Bhattacharyya S., Khanduja K.L. New hope in the horizon: cancer stem cells. // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2010. -Vol. 42. - №4. - Р. 237-242.
17. Moore N., Houghton J.M., Lylel S. Slow-cycling therapy-resistant cancer cells. // Stem Сell and Development. - 2012. - Vol. 21. - №10. - Р. 1822-1830.
18. Gupta P.B., Onder T.T., Jiang G. et al. Identification of selective inhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening. // Cell. - 2009. - Vol.138. - №4. -Р. 645-659.
19. Naujokat C, Steinhart R. Salinomycin as a drug for targeting human cancer stem cells. // J. Biomed. Biotechnol. - Published online Nov.21 - 2012.
20. Kim W.K., Kim J.H., Yoon K. et al. Salinomycin, a p-glycoprotein inhibitor, sensitizes radiation-treated cancer cells by increasing DNA damage and inducing G2 arrest. // Investigational New Drugs, - P. 1-8. - Published online, 2011.
21. Kоноплянников А.Г. Радиобиологические основы лучевой терапии в свете новых данных о природе и характеристиках раковых стволовых клеток. // В кн.: «Радиобиологические основы лучевой терапии опухолей. Москва 19-20 ноября 2013 г., тезисы докладов». - М. - 2013. - C. 10.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ДН - детонационными наноалмазами
ОСК - опухолевых стволовых клетках
CSC - cancer stem cells
ТРЕБОВАНИЯ К ПУБЛИКАЦИЯМ В ЖУРНАЛЕ «ВЕСТНИК РОНЦ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА»
Журнал «Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина» состоит из следующих разделов: «Экспериментальные исследования», «Клинические исследования», «Клинические лекции», «Случай из практики», «Обзорные статьи», «Хроники», «Дискуссия».
Статьи для разделов «Экспериментальные исследования» и «Клинические исследования» должны состоять из реферата, введения, описания материалов и методов, результатов, обсуждения, заключения и списка литературы; статьи для раздела «Случай из практики» - из реферата, краткой исторической справки (по желанию авторов), описания клинического наблюдения, обсуждения (по желанию авторов), заключения и списка литературы; статьи для разделов «Обзорные статьи» и «Клинические лекции» - из реферата, отдельных разделов (по желанию авторов), заключения и списка литературы.
Статья должна быть представлена в виде файла формата RTF на CD или флешь карте и распечатана в 2 экземплярах. В основном файле должны содержаться текст статьи, таблицы, подписи и надписи к рисункам, список литературы. Кроме того, на CD или флешь карте должны быть записаны рисунки (каждый в виде отдельного файла). Штриховые и тоновые рисунки (фотографии, рентгенограммы и т. д.), т. е. растровая графика, должны быть сохранены в виде файлов формата TIF или JPEG, графики и диаграммы (векторная графика) - в виде файлов формата EPS. Если автор не работает с современными программными пакетами для создания векторной графики, можно присылать графики в виде файла Microsoft Excel с обязательным приложением в виде таблицы с данными, которые использованы для построения графика.
Обзорные статьи не должны превышать 24 страницы, оригинальные статьи и клинические лекции - 12 страниц, описания клинических наблюдений, рационализаторских предложений, хроникальных заметок, рецензий - 4 страницы текста.
Весь текст должен быть набран шрифтом Tymes New Roman 14, через полуторный интервал. Ширина полей: левое - 30 мм, верхнее - 20 мм, правое - 15 мм, нижнее - 20 мм. Текст должен быть выровнен по левому краю и не должен содержать переносов. Все страницы должны быть пронумерованы.
После названия статьи следует указать имена, отчества (полностью) и фамилии авторов, их ученые звания и должности, полное название учреждений (в том числе названия отделений, НИИ), в которых работают авторы, с указанием адреса, почтового индекса и e-mail. Кроме того, необходимо указать контактное лицо, адрес для переписки и e-mail (нужно иметь в виду, что все эти данные будут опубликованы). Затем должен следовать реферат, в котором кратко, без рубрикации должны быть указаны цель исследования, материалы и методы (количество больных, используемая методика], полученные автором результаты и основные выводы. Рекомендуемый объем реферата - 500-1000 печатных знаков. В конце реферата автор приводит ключевые слова работы (не более 5).
Статья должна быть написана ясно, четко, лаконично, тщательно выверена авторами, не должна содержать повторов и исправлений. Наименования единиц (физических величин, результатов анализов) необходимо приводить по системе СИ. Сокращения допустимы только в отношении часто встречающихся в статье терминов. Они приводятся при первом вхождении в круглых скобках и в дальнейшем используются по всему тексту. Если сокращений больше 10, следует создать список сокращений. В тексте необходимо использовать международные названия лекарственных средств, которые пишутся с маленькой буквы. Торговые названия препаратов следует писать с большой буквы.
