CC BY
38
^ЛГ/ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616-056.7-053.2:616-071-074/-078 DOI: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116184
Пчкур Н.О., Ольхович Н.В., 1ванова Т.П., Самоненко Н.В.
Центр орфанних захворювань НДСЛ «Охматдит» МОЗ Укра/ни, м. Ки>в, Укра/на
Особливост клЫко-лабораторноТ ^агностики хвороби Помпе у дггей
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12(7):788-796. doi: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116184
Резюме. Мета. Анал1з особливостей клшчног картини хвороби Помпе (ХП) у хворих дитячого вку. Визначення за результатами лабораторних та тструментальних дослгджень основних клтжо-лабораторних характеристик, що дозволяють видлити таких пац1ент1в у групу селективного скриннгу для проведения ферментной д1агностики на наявтсть ХП у сухш крапл1 кров1. Матерiали та методи. В перюд 2002—2016рр. у Центр1 орфанних захворювань НДСЛ «Охматдит» обстежен1522 дитини з тдозрою на ХП. Вгк пац1ент1в — вгд 4мгсящв до 13рок1в; хлопчик1в було 282, д1вчаток — 240. Результати. У 98 (19 %) хворих за даними електронейро-мюграфи i на тдстав1 виявлення мутацш у ген1 SMNд1агностована стнальна м'язова атрофия, у 70 (13 %) — первинна м'язова дистроф1я Дюшена. У 71 (13,6 %) патента виявлет рiзнi форми спадково'1 нейромотосенсорно! невропатИ У38 (7,2 %) пацiентiв вiдзначали домiнантний тип успадкування захворювання, в подальшому лабораторш дослiдження з метою тдтвердження дiагнозу ХП у них не проводили. Отже, у селективну (скритнгову) групу для проведення фермен-тодiагностики у сухш краплi кровi для виявлення ХП включено 245 (47 %) о^б. У цих пацiентiв вiдзначали гетерогенну клiнiчну картину захворювання: м'язову слабтсть, зумовлену мюпа-тичним синдромом, у поеднаннi з кардiомiопатiею, затримкою фiзичного розвитку, гтеркре-атинфосфатемiею. У25хворих вком 2—8мсящв, крiм мюпатичного синдрому, спостеркали пiдвищення рiвня аланiнамiнотрансферази та аспартатамiнотрансферази, креатинфосфот-нази (понад 220 од/л), лактатдегiдрогенази (понад 250 од/л), гiпертрофiчну кардiомiопатiю лiвого шлуночка; у 10 з цих хворих виявлет гепатомегалiя та серцево-легенева недостатнсть. За результатами ферментодiагностики, дiагноз ХП (тфантильна форма) встановлений у 5 пацiентiв (у 3 — класична форма, у 2 — атипова, або некласична). Клiнiчна картина була гете-рогенною, проте в усх спостереженнях вiдзначали сповыьнене збыьшення маси тыа, затримку формування статошнетичних навичок. Три пащенти отримували ферментозамкну тератю, що дало можливкть запоб^ти раннш смертi у цих пацiентiв i в одному випадку практично вiдновити самостшну ходьбу. Висновки. ХП у дiтей характеризуется мультисистемним ура-женням, рiзними клiнiчними формами, за вiдсутностi специфiчного лжування призводить до ранньо'1 смертi хворих. Основними ознаками ХП у дтей е гiпертрофiчна кардiомiопатiя, мю-патичний синдром у поеднаннi зi специфiчним бiохiмiчним фенотипом. Ферментодiагностика у сухт краплi кровi в груш селективного скриннгу може тдвищити ефективтстьранньо'1 дiа-гностики та лжування дтей при ХП.
Ключовi слова: хвороба Помпе; тфантильна форма; гiпертрофiчна кардiомiопатiя; мюпа-тiя; бiохiмiчний фенотип; ферментодiагностика; метод сухо'1 краплi кровi; ферментозамсна тератя
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Шчкур Натали Олександр1вна, кандидат медичних наук, кершник Центру орфанних захворювань, Нацюнальна дитяча спецшвована л1карня «Охматдит» МОЗ Укра'Г-ни, вул. В'ячеслава Чорновола, 28/1, К15, м. Ки'в, 01135, Укра'на; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +38(044) 236 01 19
For correspondence: Nataliia Pichkur, MD, PhD, Head of Center of Orphan Diseases, National Children Specialized Hospital "OHMATDYT", V. Chornovola st., 28/1, B15, Kyiv, 01135, Ukraine; e-mail: nata. [email protected]; phone +38(044) 236 01 19
Робота проведена в рамках НДР «Визначення ге-нетичних основ ризику розвитку патологiчних статв на рiзних етапах онтогенезу», номер держреестраци 0114^002215 (2014-2018рр.).
Вступ
Хвороба Помпе (ХП) (ОМ1М232300) - рщюсне (орфанне) спадкове захворювання, яке належить до л1зосомальних хвороб накопичення. За характером субстрату, що накопичуеться, ХП зараховують до гл1когеноз1в II типу, за клтчними проявами — до прогресуючих нервово-м'язових захворювань. В основ1 патогенезу ХП лежить зниження активност1 (або щлковита 11 в1дсутн1сть) ферменту л1зосом — кисло! а-глюкозидази (GAA), що бере участь у роз-щепленн1 глжогену. Через низьку активн1сть ферменту GAA нерозщеплений гл1коген накопичуеться у л1зосомах р1зних кл1тин, переважно у скелетних м'язах 1 мюкард1, що призводить до мехашчно'1 руй-нацп та загибел1 м1оцит1в [1].
За даними американських 1 европейських дослщ-ник1в, ХП становить близько 15 % у структур! ус1х хвороб накопичення гакогену, яких на сьогодш ви-д1ляють 14 тип1в [2].
Мехашзм успадкування ХП — автосомно-реце-сивний. Ген, який кодуе фермент GAA, картований на хромосом1 ^25.2^25.3., складаеться з 20 екзо-шв. Описан1 360 мутац1й, як1 спричиняють часткове або ц1лковите блокування каталггично! активност1 ферменту, зниження його стабшьносп та скорочен-ня пер1оду натврозпаду [3].
ХП виявляють в 1 випадку на 40 000 живих но-вонароджених, проте, за останшми даними, частота виявлення захворювання може варговати в р1зних етн1чних популяц1ях в1д 1 : 14 000 до 1 : 300 000 живих новонароджених [4].
ХП характеризуеться численними симптомами та вар1антами переб1гу. 1з 1932 р. 1 дотепер чгг-ко клшчно описана лише 1нфантильна форма ХП (1ФХП) [5].
Широко використовують класифжащю, в основу яко! покладений в1к хворого, в якому виникли перш1 симптоми захворювання: 1ФХП або ХП 1з ранн1м (ХПРП) 1 шзшм (ХППП) початком [6]. ХПРП (1ФХП) мае два кл1н1чних вар1анти: класич-ний 1 атиповий (некласичний). Класична 1ФХП кл1н1чно проявляеться прогресуючою м1опат1ею з генерал1зованою м'язовою слабюстю, г1потон1ею, г1пертроф1чною кард1ом1опат1ею. За вщсутносп ль кування у хворих виникае серцево-легенева недо-статн1сть; тривал1сть життя таких пац1ент1в близько 8 мюящв.
Некласична 1ФХП характеризуеться незначни-ми порушеннями з боку серця (школи вони взагал1 вщсутш), певною затримкою формування моторних функц1й на тл1 гшотонп та генерал1зовано'1 м'язово! слабкость За в1дсутност1 л1кування так1 хвор1 живуть близько 2 рок1в [7].
При ХППП перш1 ознаки захворювання виявляють у хворих вжом 20—60 роюв. Пац1енти стражда-
ють вщ прогресуючо! м'язово! слабкост1, зазвичай без суттевих зм1н з боку серця. У Mipy прогресуван-ня захворювання поступово виникае дихальна не-достатнiсть, пацiенти потребують штучно! вентиля-цп легень. Саме дихальна недостатшсть спричиняе ранню смерть таких хворих [8].
Золотим стандартом лабораторно! дГагностики при ХП вважають визначення активносп ферменту GAA у лейкоцитах або культурГ фГбробластГв шюри пащента [10]. РГвень активност ферменту GAA у фГбробластах шюри пащенпв при ХППП становить 1-40 % норми [9].
КрГм того, останшми роками розроблений i широко застосовуеться метод визначення активносп GAA у сухш краплi кров1 (СКК), який можна ви-користовувати для селективного та масового неона-тального скриншгу [11]. Результати молекулярного аналiзy гена GAA важливi для медико-генетичного консультування та планування вагiтностi в обтяже-них родинах.
У 2006 р. Food and Drug Administration (FDA) i European Medicines Agency (EMA) зареестрували препарат алглюкозидаза альфа для лiкyвання ХП [12]. Враховуючи наявшсть ефективних методiв ль кування ХП, надзвичайно важливим е питання ран-ньо! дiагностики захворювання.
Мета досЛдження: проаналiзyвати данi клтч-них, iнстрyментальних i лабораторних особливос-тей клш1чно! картини у хворих на ХП; запропону-вати алгоритм для оптимiзацi! дiагностики цього рщюсного захворювання у дiтей.
Матерiали та методи
У Ценщ орфанних захворювань НДСЛ «Охмат-дит» (2002-2016 рр.) обстежеш 522 дитини з пщо-зрою на ХП вжом вщ 4 мюящв до 13 роюв, хлопчи-юв було 282, дiвчаток — 240.
Оцiнювали загальний соматичний i невролопч-ний статус хворих, проводили електрокардюграфго (ЕКГ), ехокардiографiю (ЕхоКГ), елекронейромю-графiю (ЕНМГ), рентгенографiю оргашв грудно! клггки, 6юх1м1чш дослiдження, зокрема визначення р1вня креатинфосфок!нази (КФК), печшкових трансамiназ — аланiнамiнотрансферази (АЛТ) i аспартатамiнотрансферази (АСТ). Беручи до уваги наявшсть у клшчнш картиш мiопатичного синдрому, для верифжащ! його форми у дiтей молодше 5 рок!в обов'язковим було проведення ДНК^жлГзу з метою виключення стнально! м'язово! атрофп та мюпат!! Дюшена. Молекулярно-генетичне досль дження проводили у приватних лабораторiях.
Основними критерiями вщбору пацiентiв для проведення ферментодiагностики методом СКК були: наявшсть гiпертрофiчно! кардюмюпат!! з серцево-легеневою недостатнiстю (або без тако!), затримка ф1зичного та статомоторного розвитку, мюпатичний синдром у дггей в1ком менше 5 рок1в, тдвищення р1вня КФК i печiнкових трансамшаз, а також результати клiнiко-генеалогiчного анализу, оск!льки ХП успадковуеться винятково за авто-
сомно-рецесивним типом. Такий пiдхiд дозволив виключити з групи скрин1нгу пац1ент1в i3 р1знома-н1тними нервово-м'язовими захворюваннями, що успадковуються за автосомно-домiнантним типом.
У вах хворих проведенi комплексне клшжо-ла-бораторне та iнструментальне дослiдження, генеа-логiчний аналiз. Визначали рiвень КФК, АЛТ, АСТ, лактатдегщрогенази (ЛДГ). У 464 (75,6 %) пащенпв виконана ЕНМГ, у 350 (57 %) - ЕКГ i ЕхоКГ. За наявносп показань (зпдно з результатами клшжо-лабораторного дослщження) проводили молеку-лярно-генетичний аналiз на мутацп в генах SMN i дистрофiну (1нститут молекулярно! бюлоги та генетики НАН Укра'ши), молекулярно-генетичний аналiз на мутацп в генi GAA (лабораторiя Archimed Life Science GmbH, Вщень, Австрiя); визначали ак-тивнiсть ферменту GAA у СКК (медико-генетична лабораторiя НДСЛ «Охматдит», Укра'ша) за моди-фiкованим протоколом N.A. Chamоles i спiвавт. [13, 14] з використанням плашкового аналiзатора Wallac Victоr TM 1420 Multilabel Gunter (Perkin Elmer, Турку, Фшляндоя).
Результати та обговорення
У 98 (19 %) хворих за даними ЕНМГ i на пщ-ставi виявлених у генi SMN мутацш дiагностована спiнальна м'язова атроф1я, у 70 (13 %) — первинна м'язова дистроф1я Дюшена. У 71 (13,6 %) хворого вщзначеш рiзнi форми спадково! нейромотосен-сорно! невропат. У 38 (7,2 %) пащентш вщзнача-ли домiнантний тип успадкування захворювання, в подальшому лабораторш дослщження з метою пщ-твердження дiагнозу ХП у них не проводили. Таким чином, у селективну (скриншгову) групу для фер-
MeHi^iaraocrara у СКК з метою виявлення ХП включено 245 (47 %) хворих i3 гетерогенною клтч-ною картиною захворювання: м'язовою слабкiстю, зумовленою мiопатичним синдромом, у поeднаннi з кардюмюпапею, затримкою фiзичного розвитку, ri-перкреатинфосфокiмieю. У 25 хворих вжом 2—8 мь сяцiв, крiм мюпатичного синдрому, вiдзначали шд-вищення рiвня АЛТ i АСТ, КФК (понад 220 од/л), ЛДГ (понад 250 од/л), гшертрофш мюкарда лiвого шлуночка, у 10 з цих хворих виявлено гепатомегалiю та серцево-легеневу недостатшсть.
За результатами ферментодiагностики дiагноз 1ФХП встановлений у 5 пацieнтiв (у 3 — класична форма, у 2 — атипова або некласична). Клiнiчна картина захворювання була гетерогенною, проте в уах хворих вщзначали сповiльнення збшьшення маси тша, затримку формування статокшетичних навичок (табл. 1).
Усi пащенти народилися вщ нормальних ваптнос-тей i фiзiологiчних пологiв, антропометричнi показ-ники при народженнi — у межах популяцшно! норми.
В уск спостереженнях дiагноз встановлений iз затримкою: за класичного варiанта 1ФХП — вж хворих у середньому становив 5,1 мю., за некласично-го — 6,5 року, що характерно для ще! патологи i зна-йшло вщображення у працях Гнших дослщниюв [15].
В уих пацiентiв вiдзначали порушення з боку шлунково-кишкового тракту — дiарею, сповшьне-не збiльшення маси тiла або ll зменшення. У старших дней спостерiгали схильнГсть до частих ГРВ1, що ускладнювалися виникненням дихально! не-достатностi та пневмонп. У 2 хворих через гострГ порушення дихання встановлено трахеостому, ще 1 пащент потребував стащонарно! апаратно! тд-
Таблиця 1. Характеристика перших сиMnroMiB 1ФХП
Показник Пацieнт
1 2 3 4 5
BiK хворого, у якому виникли першi симптоми ХП 3,5 мю. 2 мю. 6 мю. 6 мю. 6 рошв
Хворий помер у вщ 7 мiс. 4 мю. - - -
Першi ознаки захворювання Основы Кардiомiопатiя + + + - +
Мiопатичний синдром + + + + +
Сповтьнене збiльшення маси тiла + + + - -
Част ГРВ1 + - + + -
Затримка статокiнетичного розвитку + + + + -
Гепатомегалiя + + + - +
Дихальнi розлади + + + + +
и а к о ■= X 1 1 2 'х о LÜ КФК, од/л 419 673 668 1136 385
АЛТ, од/л 181 101/137 202 200 2,5
АСТ, од/л 286 209/358 358 340 1,9
ЛДГ од/л 257 199 304 205 342
Активнють а-глюкозидази, нмоль/год/мг 0,16 0 0,19 0,18 0,23
Примтки: 1ФХП — ¡нфантильна форма хвороби Помпе; ГРВ1 — гостра респ1раторно-в1русна ¡нфекц1я; КФК — креатинфосфоюназа; АЛТ — алан'шам'шотрансфераза; АСТ — аспартатамнотрансфераза; ЛДГ — лактатдегщрогеназа.
тримки пiд час шчного сну. За даними л^ератури, прогресування ХП спричиняе фiброз легень, що зумовлюе необхщшсть використання додатко-вих iнструментальних методiв монiторингу функ-цГ1 дихання (пульсоксиметрiя, полiсомнографiя тощо) [16].
Одним з основних у клшчнш картинi захворювання був мюпатичний синдром, вираженють якого рiзнилася залежно вiд форми ХП i вiку пацiентiв. У хворих вжом до 1 року спостерк'али виражений мю-патичний синдром — генералiзовану м'язову слабость («млява» дитина), пiд час тракцшного тесту —
Таблиця 2. Феногенотипов1 кореляци (кл¡шчш особливосTi) у дтей при класичнiй та некласичн1й
формах ХП в Укран
Дебют захворювання, BiK Генотип
Патент Стать Хворий помер, BiK Екзон гена GAA Нуклео-тидна замша Амшо-кислотна замiна Особливост виявлено! мутацii Мутацiя описана Кл^чш симптоми
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 Ч 3,5 Mic. 7 Mic. Молекулярно-генетичш доэдщження не проводили Класична форма.
Гострий трахе'|т, по-
рушення cмоктання,
втрата маcи тiла,
дихальна недостат-
нють, генералiзова-
на м'язова cлабкicть,
гiпертрофiчна кардю-
мiопатiя. Затримка
cтатомоторного роз-
витку. Макроглоciя
2 Ж 2 Mic. 4 Mic. 7 екзон c.1085T>G F362C de novo Вперше Класична форма.
c.1102G>C G368R de novo Вперше Торпщнють збтьшен-ня маcи тiла, ппотошя та гiподинамiя. Ма-кроглоciя. Затримка cтатомоторного роз-витку. Гоcтрий бронхт Дихальна недостат-нicть. Слабке cмок-тання. Кардiомiопатiя
3 Ж 6 Mic. 2 екзон C.307T>G C103G Опиcана в Pittis et al., Класична форма.
Мута^я не iдентифi-кована однш алелi в одного хворо- 2008; [20]; Сповтьнене збть-шення маcи тiла,
го при П1ФХП Hermans ппотошя, пподина-
в поеднанш et al., мiя. Гiпомiмiя, гене-
з замiною 2004 [21] ралiзована м'язова
c.1465G>A cлабкicть, затримка cтатомоторного роз-витку. Макрогло-ciя. Гiпертрофiчна кард^юпа™
4 Ж 6 Mic. 7 екзон с.1082С>Т P361L Опиcана в однш алелi в одного хворого за ювешльно'| форми ХП в поеднанш з R437C Lam et al., 2003 [22] Некласична форма. Затримка cтатомо-торного розвитку, м'язова cлабкicть у прокcимальних вщ-дтах кiнцiвок, чаcтi гоcтрi захворювання
8 екзон c.1222A>G Q401R Опиcана в однш алелi в одного хворого при П1ФХП в поеднанш з деле^ею c.2481 + 102_2646+ 31del в штро-нi 17-18 Pittis et al., 2008 [20] дихальних шляхiв. Mi-окардiопатiя. Рабдо-мiома. Виникнення дихально! недостат-ноcтi на тл гоcтроí пневмонií
Заюнчення табл. 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
№ 5 Ч 6 рошв 7 екзон с.1153С>Т R385C Описана в однш алелi за даними по-пуляцiйного дослiдження варiантiв ге-нiв (Пiвденна Азiя) База даних ExAC Некласична форма. Помiрно ви-ражена затримка статомоторного роз-витку, мюпа™ проксимальних в^^в кiнцiвок i тулуба, сколюз, деформацiя
12 екзон c.1716C>G H572Q Описана в однiй алелi в одного пац^ ента (даних про тип захворювання немае) Kroos et al., 2008 [23] грудноï кл^ки. Виникнення дихальноï недостатностi на тл гострого бронхiту
Рисунок 1. Характерне мюпатичне обличчя, макроглося у дитини вком 10 мСяцв при ФХП
характерне закидання голови, симптом «провисло! бшизни». Для пащенпв за класично! ХП характерш макроглос1я га гiпомiмiя (табл. 2, рис. 1).
У дггей старшого вiку за некласичного варiан-га 1ФХП на ™ гшотрофп м'язового корсета вщ-значали виражену слабость переважно у прокси-мальних групах м'язiв кiнцiвок i тулуба, сколiоз, деформацiю грудно! клики («серцевий горб»). За даними юнуючих у свiгi реeсгрiв хворих на ХП, скелетш деформацп виявляють майже у 50 % спо-стережень [15, 16]. Для класичного варiанта 1ФХП характерний бiльш тяжкий i швидкий перебiг через порушення з боку серцево-судинно! та дихально! систем. За даними рентгенографп грудно! клики, в усiх хворих за класично! 1ФХП виявлене розши-рення меж серця з ввдповщними змiнами на ЕКГ (високий вольтаж комплексу QRS, короткий штер-вал PR) (рис. 2).
На момент встановлення дiагнозу в ycix хворих при 1ФХП вщзначали поеднання вираженого мю-патичного синдрому з прогресуючою riпертрoфiч-ною кардioмioпатiею, що спричиняла загрозливе зменшення фракцИ викиду крoвi з лiвoгo шлуночка (вщ 67 до 45 %). У лiтератyрi oписанi спостереження виявлення ознак гiпертрoфïï лiвoгo шлуночка серця у пренатальному перioдi [17].
Отже, поеднання прoгресyючoï riпертрoфiчнoï кардюмюпатИ та мioпатичнoгo синдрому можна вважати дiагнoстичнo значущим за класичнoï або iнфантильнoï форми ХП.
Атиповий або некласичний варiант ХП виявле-ний у двох хворих вжом 6 i 7 роюв. В обох спосте-реженнях ГРВ1 спричинила виникнення спочат-ку гострих, а поим — хрoнiчних рoзладiв дихання. Обидва пацiенти потребували встановлення трахео-стоми та реанiмацiйнoï пiдтримки. Одну пащент-ку спoстерiгали з дiагнoзoм «недиференцшована форма мюпатИ», першi ознаки яко! виникли у вiцi 6 мгсящв. ГРВ1 у вiцi 6 роюв, майже через 5 рoкiв вщ дебюту захворювання, лише суттево попршила стан дитини: вона практично втратила здатшсть само-стiйнo ходити, потребувала штучно! вентиляцИ ле-гень. В шшому спoстереженнi ознаки мioпатичнoгo синдрому були практично вщсутш до виникнення ГРВ1. Проте виникнення гострих рoзладiв дихання, а в подальшому — швидке прогресування слабкос-тi м'язiв тулуба i проксимальних вщдшв кшщвок, формування специфiчнoï мioпатичнoï ходи тсля гострого перioдy ГРВ1 стали справжньою неспо-дiванкoю. Специфiчнi кардiальнi симптоми, при-таманнi класичнiй фoрмi ХП, у цих двох хворих вщсутш: в oднiеï дитини виникла кардюмюпапя легкого ступеня, у дрyгoï — неспoдiвана знахщка — рабдoмioма, що не притаманна ХП. Прояви кардю-мюпатИ суттево зменшилися за два роки безперерв-roï ферментoзамiснoï терапИ (ФТЗ).
За результатами бioхiмiчних дослщжень у всiх п'ятьох хворих вщзначали стабiльнo висoкi рiв-нi КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ. КФК — неспецифiчний маркер мioпатичних прoцесiв рiзнoï етioлoгïï: за-пальних, спадкових (зокрема, дистрофшопатш
Рисунок 2. ЕКГ i рентгенограф'я грудно) клтки патента при 1ФХП
тощо) i метаболiчних (ХП, синдроми порушення мiтохондрiального бета-окислення та iн.). Рiвень КФК при ХП не перевищуе 2000 од/л, проте у де-яких хворих (особливо при ХППП, ознаки яко! ви-никли у дорослому ввд) може бути в межах норми [18]. У нашому дослщженш рiвень КФК не переви-щував 1500 од/л. Кореляцiя мж рiвнем КФК, формою захворювання та ступенем його тяжкостi вщ-сутня [19].
У всiх хворих вщзначали зниження остаточно! активностi GAА, що не перевищувала 0,23 нмоль/ год/мг бшка. Рiвень активностi GAA корелюе зi ступенем тяжкостi захворювання. Так, за щлко-вито! ввдсутносп активностi GAA перебiг ХП був найтяжчим, дитина померла у ввд 4 мюящв. Стан хворого за найвищого рiвня активностi GAA був тяжким, однак вщзначали найбiльш шзнш дебют захворювання, збереження щоденно! рухово! ак-тивностi, здатностi самостiйно ходити. Хворому встановлена трахеостома, проте вш не потребував шчно! апаратно! шдтримки дихання. Кореляцiю м1ж рiвнем остаточно! активност GAA, формою i ступенем тяжкост ХП пояснюють генно-фено-типовими особливостями. Отримаш нами резуль-тати вщповвдають таким iнших дослiдникiв [17]. Хоча деяю автори не ввдзначали прямо! кореляцп м1ж рiвнем остаточно! активност GAA i тяжкiстю ХП [16].
При ХП час встановлення дiагнозу е надзвичай-но важливим, що пов'язано з ефективнiстю ФЗТ, яка запобпае необоротному ушкодженню м'язiв, виникненню хронiчних серцевих i легеневих пору-шень [2].
Молекулярно-генетичнi дослщження проведенi у 4 iз 5 дггей. Спектр виявлених мутацiй виявився унiкальним. У пацiента 2 виявлеш новi мутацп, не описанi у базi даних мутацiй в геш GAA, проте з огляду на нульову актившсть ферменту GAA тяжкий перебiг захворювання i смерть хворого у ранньому ввд щ мутацп слiд вважати високопато-генними. В шших хворих виявлено описаш ранiше мутацп (!х спостерiгають досить рщко, за ювешль-ного та тзнього iнфантильного типiв захворювання) [20—23] (табл. 2). Швидше за все, виявлено
спектр мутацш, притаманний некласичному типу 1ФХП.
У 3 хворих на ХФ упродовж трьох роюв застосо-вували ФЗТ. Своечасне призначення лГкування при 1ФХП (клшчне спостереження 3) дозволило уник-нути ранньо! смертi дитини (ще 2 хворГ, яким ФЗТ не призначали, померли у вод до 7 мгс.). З Гншого боку, у 2 хворих за атипово! форми 1ФХП дiагноз встановлений запiзно. В одше! дитини ФЗТ довело-ся розпочинати у реашмацшному вщдгленш. Однак навиъ пГзнГй початок лiкування дозволив зберегти життя хворих, вГдновити рухову активнiсть: в одного пащента майже повнГстю вiдновилася здатнiсть самостшно ходити, вiдзначено покращення функ-цГ! дихально! та серцево-судинно! систем. Невелика кгльюсть спостережень не дозволяе зробити вГрогщш висновки щодо ефективносп ФЗТ, проте попереднi результати нашого дослiдження е досить оптимГстичними i збiгаються з даними Гнших до-слГДНИКГВ [19, 24].
Аналiз частоти виявлення ХП у рГзних географГч-них регiонах та етнiчних групах св!дчить, що часть ше це захворювання дiагностують у дорослих оаб, у яких також описаний його асимптомний перебп [25]. КрГм того, клшчна картина ХП у дггей вщрГз-няеться вГд тако! у дорослих пащенпв. Саме тому при по6удовГ дiагностичного алгоритму важливо враховувати вж пацiентiв, осо6ливостГ мультисис-темних клГнГчних проявГв, 6ГохГмГчний фенотип, даш iнструментальних досл!джень — це необхщно для формування селективних груп пащенпв Гз пГд-озрою на ХП для проведення подальшо! лаборатор-но! дГагностики методом СКК.
Важливим при дГагностищ ХП у дГтей е аналГз гетерогенно! клшГчно! картини: основними симптомами у дГтей вГком до 6 мюящв е порушення з боку серця (гшертрофГчна кардГомГопатГя лГво-го шлуночка) у поеднаннГ з мюпатичним синдромом i специфГчним бюхГмГчним фенотипом (пГдвищення рГвня АЛТ, АСТ, КФК). Беручи до уваги наявшсть некласичного варГанта 1ФХП, слГд пам'ятати, що основним у такш ситуацГ! е мь опатичний синдром у поеднаннГ з бюхГмГчними особливостями. На нашу думку, запропонований
Рисунок 3. Д1агностичний алгоритм при ФХП
дiагнoстичний алгоритм сприятиме oптимiзацïï ранньoï дiагнoстики ХП i своечасному призна-ченню ФЗТ (рис. 3).
За результатами нашого дoслiдження та даними шших автoрiв [2, 15, 16], дiагнoстика ХП е надзви-чайно складною, у бГльшосп спостережень дiагнoз встановлюють запiзнo.
Висновки
Клiнiчна картина ХП у дггей характеризуеться мультисистемним ураженням i рiзнoманiтними кль шчними формами, за вiдсyтнoстi специфiчнoгo ль кування призводить до ранньoï смерп хворих.
Основними проявами ХП у дггей е гiпертрoфiчна кардioмioпатiя, мюпатичний синдром у пoеднаннi зГ специфГчним бюхГмГчним фенотипом.
Метод ферментодГагностики в СКК у пащенпв дитячого вГку з певними клшчними синдромами в рамках селективного скриншгу дозволить тдвищи-ти ефектившсть ранньoï дГагностики та лжування цiеï oрфаннoï хвороби.
Вдячшсть. Автори висловлюють щиру подяку лжарям-лаборантам медикo-генетичнoï лабора-тoрïï НДСЛ «Охматдит», лабораторИ Archimed Life Science GmbH (Вщень, Австргя), кoмпанïï «Джен-займ» у складГ «СанофЬ, лжарю-педГатру Н.1. Сгн-чук, лжарю-неврологу 1.В. Македонськш, а також уам лжарям, яю направляли хворих на консульта-щю до Центру орфанних захворювань.
Конфлжт ÏHTepecÏB. Автори заявляють про вщ-сутшсть конфлГкту штереав при шдготовщ данoï статп.
References
1. Mehta AB, Winchester B, editors. Lysosomal storage disorders: A practical guide. Hoboken: Wiley-Blackwell; 2012. 208p.
2. Kishnani PS, Beckemeyer AA, Mendelsohn NJ. The new era of Pompe disease: advances in the detection, understanding of the phenotypic spectrum, pathophysiology, and management. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012 Feb 15;160C(1):1-7. doi: 10.1002/ajmg.c.31324.
3. Lévesque S, Auray-Blais C, Gravel E, et al. Diagnosis of late-onset Pompe disease and other muscle disorders by next-generation sequencing. Orphanet J Rare Dis. 2016 Jan 25;11:8. doi: 10.1186/s13023-016-0390-6.
4. Yang CF, Liu HC, Hsu TR, et al. A large-scale nationwide newborn screening program for Pompe disease in Taiwan: towards effective diagnosis and treatment. Am J Med Genet A. 2014 Jan;164A(1):54-61. doi: 10.1002/ajmg.a.36197.
5. Pompe JC. Over idiopatische hypertrophie van het hart. Ned Tijdshr Geneeskd. 1932;76:304. (in Dutch).
6. Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, et al. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med. 2006;8(5):267-88. doi: 10.109701.gim.0000218152.87434.f3.
7. Kishnani PS, Hwu WL, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D. Infantile-onset pompe disease natural history study G: a retrospective,multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset pompe disease. J Pediatr. 2006 May;148(5):671-676. doi: 10.1016/j.jpeds.2005.11.033.
8. Gungor D, de Vries JM, Hop WC, et al. Survival and associated factors in 268 adults with pompe disese prior to treatment with enzame replacement therapy. Orphanet J Rare Dis. 2011 Jun 1;6:34. doi: 10.1186/1750-1172-6-34.
9. van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53. doi:10.1016/S0140-6736(08)61555-X.
10. Winchester B, Bali D, Bodamer OA, et al. Methods for a prompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensus meeting. Mol Genet Metab. 2008;93(3):275-81. doi:10.1016/j.ymgme.2007.09.006.
11. Lukacs Z, Nieves Cobos P, Mengel E, et al. Diagnostic efficacy of the fluorometric determination of enzyme activity for
Pompe disease from dried blood specimens compared with lymphocytes-possibility for newborn screening. J Inherit Metab Dis. 2010;33(1):43-50. doi:10.1007/s10545-009-9003-z.
12. Kishnani PS, Corzo D, Leslie ND, et al. Early treatment with alglucosidase alpha prolongs long-term survival of infants with Pompe disease. Pediatr Res. 2009;66:329-35. doi:10.1203/ PDR.0b013e3181b24e94.
13. Gasparotto N, Tomanin R, Frigo AC, et al. Rapid diagnostic testing procedures for lysosomal storage disorders: alpha-glucosidase and beta-galactosidase assays on dried blood spots. Clin Chim Acta. 2009;402(1-2):38-41. doi:10.1016/j. cca.2008.12.006.
14. Chamoles NA, Blanco MB, Gaggioli D, Casentini C. Gaucher and Niemann-Pick diseases--enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper: retrospective diagnoses in newborn-screening cards. Clin Chim Act. 2002;317:191-7. PMID: 11814475.
15. Kishnani PS, Amartino HM, Lindberg C, Miller TM, Wilson A, Keutzer J. Timing of diagnosis of patients with Pompe disease: data from the Pompe registry. Am J Med Genet A. 2013;161A(10):2431-43. doi:10.1002/ajmg.a.36110.
16. van Capelle CI, van der Meijden JC, van den Hout JMP, et al. Childhood Pompe disease: clinical spectrum and genotype in 31 patients. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):65. doi:10.1186/ s13023-016-0442-y.
17. Herz,og A, Hartung R, Reuser AJ, et al. A cross-sectional single-centre study on the spectrum of Pompe disease, German patients: molecular analysis of the GAA gene, manifestation and gen-otype-phenotype correlations. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:35. doi:10.1186/1750-1172-7-35.
18. Kyriakides T, Angelini C, Schaefer J, et al. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyper-
CKemia. Eur J Neurol. 2010;17(6):767-73. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.03012.x.
19. Chien YH, Hwu WL, Lee NC. Pompe disease: early diagnosis and early treatment make a difference. Pediatr Neonatol. 2013Aug;54(4):219-27. doi: 10.1016/j.pedneo.2013.03.009.
20. Lam CW, Yuen YP, Chan KY, Tong SF, Lai CK, Chow TC, Lee KC, Chan YW, Martiniuk F. Juvenile-onset glycogen storage disease type IIwith novel mutations in acid alpha-glucosi-dasegene. Neurology. 2003;60(4):715-7. PMID:12601120.
21. Pittis MG, Donnarumma M, Montalvo AL, et al. Molecular and functional characterization of eight novel GAA mutations in Italian infants with Pompe disease. Hum Mutat. 2008;29(6):E27-36. doi:10.1002/humu.20753.
22. Kroos M, Pomponio RJ, van Vliet L, et al. Update of the Pompe disease mutation database with 107sequence variants and a format for severity rating. Hum Mutat. 2008;29(6):E13-26. doi:10.1002/humu.20745.
23. Hermans MM, van Leenen D, Kroos MA, et al. Twenty-two novel mutations in the lysosomal alpha-glucosidase gene (GAA) underscore the genotype-phenotype correlation in glycogen storage disease type II. Hum Mutat. 2004;23(1):47-56. doi:10.1002/humu.10286.
24. Wens SCA, van Gelder CM, Kruijshaar ME, et al. Pheno-typical variation within 22 families with Pompe disease. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:182. doi:10.1186/1750-1172-8-182.
25. Gutiérrez-Rivas E, Bautista J, Vilchez JJ, et al. Targeted screening for the detection of Pompe disease in patients with unclassified limb-girdle muscular dystrophy or asymptomatic hy-perCKemia using dried blood: of Spanish cohort. Neuromuscular Disorders. 2015; 25(7):548-53. doi:10.1016/j.nmd.2015.04.008.
OTpuMaHO 12.11.2017 ■
Пичкур Н.А., Ольхович Н.В., Иванова Т.П., Самоненко Н.В.
Центр орфанныхзаболеваний НДСБ «Охматдет» МЗ Украины, г. Киев, Украина
Особенности клинико-лабораторной
Резюме. Цель. Анализ особенностей клинической картины болезни Помпе (БП) у больных детского возраста. Определение по результатам лабораторных и инструментальных исследований основных клинико-лабора-торных характеристик, позволяющих выделить таких пациентов в группу селективного скрининга для проведения ферментной диагностики на наличие БП в сухих каплях крови. Материалы и методы. В период с 2002 по 2016 г. в Центре орфанных заболеваний НДСБ «Охматдет» обследованы 522 ребенка с подозрением на БП. Возраст больных — от 4 месяцев до 13 лет, мальчиков было 282, девочек — 240. Результаты. У 98 (19 %) больных по данным электронейромиографии и на основания выявления мутаций в гене SMN диагностирована спинальная мышечная атрофия, у 70 (13 %) — первичная мышечная дистрофия Дюшена. У 71 (13,6 %) пациента выявлены различные формы наследственной нейросенсомоторной нейропатии. У 38 (7,2 %) пациентов наблюдался доминантный тип наследования заболевания, в дальнейшем лабораторные исследования с целью подтверждения диагноза БП у них не проводили. Таким образом, в селективную (скрининговую) группу для проведения фер-ментодиагностики в сухих каплях крови включены 245 (47 %) пациентов. У этих больных отмечена гетерогенная клиническая картина заболевания: мышечная слабость, обусловленная миопатическим синдромом в сочетании с кардиомиопатией, задержкой физического развития, ги-перкреатинфосфатемией. У 25 больных в возрасте 2—18 месяцев, кроме миопатического синдрома, наблюдали
диагностики болезни Помпе у детей
повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспар-татаминотрансферазы, креатинфосфокиназы (свыше 220 ед/л), лактатдегидрогеназы (свыше 250 ед/л), гипертрофическую кардиомиопатию левого желудочка, у 10 из этих больных выявлены гепатомегалия и сердечно-легочная недостаточность. По результатам ферментодиаг-ностики диагноз БП (инфантильная форма) установлен у 5 пациентов (у 3 — классическая форма, у 2 — атипичная, или неклассическая). Клиническая картина была гетерогенной, однако во всех наблюдениях отмечали замедленную прибавку массы тела, задержку формирования статокинетических навыков. Три пациента получали ферментозаместительную терапию, что позволило предотвратить раннюю смерть и в одном случае практически восстановить самостоятельную ходьбу. Выводы. БП у детей характеризуется мультисистемным поражением и различными клиническими формами, при отсутствии специфического лечения приводит к ранней смерти больных. Основными проявлениями БП у детей стали гипертрофическая кардиомиопатия, миопатический синдром в сочетании со специфическим биохимическим фенотипом. Ферментодиагностика в сухих каплях крови в группе селективного скрининга позволит повысить эффективность ранней диагностики и лечения детей при БП.
Ключевые слова: болезнь Помпе; инфантильная форма; гипертрофическая кардиомиопатия; миопатия; биохимический фенотип; метод сухих каплях крови; ферментоза-местительная терапия
N.O. Pichkur, N.V. Olkhovych, T.P. Ivanova, N.V. Samonenko
Center of Orphan Diseases, National Children's Specialized Hospital "Ohmatdyt", Kyiv, Ukraine
Pompe disease clinical and laboratory diagnostic features
Abstract. Background. Analysis of Pompe disease (PD) clinical features in children in order to determine its main clinical and laboratory characteristics based on the results of laboratory and instrumental studies that allow to select such patients into the screening group for enzymatic diagnosis in dried blood spots was the objective of this study. Materials and methods. In a period from 2002 to 2016, 522 children with PD suspicion were examined in the Center of Orphan Diseases of National Children's Specialized Hospital "Ohmatdyt". There were 282 boys and 240 girls aged from 4 months to 13 years. Results. According to electroneuromyography results and mutations in SMN gene revealing, spinal muscular atrophy was diagnosed in 98 (19 %) patients, Duchenne primary muscular dystrophy — in 70 (13 %). 71 (13.6 %) patients had different forms of hereditary neuropathy. In 38 (7.2 %) cases, the dominant type of disease inheritance was revealed, later we did not provide laboratory tests in those patients in order to confirm the PD diagnosis. Thus, 245 (47 %) patients were included into the selective (screening) group for enzymatic diagnosis using dried blood spot. In these patients, a heterogeneous clinical picture of the disease was noted: muscle weakness due to myo-pathic syndrome in combination with cardiomyopathy, delay in physical development, hyperCKemia. Twenty five patients aged 2 to 8 months besides myopathic syndrome had elevated
levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase, creatine phosphokinase (more than 220 U/l), lactate dehydrogenase (more than 250 U/l), left ventricular hypertrophic cardiomyopathy; also in 10 patients, hepatomegaly and cardiopulmonary failure were revealed. Based on enzymatic tests, PD diagnosis (infantile form) was established in 5 patients (in 3 cases — classical form, in 2 cases — atypical). The clinical picture was heterogeneous, however, in all cases, slow increase in body weight, delay of static and kinetic skills forming were noted. Three patients receive enzyme replacement therapy. This allowed to prevent early death, and in one case, it was almost possible to restore independent walking. Conclusions. PD in children is characterized by different system failure and various clinical forms, in specific treatment absence, PD leads to patients' early death. The PD main manifestations in children are hypertrophic cardiomyopathy, myopathic syndrome in combination with a specific biochemical phenotype. Enzymatic diagnosis in dried blood spots in the group of selective screening will increase the effectiveness of PD early diagnosis and treatment in children.
Keywords: Pompe disease; infantile form; hypertrophic car-diomyopathy; myopathy; biochemical phenotype; enzymatic diagnosis; dried blood spot method; enzyme replacement therapy
