CC BY
22
УДК 616-071-074/-078:616-056.7:616.8:616.74 ОО!: 10.22141/2224-0713.6.92.2017.111594
^чкур Н.О.
Нац1ональна дитяча спец1ал1зована лкарня «ОХМАТДИТ» МОЗ Украни, м. Кив, Украна
Оптимiзацiя клшко-лабораторноТ дiагностики хвороби Помпе серед iнших спадкових нервово-м'язових захворювань (л^ературний огляд, власнi спостереження)
Резюме. Метароботи: анал1з особливостей кл1тчно1 картини хвороби Помпе (ХП), визначення за результатами клЫко-лабораторних I Ыструментальних досл1джень основних характеристик мопатичних синдром1в, що дозволяють видлити такиххвориху групу селективного скришнгу для проведения ферментног д1агностики на наявшсть ХП. Матерiали та методи. У перод з 2002 по 2016р. у Центр1 орфанних захворювань обстежет 614хворихз клтчними проявами спадкового нервово-м'язового захворювання. Вж пащент1в — вгд 2мгс. до 34рок1в; хворих чолов1чог стат1 — 314, жночог — 300. Результати. У 78хворих виявлена мопатгн домтантного типу успадкування, подальше лабораторне досл1дження на ХП у них не проводили. У 98пац1ент1в д1агностована стнальнам'язова атроф1я, у 70 — первиннам'язова дистроф1я Дюшена, у 123 — р1зш форми спадковог нейросенсорног невропатИ Скришнгова група з метою виявлення ХП методом ферментод1агностики — 421 хворий, у них спостер1гали некласифковат мюпатичт син-дроми, що характеризувалися гетерогенною кл1шчною картиною, зокрема загальною слабкстю м'язгв, в1дсутшстю гх гтертрофгг. Електронейромшграф1я виконана в 187 пац1ент1в: у вах виявлеш патерни мюпатичного процесу без ознак денервацгг, спонтанног активност1 у вигляд1 ф1бриляцш або мототчних фенометв. У25 хворих вком вгд 2 до 18 мгс. виявлений тдвищенийр1вень креатинфосфокнази, лактатде-г1дрогенази, печнкових трансамназ. Кр1м того, у 10 хворих д1агностоват гтертроф1чна кард1ом1опат1я, розлади дихання. За результатами ферментод1агностики в сухт крапл1 кров1 у 5 хворих д1агностована ХП. Висновки. Визначет основш характеристики групи селективного пошуку, у якт д1агностика ХП методом ферментод1агностики в сухт крапл1 кров1 е ефективною. Такими характеристиками е: автосомно-реце-сивний тип успадкування захворювання; широт в1ков1 Ытервали; тдвищенняр1вня креатинфосфокнази, печнкових трансамназ; локалгзащя мюпатичного ураження (переважно м'язи проксимальних в1ддшв кщщвок I тулуба), характерт змти за даними електронейромографи, гтертроф1чна кард1ом1опат1я. Ключовi слова: хвороба Помпе; ферментод1агностика; метод сухог крапл1 кров1
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПРАКТИКУЮЧОМУ НЕВРОЛОГУ /TO PRACTICING NEUROLOGIST/
Вступ
Нервово-м'язов1 захворювання посщають перше мюце за частотою серед ycix спадкових моногенних невролопчних захворювань; ix виявляють Í3 частотою 1 на 3500 населення [1]. Спадковi нервово-м'язовi захворювання — клшчно та генетично гетерогенна група захворювань, яы класиф^ють за типом успадкування,
локатзащею патогенетичного процесу, зокрема мю-патп, типом мутантного бтка. Переважна бтьшють захворювань ^ei групи характеризуеться невпинним прогресуючим переб^ом, ефективш методи л^вання вщсутш [2].
Проте останшм часом досягнут суттeвi усшхи не ттьки в дiагностицi, а й у лшуванш окремих тишв
© <^жнародний невролопчний журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: ni4Kyp Наталiя Олександрiвна, кандидат медичних наук, керiвник Центру орфанних захворювань, Нацюнальна дитяча спецiалiзована л^арня «ОХМАТДИТ» МОЗ Украши, вул. В'ячеслава Чорновола, 28/1, К15, м. КиТв, 01135, Украша; e-mail: nata.pichkur@gmail. com; контактний тел.: +38(044) 236 01 19
For correspondence: Nataliia Pichkur, MD, PhD, Head of Center of Orphan Diseases, National Children Specialized Hospital "OHMATDYT", V. Chorno-vola st., 28/1, B15, Kyiv, 01135, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone +38(044) 236 01 19
нервово-м'язових захворювань, зокрема з групи спад-кових метаболiчних мiопатiй [3].
1з 2006 р. стало можливим лiкування одше! з мета-болiчних мiопатiй — дефiциту кисло! альфа-глюкози-дази (GAA; кисло! мальтази), або хвороби Помпе (ХП), з використанням препарату альфа-глюкозидази [4].
ХП — рщысне (орфанне) нервово-м'язове захво-рювання з прогредieнтним перебiгом (OMIM232300), яке належить до лiзосомальних хвороб накопичення та мае автосомно-рецесивний тип успадкування. Ген, що кодуе GAA, складаеться з 20 екзонiв i картова-ний на хромосомi 17q25.2-q25.3. На сьогодш описанi 360 мутацiй, що спричиняють часткове або цiлковите блокування каталггично! активностi ферменту, змен-шення його стабiльностi та перiоду нашврозпаду.
За характером накопичуваного субстрату ХП належить до глiкогенозiв II типу. В основi патогенезу ХП лежить зниження активност (або цтковита вщ-сутнiсть) ферменту лiзосом — кисло! альфа-глюко-зидази, що бере участь у розщепленш глiкогену. Через низьку актившсть GAA нерозщеплений глiкоген накопичуеться в лiзосомах кштин рiзних тканин, переважно в поперечносмугастих м'язах тулуба, кш-цiвок i мюкарда, спричиняючи порушення функцп та структури м'язових волокон, що призводить до ме-хашчно! руйнацп та загибелi мiоцитiв [5].
За даними американських i европейських дослщ-нишв, ХП становить близько 15 % у структурi всiх хвороб накопичення глшогену, якi на даний час роз-подiляють на 14 тишв [6].
Частота виявлення ХП становить 1 випадок на 40 000 живонароджених. Проте, за даними досль джень останшх роыв, поширенiсть ХП суттево варше в рiзних популящях залежно вiд етшчно! приналеж-ностк вiд 1 : 14 000 до 1 : 300 000 живонароджених [7].
Кшшчна картина ХП характеризуеться широким спектром симптомiв i варiантiв переб^у [8]. Дотепер детально описана лише одна, класична форма ХП — шфантильна (1ФХП), яку вперше описав у 1932 р. J.C. Pompe [9]. В основу найбшьш поширено! класи-фшацп ХП покладено вiк хворого, у якому виникли першi симптоми захворювання; видiляють 1ФХП, або ХП з раншм початком (ХПРП), i ХП з шзшм початком (ХППП) [5]. 1снують два кшшчних варiанти ХПРП: класичний iнфантильний i атиповий (некла-сичний). Класична 1ФХП — фатальна прогресуюча мiопатiя з генералiзованою м'язовою слабкiстю, ri-потошею, гiпертрофiчною кардiомiопатieю. За вщ-сутност лiкування при класичнiй 1ФХП у хворих першого року життя виникае серцево-легенева не-достатнiсть; тривалiсть життя таких пащенпв становить у середньому 8 мю. Атипова 1ФХП характеризуеться повiльним перебiгом, затримкою розвитку моторних функцiй на rai генералiзовано! м'язово! слабкостi, можливi незначш порушення з боку мю-карда. За вщсутносп лiкування хворi живуть у середньому до двох рошв. Актившсть GAA у фiбробластах шшри хворих при ХПРП не перевищуе 1 % вiд тако! в нормi [10].
При ХППП першi ознаки захворювання виника-ють у строки вiд кiлькох мюящв з моменту народження до шютдесяти рокiв життя. У хворих вщзначають про-гресуючу м'язову слабкiсть, зазвичай без суттевих змiн iз боку серця; з часом виникае дихальна недостатнють i потреба в штучнш вентиляцii легень. Саме дихальна недостатнють спричиняе ранню смерть таких пащен-тiв [11]. Також описанi спостереження раннка смертi таких хворих унаслщок розриву аневризм базилярноi артерii [12]. Актившсть GAA у фiбробластах шири па-цiентiв при ХППП становить 1—40 % вщ норми.
Золотим стандартом лабораторноi дiагностики ХП е визначення активност GAA у лейкоцитах або культу-рi фiбробластiв [13]. Крiм того, останнiми роками роз-роблений i широко застосовуеться на практиш метод визначення активностi GAA у сухiй плямi кровi (СПК). Проте цих програм недостатньо для виршення проблем дiагностики ХП, особливо якщо першi ознаки захворювання виникають у дорослому вiцi й воно мае м'який перебiг [14].
При ХП юнуе кореляцiя «генотип — фенотип», тому важливим е молекулярний аналiз гена ОЛЛ. Для вста-новлення точного дiагнозу ХП достатньо визначення активност GAA.
Рання кшшчна та лабораторна дiагностика ХП, призначення патогенетично'1' ферментозамiсноi терапи (ФЗТ) як результат проведення ушверсального скри-нiнгу сприяли б суттевому шдвищенню ефективностi лiкування та запобтали б раннш смертi таких хворих. Затримка дiагностики, особливо при ХППП, — досить звичне явище, iнколи дiагноз встановлюють майже через десять роив з моменту виникнення перших симпто-мiв захворювання [15]. Птотш програми неонатально-го скринiнгу, розробка яких тривае (а подекуди (США, Тайвань) вони вже впроваджеш в кшшчну практику), сприятимуть своечаснш дiагностицi ХП [16]. Проте програми масового неонатального скринiнгу не вирь шують питання дiагностики ХП у вже наявних хворих рiзного вiку, яы залишаться поза межами масового неонатального скриншгу.
Саме тому розробка ефективних дiагностичних ал-горитмiв е найважлившим етапом органiзацii та надан-ня медично'! допомоги пацiентам при ХП.
Мета роботи — анал1з особливостей клiнiчного пе-ребiгу ХП; визначення клшшо-лабораторних характеристик пащенпв зi мiопатичними синдромами, яких можна включити в групу селективного скриншгу для проведення ферментноi дiагностики на ХП.
Матерiали та методи
Упродовж 2002—2016 рр. у Центрi орфанних захворювань НДСЛ «ОХМАТДИТ» обстежеш 614 хворих (314 — чоловiчоi статi, 300 — жiночоi) з кшшчними проявами спадкового нервово-м'язового захворюван-ня. Вiк хворих — вщ 3 мiс. до 34 роив; вш 522 (85 %) пащенпв — вiд 3 мю. до 15 рокiв.
Усiм хворим проведеш комплексне клшшо-лабора-торне та шструментальне обстеження, генеалогiчний ана-лiз. Обов'язково визначали рiвень креатинфосфокiнази
(КФК), печшкових трансамшаз (аланшамшотрансфе-рази (АЛТ), аспартатамiнотрансферази (АСТ)), лактат-дегiдрогенази (ЛДГ). У 464 (75,6 %) хворих виконана електронейромюграф!я (ЕНМГ), у 350 (57 %) — елек-трокардiографiя i ехокардiографiя (ЕхоКГ). За наяв-носп показань (згiдно з даними клшко-лабораторного дослiдження) проводили молекулярно-генетичне досль дження мутацiй у генi SMN i генi дистрофiну (1нститут молекулярно! бюлоги та генетики НАН Укра!ни); мо-лекулярно-генетичне дослiдження мутацiй у геш GAA на ХП (лабораторiя Archimed Life Science GmbH, Вщень, Австрiя); визначення активностi GAA у СПК (медико-генетична лабораторiя НДСЛ «ОХМАТДИТ») за моди-фiкованим протоколом N.A. СЪато^ i спiвавт. [17] iз використанням плашечного аналiзатора Wallac VictоrTM 1420 Multilabel Cоunter (Perkin Elmer, Турку, Ф!нлянд1я).
Результати та обговорення
За результатами генеалопчного анал!зу в 78 (12,7 %) пащенпв виявлений домiнантний тип успадкування захворювання, у подальшому лабораторнi дослiдження з метою шдтвердження дiагнозу ХП у них не проводили. У 98 (15,7 %) хворих за даними ЕНМГ i на шдстав!
виявлених мутацш у геш SMN дiагностована сшналь-на м'язова атрофия (СМА); у 70 (11,4 %) — первинна м'язова дистрофия Дюшена; у 123 (20 %) — рiзнi форми спадково! нейромотосенсорно! невропат!!.
У 421 (68,6 %) хворого з гетерогенною кшшчною картиною захворювання, м'язовою слабкiстю виявлеш некласифiкованi мiопатичнi синдроми — цю групу па-цiентiв вважали селективною (скриншговою) для вияв-лення ХП методом СПК. ЕНМГ виконана в 187 пащен-пв скринингово! групи: в ушх спостереженнях виявленi патерни мюпатичного процесу без ознак денерваци, спонтанно! активностi у вигляд! ф!бриляцш або мюто-шчних феномешв. У 25 хворих вшом вщ 2 до 18 м!с. вщ-значали шдвищення р!вня АЛТ i АСТ, креатинфосфо-кшази (вище вщ 220 од/л), лактатдепдрогенази (вище вщ 250 од/л). У 10 хворих спостер^али гшертроф!чну кардюмюпатш, дихальш розлади.
За результатами ферментод!агностики д!агноз ХП встановлений у 5 пашенпв: у 3 — 1ФХП, у 2 — ХППП. Кшшчна картина була досить гетерогенною, проте в ушх спостереженнях в!дзначали сповшь-нення збшьшення маси тша, затримку формування статокшетичних навичок.
л 1-X щ л с OI Z Стать BiK дебюту у w о X OS iK m i- o. е 5 о iK m Активнiсть GAA и * и н w с : i * к О ua АЛТ, од/л АСТ, од/л ЛДГ, од/л Характеристика кл^чноТ картини захворювання
Па^енти с класичною ¡нфантильною формою захворювання
1 Ч 1 Mic. 4,5 Mic. 4 Mic. 0 673 137 358 257 Гострий трахе!т, порушення cMOKTaHHq, втрата ваги, дихальна недостатнють, цiаноз ношгубно-го трикутника, генералiзована м'язова опабкють, гiпертрофiчна кардiомiопатiя. Затримка статомо-торного розвитку. Макрогпоciя
2 Ж 1 Mic. 4 Mic. 7 Mic. 0,16 419 181 286 199 Торпiднicть прибавки ма^ тiпа, гiпотонiя та ппо-динамiя. Гоcтрий бронхiт. Макрогпоciя. Дихальна недостатнють, опабке cмоктання. Затримка стато-моторного розвитку. Кардюмюпа™
3 Ж 3 Mic. 7 Mic. 0,19 668 202 202 304 Затримка в прибавь маcи тiла, гiпотонiя, пподина-мiя. Гiпомiмiя, генералiзована м'язова cлабкicть, затримка статомоторного розвитку. Макроглоciя. Гiпертрофiчна кардюмюпа™
Па^енти з некласичною формою захворювання
4 Ж Ж 6 Mic. 6 р. 0,18 1136 200 340 205 Затримка розвитку cтатомоторних функцiй, про-кcимальна м'язова cлабкicть, чаcтi roc^ захворювання дихальних шляхiв. Мюкардюпа™. Раб-домiома. Розвиток дихально! недоста^о^т на тлi гоcтроi пневмони
5 Ч Ч 5 р. 7р. 0,23 385 150 206 342 Помiрна затримка cтатомоторного розвитку, мю-патичний ^ндром за рахунок прокcимальних груп м'язiв кiнцiвок та тулуба, ^олюз, деформацiя груд-но! клiтки. Розвиток дихально! недоста^о^т на тлi гострого бронхiту
Таблиця 1. Кл'ш'ко-лабораторна характеристика па^ен^в ¡з хворобою Помпе
Рисунок 1. Тракцйний тест у дитини при ХП: А) закидання голови; Б) симптом «провислоI близни»
Уш пащенти народилися вщ нормальних вагiтностей та фiзiологiчних пологiв. Антропометричнi показники при народженш — у межах популяцшно! норми.
Першi симптоми класично! форми захворювання (1ФХП) виникали в першi 1—3 мю. життя, атипово! (ХППП) — вщ 6 мiс. до 6 роив (табл. 1).
У ушх спостереженнях дiагноз встановлений iз за-тримкою: при 1ФХП — у вщ хворого в середньому 5,1 мю., при ХППП — 6,5 року, що е характерним для ще! патологи [18].
Основним у клiнiчнiй картинi захворювання був мюпатичний синдром, вираженiсть якого рiзнилася залежно вiд форми ХП i вшу пащенпв. У хворих вiком до 1 року спостериали виражений мюпатичний синдром: генералiзовану м'язову слабюсть (млява дитина), пiд час тракцшного тесту — характерне закидання голови i симптомом «провисло! бтизни» (рис. 1).
У дiтей iз ХППП на тлi загально! гшотрофп м'язового корсету вiдзначали виражену слабюсть, пере-важно у проксимальних групах м'язiв тулуба i кiнцiвок, сколютичне порушення постави, деформацiю грудно! клггини («серцевий горб»). За даними юнуючих у свiтi реестрiв хворих на ХП, скелетш деформаци виявляють майже в 50 % таких хворих [19].
У хворих при 1ФХП вщзначали патогномошчний симптом — макроглосш (рис. 2); при ХППП вона вщ-сутня. У 4 з 5 хворих виявлений птоз без порушення функци окорухових нервiв. За даними лггератури, вщо-мостi щодо наявностi птозу в пацiентiв iз ХП рiзнять-ся: вiд вщсутносп цього симптому до його наявност у 23 % випадкiв у дослщжуваних когортах пацiентiв iз ХП [20, 21]. На нашу думку, очш симптоми, зокрема птоз, е надзвичайно важливими при диференщальнш дiагностицi ХП з iншими метаболiчними мюпапями, наприклад мiтохондрiальними захворюваннями (синдром Л^ дефiцит комплексiв дихального ланцюга мгто-хондрiй тощо) [22].
Для хворих на 1ФХП характерне виникнення пору-шень iз боку серця. За даними ЕхоКГ, у вшх пащенпв через 1—2 мiс. з моменту виникнення перших ознак захворювання вщзначали гшертрофш лiвого шлуноч-ка, дилатацшну необструктивну кардiомiопатiю. В ушх хворих при 1ФХП на момент встановлення дiагнозу вщ-значали виражений мюпатичний синдром у поеднан-
ш з прогресуючою гiпертрофiчною кардiомiопатiею, що спричиняла загрозливе зменшення фракци викиду кровi з лiвого шлуночка (вщ 67 до 45 %). Слщ зауважи-ти, що iнколи ознаки гiпертрофií лiвого шлуночка серця вдаеться дiагностувати в пренатальному перiодi [21].
Порушення функци серця також вщзначали у двох хворих на ХППП, проте без прогресуючо! гшертрофп лiвого шлуночка; крiм того, в одного з цих пащентав ви-явлена рабдомiома лiвих вщдшв серця.
У вшх хворих спостерiгали порушення з боку шлун-ково-кишкового тракту: дiарею, сповiльнене збтьшен-ня маси тла або И втрату. У старших дггей вiдзначали схильнiсть до частих гострих рестраторних вiрусних шфекцш (ГРВ1), якi ускладнювалися виникненням дихально! недостатностi та пневмони. У 2 хворих через гос^ порушення дихання встановлено трахеостому, ще один пащент потребував стацюнарно! апаратно! пщ-тримки тд час нiчного сну. За даними лггератури, про-гресування ХП спричиняе фiброз легень, що зумовлюе необхщшсть використання додаткових шструменталь-них методiв монiторингу функци дихання в протоколi наданнi медично! допомоги таким хворим (пульсокси-метрiя, полiсомнографiя, мониторинг функци зовшш-нього дихання) [23].
Виражену клШчну картину захворювання спосте-рiгали у двох хворих втэм 6 i 7 рок1в. В одному спо-стереження ГРВ1 спричинила виникнення спочатку гострих, а в подальшому — i хрошчних розладiв дихання, що суттево попршило стан хворого, у якого у вщ 6 мiс.
Рисунок 2. Макроглося при 1ФХП
виявленi ознаки MionaTii'. Через зазначеш особливос-Ti nepe6iry захворювання пащент на 2 роки практично втратив здaтнiсть ходити сaмoстiйнo. В шшому клшч-ному спoстереженнi вирaженiсть мюпатичного синдрому була мiнiмaльнoю, проте вш почав прогресувати на rai перенесеного iнтеркурентнoгo захворювання, коли у хворого виникли гoстрi розлади дихання, а в по-дальшому — слабысть м'язiв тулуба, проксимальних вщдшв кiнцiвoк, формування специфiчнoi ходи. Оби-два пaцiенти потребували встановлення трахеостоми та реашмацшно'' пiдтримки. В одного з них виникла вторинна кардюмюпапя легкого ступеня, прояви яко'' вдалося усунути за два роки безперервно'' ФЗТ.
За результатами лабораторних дослщжень у всiх 5 хворих вщзначали стaбiльнo висок! рiвнi КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ. КФК е неспецифiчним маркером мюпа-тичних прoцесiв р1зно'' етioлoгii: запальних, спадкових
(зокрема, дистрофшопатш) i метаболiчних (ХП, син-дроми порушення мiтохондрiального бета-окислення тощо). Рiвень КФК при ХП не перевищуе 2000 од/л, однак у деяких хворих (особливо при ХППП, ознаки яко! виникли в дорослому вщ) цей показник може бути в межах норми [24]. У нашому дослщженш рiвень КФК не перевищував 1500 од/л. Корелящя мiж рiвнем КФК, формою захворювання та ступенем його тяжкост вщ-сутня [7].
У вшх хворих вiдзначали зниження остаточно! ак-тивностi ОДА, що не перевищувала 0,23 нмоль/год/мг бiлка. Рiвень активност ОДА корелюе з тяжкiстю захворювання. Так, у хворого за цтковито! вщсутносп активностi ОДА переб^ ХП був найтяжчим, дитина померла у вщ 4 мiс. Стан хворого з найвищим рiв-нем ОДА був тяжким, проте клШчний переби захворювання характеризувався найбтьш пiзнiм дебютом,
Таблиця 2. Перебг захворювання при 1ФХП
BiK хворого Характеристика кл^чних ^MnTOMiB
Клiнiчне спостереження 1. Патент 1
1 Mic. Ноpмальний перинатальний розвиток. Порушення cMOKTaHHq, затpимка збiльшення ма^ тiла, цiaноз ноcогубного трикутника, гострий трахе!т
2 Mic. Мiопaтичний cиндpом: гiпотонiя, гiподинaмiя, apефлекciя. Пiдвищення piвня КФК (673 од/л), АЛТ (101 од/л), АСТ (209 од/л). Мaкpоглоciя. Гiпеpтpофiчнa кардюмюпа™
2,5 Mic. Генеpaлiзовaнa м'язова cлaбкicть, затримка статомоторного розвитку, cеpцевa недоcтaтнicть, гепaтомегaлiя
4 Mic. Дитина померла
Кл^чне спостереження 2. Пацiент 2
1 Mic. Нормальний перинатальний розвиток. Щаноз ношеного трикутника
2 Mic. Тоpпiднicть збiльшення ма^ тiлa, гiпотонiя, гiподинaмiя, мaкpоглоciя
2,5 Mic. Мюпатичний cиндpом: гiпотонiя, гiподинaмiя, apефлекciя. Пщвищення piвня КФК (419 од/л), АЛТ (89 од/л), АСТ (105 од/л). Гострий бронхт Дiaгноcтовaнa гiпеpтpофiчнa кардюмюпа™
3 Mic. Генеpaлiзовaнa м'язова cлaбкicть, затримка статомоторного розвитку. Дитина не утримуе голову. Серцева недостатнють, гепaтомегaлiя
4,5 Mic. Мiопaтичний ^ндром. Гiпеpтpофiчнa кapдiомiопaтiя. Пневмонiя. Серцево-легенева недостатнють
7 Mic. Дитина померла
Кл^чне спостереження 3. Патент 3
1 Mic. Нормальний перинатальний розвиток
2 Mic. Сповтьнене збтьшення мacи тiлa. Ппотоыя, гiподинaмiя, гiпомiмiя, мaкpоглоciя
3 Mic. Гiпотонiя, гiподинaмiя, дитина не утримуе голову. Гепaтомегaлiя. Гоcтpий бpонхiт. Цiaноз ноcогубного трикутника
4 Mic. Мюпатичний ^ндром: гiпотонiя, гiподинaмiя, арефлекая. Пiдвищення piвня КФК, АЛТ, АСТ. Дiaгноcтовaнa гiпеpтpофiчнa кapдiомiопaтiя
7 Mic. Початок ФЗТ
9 Mic. Дитина утримуе голову й позу в положены ^дячи
12 Mic. Збтьшення рухово! активности дитина почала caмоcтiйно пеpевеpтaтиcя i ciдaти. Збеpiгaлиcя гiпомiмiя та дизapтpiя за рахунок виражено! макрото^!.
1 piK 8 Mic. Дитина ciдaе, сто!ть бiля опори, повзае на живот
2 роки Дитина активно повзае, ходить з пщтримкою. Ппотоыя м'язiв обличчя, мaкpоглоciя, затримка мовного розвитку (дизapтpiя)
3 роки Дитина caмоcтiйно ходить на невелик вiдcтaнi (кiлькa метpiв)
збереженням щоденно! рухово! активностi, здатност самостiйно ходити. Хворому встановлена трахеостома, проте вiн не потребував шчно! апаратно! пiдтримки функци дихання. Кореляцш мiж рiвнем остаточно! ак-тивност ОДА, формою й ступенем тяжкост ХП пояс-нюють генно-фенотиповими особливостями. Отримаш нами результати збiгаються з даними шших дослщни-кiв [21]. Хоча, за даними деяких авторiв, пряма кореля-цiя мiж рiвнем остаточно! активностi ОДА i тяжыстю ХП вiдсутня [19].
При ХП час встановлення дiагнозу е критичним для початку ФЗТ, що запобтае виникненню необоротного ушкодження м'язiв ^ вiдповiдно, життево важливих ор-гашв i систем.
У 3 хворих на ХФ упродовж 3 роыв застосовували ФЗТ Так, своечасне призначення ФЗТ при 1ФХП (кль шчне спостереження 3) дозволило уникнути ранньо! смертi дитини (ще двое хворих на 1ФХП, яким ФЗП не призначали, померли у вiцi до 7 мiс.). З iншого боку, у 2 хворих на ХППП дiагноз встановлений зашзно, ФЗТ довелося розпочинати в реанiмацiйному вiддiленнi. Од-нак навiть пiзнiй початок ФЗТ дозволив зберегти життя хворих, вщновити рухову активнiсть, в одного пащента майже повнiстю вiдновилася здатнiсть ходити самостш-но, вiдзначене покращення функци дихально! та серце-во-судинно! систем. Невелика кшьысть спостережень не дозволяе зробити вiрогiднi висновки щодо ефектив-ностi ФЗТ, проте попереднi результати нашого досль дження е досить оптимютичними й збiгаються з даними шших дослщниюв [7].
566 (85 %) обстежених нами хворих були дитячого вку: у 3 них виявлена класична форма захворювання — 1ФХП, у 2 — атипова, яку можна вважати промiжною мiж 1ФХП i ХППП у дорослих ошб.
Аналiз частоти виявлення ХП у рiзних географiчних та етшчних групах свiдчить про те, що частше це захворювання дiагностують у дорослих осiб, у яких також описано асимптомний переби ХП [25, 26]. Саме тому дуже важливим е врахування вiкових iнтервалiв селективного вибору пацiентiв для проведення подальшо! лабораторно! дiагностики.
За результатами нашого дослщження й даними шших авторiв [27], дiагностика ХП е надзвичайно складною, у бтьшосл спостережень дiагноз встановлюють запiзно. Клшчна картина ХП дуже варiабельна, подiбна до бть-шостi спадкових нервово-м'язових захворювань. Най-бiльш ефективною групою пошуку пацiентiв iз ХП е гру-па хворих iз кшщвково-поперековими формами мюпа-т!!, у яких виявлена гшеркреатинфосфокшазем!я [28].
Висновки
Кшшчний дизайн селективного скринiнгу на ХП iз використанням методу СПК мае включати широкий вiковий iнтервал, враховувати особливост локалiза-ц!! мiопатичного ураження, шдвищення рiвня КФК, печiнкових трансамшаз, данi ЕНМГ, ЕхоКГ. Такий пщхщ дозволить пiдвищити ефективнiсть дiагностики та суттево впливати на ефектившсть лшування пащ-ентiв iз ХП.
Конфлжт iHTepeciB. Автор заявляе про вщсутшсть конфлiкту штерешв при пiдготовцi дано! статл.
Список лператури
1. Козлова С.И., Семенова Е.А. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. — СПб., 1997. — 316 с.
2. Неврология раннего детского возраста / Под ред. проф. С.К. Евтушенко. — К., 2016. — 285с.
3. van AdelB.A. Metabolic myopathies: update 2009/ van B.A. Adel, M.A. Tarnopolsky // J. Clin. Neuromuscul. Dis. — 2009. — Vol. 10, № 3. — P. 97-121.
4. Early treatment with alglucosidase alpha prolongs long-term survival of infants with Pompe disease / P.S. Kishnani, D. Corzo, N.D. Leslie, D. Gruskin, A. van der Ploeg, J.P. Clancy, R. Parini,
G. Morin, M. Beck, M.S. Bauer, M. Jokic, C.E. Tsai, B.W. Tsai,
C. Morgan, T. O'Meara, S. Richards, E.C. Tsao, H. Mandel // Pediatr. Res. — 2009. — Vol. 66. — P. 329-335.
5. Pompe disease diagnosis and management guideline / P.S. Kishnani, R.D. Steiner, D. Bali, K. Berger, B.J. Byrne, L.E. Case, J.F. Crowley, S. Downs, R..R. Howell, R.M. Kravitz, J. Mackey,
D. Marsden, A.M. Martins, D.S. Millington, M. Nicolino, G. O'Grady, M.C. Patterson, D.M. Rapoport, A. Slonim, C.T. Spencer, C.J. Tifft, M.S. Watson// Genet. Med. — 2006. — Vol. 8. — P. 267-288.
6. van der Ploeg A.T. Pompe's disease / A.T. van der Ploeg,
A.J. Reuser//Lancet. — 2008. — Vol. 372, № 9646. — P. 1342-1353.
7. Yin-Hsiu Chien. Pompe disease: early diagnosis and early treatment make a difference / Yin-Hsiu Chien, Wuh-Liang Hwu, Ni-Chung Lee // Pediatr. Neonatol. — 2013. — Vol. 54, № 4. — P. 219-227.
8. Disease severity in children and adults with Pompe disease related to age and disease duration / M.L. Hagemans, L.P. Winkel, W.C. Hop, A.J. Reuser, P.A. van Doorn, A.T. van der Ploeg// Neurology. — 2005. — Vol. 64, № 12. — P. 2139-2141.
9. Pompe J.-C. Over idiopatische hypertrophie van het hart / J.-C. Pompe//Ned. Tijdshr. Geneeskd. — 1932. — Vol. 76. — P. 304.
10. Facial-muscle weakness, speech disorders and dysphagia are common in patients with classic infantile Pompe disease treated with enzyme therapy/ C.M. van Gelder, C.I. van Capelle, B.J. Ebbink, I. Moor-van Nugteren, J.M. van den Hout, M.M. Hakkesteegt, P.A. van Doorn, I.F. de Coo, A.J. Reuser, H.H. de Gier, A.T. van der Ploeg // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — Vol. 35, № 3. — P. 505-511.
11. Survival and associated factors in 268 adults with Pompe disease prior to treatment with enzyme replacement therapy / D. Gun-gor, J.M. de Vries, W.C. Hop, A.J. Reuser, P.A. van Doorn, A.T. van der Ploeg, M.L. Hagemans // Orphanet. J. Rare Dis. — 2011. — Vol. 6. — P. 34.
12. Dilative arteriopathy and basilar artery dolichoectasia complicating late onset Pompe disease / P. Laforet, M. Nicolino, D. Or-likowski, C. Callaud, N. Pelligrini, R. Froissart, T. Petitjean, I. Maire,
H. Chabriat, L. Hadrane, D. Annane, B. Eymard // Neurology. — 2008. — Vol. 70. — P. 2063-2066.
13. Methods for a prompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensus meeting /
B. Winchester, D. Bali, O.A. Bodamer, C. Caillaud, E. Christensen, A. Cooper, E. Cupler, M. Deschauer, K. Fumic, M. Jackson, P. Kishnani, L. Lacerda, J. Ledvinova, A. Lugowska, Z. Lukacs, I. Maire, H. Mandel, E. Mengel, W. Muller-Felber, M. Piraud, A. Reuser, T. Rupar, I. Sinigerska, M. Szlago, F. Verheijen, O.P. van Diggelen,
B. Wuyts, E. Zakharova, J. Keutzer //Mol. Genet. Metab. — 2008. — Vol. 93, № 3. — P. 275-281.
14. Diagnostic efficacy of the fluorometric determination of enzyme activity for Pompe disease from dried blood specimens compared with lymphocytes-possibility for newborn screening/ Z. Lukacs, P. Nieves Cobos, E. Mengel, R. Hartung, M. Beck, M. Deschauer, A. Keil, R. Santer// J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33, № 1. — P. 43-50.
15. Diagnosis of late-onset Pompe disease and other muscle disorders by next-generation sequencing/ S. Levesque, C. Auray-Blais, E. Gravel, M. Boutin, L. Dempsey-Nunez, P.-E. Jacques, S. Che-nier, S. Larue, M.-F. Rioux, W. Al-Hertani, A. Nadeau, J. Mathieu,
B. Maranda, V. Desilets, P.J. Waters, J. Keutzer, S. Austin, P. Kish-nani//Orphanet. J. Rare Dis. — 2016. — Vol. 11. — P. 8-9.
16. A large-scale nationwide newborn screening program for Pompe disease in Taiwan: towards effective diagnosis and treatment/
C.-F. Yang, H.-C. Liu, T.-R. Hsu, F.-C. Tsai, S.-F. Chiang,
C.-C. Chiang, H.C. Ho, C.J. Lai, T.F. Yang, S.Y. Chuang, C.Y. Lin,
D.M. Niu // Am. J. Med. Genet. A. — 2014. — Vol. 164, № 1. — P. 54-61.
17. Rapid diagnostic testing procedures for lysosomal storage disorders: alpha-glucosidase and betagalactosidase assays on dried blood spots / N. Gasparotto, R. Tomanin, A.C. Frigo, G. Niiz.awa,
E. Pasquini, M. Blanco, M.A. Donati, J. Keutzer, F. Zacchello, M. Scarpa //Clin. Chim. Acta. — 2009. — Vol. 402, № 1-2. — P. 38-41.
18. Timing of diagnosis ofpatients with Pompe disease: data from the Pompe registry / P.S. Kishnani, H.M. Amartino, C. Lindberg, T.M. Miller, A. Wilson, J. Keutzer // Am. J. Med. Genet. A. — 2013. — Vol. 161A, № 10. — P. 2431-2443.
19. Childhood Pompe disease: clinical spectrum and genotype in 31 patients/ C.I. van Capelle, J.C. van der Meijden, J.M.P. van den Hout, J. Jaeken, M. Baethmann, T. Voit, M.A. Kroos, T.G.J. Derks, M.E. Rubio-Gozalbo, M.A. Willemsen, R.H. Lachmann, E. Mengel, H. Michelakakis, J.C. de Jongste, A.J.J. Reuser, A.T. van derPloeg// Orphanet. J. Rare Dis. — 2016. — Vol. 11, № 1. — P. 65.
20. Phenotypical variation within 22families with Pompe disease/ S.C.A. Wens, C.M. van Gelder, M.E. Kruijshaar, J.M. de Vries, N.A. van der Beek, A.J.J. Reuser, P.A. van Doorn, A.T. van der Ploeg, E. Brusse // Orphanet. J. Rare Dis. — 2013. — Vol. 8. — P. 182.
21. A cross-sectional single-centre study on the spectrum ofPompe disease, German patients: molecular analysis of the GAA gene, manifestation and genotype-phenotype correlations / A. Herzog, R. Hartung, A.J.J. Reuser, P. Hermanns, H. Runz, N. Karabul, S. Gokce, J. Pohlenz, C. Kampmann, C. Lampe, M. Beck, E. Mengel // Orphanet. J. Rare Dis. — 2012. — Vol. 7. — P. 35.
22. Mitochondrial disease criteria: diagnostic applications in children /E. Morava, L. van den Heuvel, F. Hol, M.C. de Vries, M. Ho-geveen, R.J. Rodenburgand, J.A.M. Smeitink//Neurology. — 2006. — Vol. 67, № 10. — P. 1823-1826.
23. Kishnani P.S. The new era of Pompe disease: advances in the detection, understanding of the phenotypic spectrum, pathophysiology, and management/P.S. Kishnani, A.A. Beckemeyer, N.J. Mendelsohn // Am. J. Med. Genet. C: Semin. Med. Genet. — 2012. — Vol. 160C, № 1. — P. 1-7.
24. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia / T. Kyriakides, C. Angelini, J. Schaefer, S. Sacconi, G. Siciliano, J.J. Vilchez, D. Hilton-Jones// Eur. J. Neurol. — 2010. — Vol. 17, № 6. — P. 767-773.
25. Leslie N. Glycogen storage disease type II (Pompe disease). Gene Reviews/N. Leslie, B.T. Tinkle//Neuromuscular Disord. — 2015. — Vol. 25, № 7. — P. 548-553.
26. Targeted screening for the detection of Pompe disease in patients with unclassified limb-girdle muscular dystrophy or asymptomatic hyperCKemia using dried blood: ofSpanish cohort/E. Gutiérrez,-Rivas, J. Bautista, J.J. Vílchez, N. Muelas, J. Díaz-Manera, I. Illa, A. Martínez-Arroyo, M. Olivé, I. Sanz, J. Arpa, R. Fernández-Torrón, A. López, de Munáin, L. Jiménez,, J. Solera, Z. Lukacs//Neuromus-car Disord. — 2015. — Vol. 25, № 7. — P. 548-553.
27. Vissing J. Diagnosis ofPompe disease: muscle biopsy vs blood-based assays / J. Vissing, Z. Lukacs, V. Straub // JAMA Neurol. — 2013. — Vol. 70, № 7. — P. 923-927.
28. Late-onset Pompe disease is prevalent in unclassified limb-girdle muscular dystrophies / N. Preisler, Z. Lukacs, L. Vinge, K.L. Madsen, E. Husu, R.S. Hansen, M. Duno, H. Andersen, M. Laub, J. Vissing // Mol. Genet. Metab. — 2013. — Vol. 110, № 3. — P. 287-289.
OTpuMaHO 10.06.2017 ■
Пичкур Н.А.
Национальная специализированная детская больница «ОХМАТДЕТ», г. Киев, Украина
Оптимизация клинико-лабораторной диагностики болезни Помпе среди других наследственных нервно-мышечных заболеваний (литературный обзор, собственные наблюдения)
Резюме. Цель работы: анализ особенностей клинической картины болезни Помпе (БП), определение по результатам клинико-лабораторных и инструментальных исследований основных характеристик миопатических синдромов, позволяющих выделить таких больных в группу селективного скрининга для проведения ферментодиагностики на наличие БП. Материалы и методы. В период с 2002 по 2016 г. в Центре орфанных заболеваний проведено комплексное клинико-ла-бораторное исследование у 614 больных с клиническими проявлениями наследственного нервно-мышечного заболевания. Возраст пациентов — от 2 мес. до 34 лет; больных мужского пола — 314, женского — 300. Результаты. У 78 больных выявлена миопатия доминантного типа наследования, в дальнейшем лабораторные исследования на БП у них не проводили. У 98 пациентов диагностирована спинальная мышечная
атрофия, у 70 — первичная мышечная дистрофия Дюшена, у 123 — различные формы наследственной нейросенсорной невропатии. Скрининговая группа для выявления БП методом ферментодиагностики — 421 больной, у которого наблюдали неклассифицированные миопатические синдромы, характеризовавшиеся гетерогенной клинической картиной, в частности общей слабостью мышц, отсутствием их гипертрофии. Электронейромиография выполнена у 187 пациентов: у всех выявлены паттерны миопатического процесса без признаков денервации, спонтанной активности в виде фибрилляций или миотонических феноменов. У 25 больных в возрасте от 2 до 18 мес. выявлен повышенный уровень креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, печеночных трансаминаз. Кроме того, у 10 больных диагностированы гипертрофическая кардиомиопатия, расстройства дыхания.
По результатам ферментодиагностики в сухой капле крови у 5 больных диагностирована БП. Выводы. Определены основные характеристики группы селективного поиска, в которой диагностика БП методом ферментодиагностики в сухой капле крови является эффективной. Такими характеристиками являются: аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания; широкие возрастные интервалы; повышение уровня
креатинфосфокиназы, печеночных трансаминаз; локализация миопатического поражения (преимущественно мышцы проксимальных отделов конечностей и туловища), характерные изменения по данным электронейромиографии; гипертрофическая кардиомиопатия.
Ключевые слова: болезнь Помпе; ферментодиагностика; метод сухой капли крови
N.O. Pichkur
National Children Specialized Hospital "OHMATDYT", Kyiv, Ukraine
Pompe disease clinical and laboratory diagnosis optimization among other hereditary neuromuscular diseases (literature review, own observations)
Abstract. Background. Analysis of Pompe disease (PD) clinical features, determination of myopathic syndromes main characteristics according to the results of clinical, laboratory and instrumental studies allowing to select such patients into screening group for PD enzyme diagnosis. Materials and methods. In 2002—2016, in the Center of orphan diseases a comprehensive clinical and laboratory study was conducted in 614 patients with clinical manifestations of hereditary neuromuscular disease. There were 314 male and 300 female patients aged 2 months to 34 years. Results. In 78 patients, myopathy with dominant inheritance was detected, further laboratory tests on PD haven't been conducted. In 98 patients, spinal muscular atrophy was diagnosed, in 70 — Duchenne primary muscular dystrophy, in 123 — different forms of hereditary neurosensory neuropathy. Screening group for PD detection using enzyme diagnosis method consisted of 421 patients, who had unclassified myopathic syndromes characterized by a heterogeneous clinical picture, in particular, general muscle weakness without hypertrophy. Electroneuromyogra-
phy was performed in 187 patients: all of them showed patterns of myopathic process without signs of denervation and spontaneous activity (fibrillation or myotonic phenomena). In 25 patients aged 2 to 18 months, increased levels of creatine phosphokinase, lactate dehydrogenase, and liver transaminases were detected. Moreover, in 10 patients, hypertrophic cardiomyopathy, respiratory distress were revealed. According to enzyme diagnosis results, PD in dried blood spot was diagnosed in 5 patients. Conclusions. Main characteristics for the selective search group on PD were determined, in which enzyme diagnosis in dried blood spot was effective. Such characteristics are: autosomal recessive type of disease inheritance; wide age intervals; increased levels of cre-atine phosphokinase, hepatic transaminases; myopathic lesion localization (predominantly in muscles of proximal parts of the extremities and body), characteristic electroneuromyography changes; hypertrophic cardiomyopathy.
Keywords: Pompe disease; enzyme diagnosis; dried blood spot method
