■ О. В. КАААОВА и АР. Противовирусная ТЕРАПИЯ ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ У ЛЕТЕй
ти лихорадки, симптомов интоксикации, зуда кожи, периода увеличения лимфоузлов. Динамика развития ветря-ночной сыпи в целом была быстрее в группе пациентов, получавших анаферон детский.
Применение анаферона детского не сопровождалось развитием осложнений; ни в одном случае не потребовалось назначения дополнительной терапии.
На фоне проводимой терапии ни у одного из пациентов не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с приемом препарата. Все пациенты завершили лечение в сроки, установленные протоколом исследования, досрочно выбывших пациентов не было. На фоне лечения не было отмечено каких-либо жалоб со стороны пациентов/законных представителей пациентов.
Подтверждением безопасности проводимой терапии являлось также отсутствие патологических изменений лабораторных показателей: общего анализа крови и мочи, биохимического анализа крови.
Заключение
По результатам проведенного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования показана эффективность и безопасность анаферона детского при лечении ветряной оспы у детей в течение 7 дней по лечебной схеме у 30 пациентов.
При анализе динамики клинических показателей было установлено, что на фоне применения анаферона детского наблюдается достоверное (р < 0,001) по сравнению с группой плацебо сокращение продолжительности заболевания и клинических симптомов ветряной оспы: лихорадки — в среднем, на 2,8 дня, периода наличия новых высыпаний — на 3,7 дня, зуда кожи — на 2,3 дня, проявлений интоксикации — в среднем, на 2,4 дня, периода увеличения лимфоузлов — на 1,5 дня. Показано, что в группе анаферона детского менее продолжительным был период появления новых элементов сыпи с ее полиморфизмом, менее ярко проявлялось «пигментное» пятно, оставшееся после отпадения коричневой корочки. В целом, при лечении
анафероном детским динамика ветряночных высыпаний была достоверно более быстрой, чем в группе плацебо.
Показана безопасность анаферона детского: при применении у детей с ветряной оспой препарат не вызывал нежелательных явлений и ухудшения состояния детей, обладал хорошей переносимостью, на фоне лечения не отмечалось патологических изменений лабораторных показателей (в том числе со стороны «белого» и «красного» ростков кроветворения), токсического влияния на основные функции гомеостаза организма в целом.
Выявленная лечебная эффективность и безопасность анаферона детского позволяет рекомендовать его включение в состав базисной терапии у детей с ветряной оспой по схеме: в первый день заболевания по 1 таблетке через каждые 30 минут в течение первых 2 часов, затем в течение первых суток еще 3 раза через равные промежутки времени. Со 2-х суток и далее — по 1 таблетке 3 раза в день (всего курс лечения составляет 7 дней).
Литература:
1. Информационный справочник статистических и аналитических материалов по инфекционной заболеваемости в Российской Федерации за 2003-2006 гг. - М.: Медицина, 2005 г., 2007 г. -
23 с.
2. Идрисова Ж. Р. Новые аспекты патогенеза и стандарт диагностики вирусных энцефалитов у детей: Автореф. дисс. ... д. м. н. — Москва, 2001.
3. Varicella-zoster virus acquired at 4 months of age reactivates at
24 months and causes encephalitis / E. Chiappini et all. // J. Pedi-atr. — 2002. — V. 140 (2). — P. 250—251.
4. La Guardia J. J. Varicella-zoster virus: a remerging infection /J.J. La Guardia, D. H. Gilden // J. Investig Dermatol Symp Proc.— 2001. —V. 6 (3) . — P. 183 — 187.
5. Сергеева С. А. Лечение острых респираторных заболеваний со стенозирующим ларинготрахеобронхитом Анафероном детским / С. А. Сергеева, О. В. Кладова, В. Ф. Учайкин // Детские инфекции. — № 1. — 2002. — С. 44—48.
6. Чуйкова К. И. Эффективность лечения инфекционного моно-нуклеоза Анафероном детским / К. И. Чуйкова, Л. А. Журавлева // Детские инфекции. — № 3. — 2006. — С. 66—69.
7. ОсидакЛ. В., Афанасьева О. И., Дриневский В. П. Анаферон детский — новое средство в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей. — С.-Пб., 2003.
Оптимизация лечения гастритов при иерсиниозной инфекции
А. В. ГОРДЕЕЦ, О. Ф. Седулина, А. А. Черникова, Л. Г. Ерохинд
ГОУ ВПО Владивостокский ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА
Обследовано 142 ребенка с кишечным иерсиниозом и псевдотуберкулезом. При эндоскопическом и морфологическом исследованиях в динамике болезни выявлен воспалительный процесс слизистой желудка с преимущественной эозинофильно-клеточ-ной инфильтрацией. Включение в комплексное лечение фитосорбента (мукофалька) оказывало санирующее влияние на воспаленную слизистую оболочку желудка. Ключевые слова: иерсиниоз, дети, фитосорбент
УДК 616.9:579.842.23-08
Контактная информация: Гордеец Альвина Васильевна — д.м.н., проф. кафедры ВГМУ; 690001, Владивосток, ул. Пушкинская, д. 137; е-та^: tais359t@mail.ru
А. В. ГорлЕЕц и др. Оптимизация лечения гастритов при иерсиниозной инфЕкиии
Optimisation of Treatment of Gastritises in Presence of Yersinia Infection
A. V. Gordeets, O. F. Sedulina, A. A. Tohernikova, L. G. Yerokhina
Vladivostok State Medical University
We surveyed 142 patients ailing with intestinal yersiniosis and pseudotuberculosis. Inflammatory process of intestine mucous membrane with primary eosinophile cellular infiltration was revealed in the course of disease by endoscopic and morphological tests. Inclusion of a pharmacological phytosorbent (Mukophalk) in complex treatment had sanifying effect on inflamed mucous membrane of a stomach. Key words: yersiniosis, children, phytosorbent
Иерсиниозы (псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз) достаточно широко распространены. В их диагностике и лечении большое значение имеет полиморфизм клиники, полиорганность поражений. Нередко наблюдается длительная персистенция антигена, имеет место формирование иммунопатологических реакций [1], что способствует поражению внутренних органов и систем [4]. Если клиника острого периода иерсиниозов относительно изучена, и врач может на догоспитальном этапе увидеть симптомы указанных инфекций, то степень поражения внутренних органов, динамика их изменений не известна. С учетом преимущественного поражения желудочно-кишечного тракта при иерсиниозах представляет интерес изучение характера повреждения слизистой желудка в динамике иерсиниозной инфекции. Значение инфекционного фактора в реализации хронических гастритов длительное время недооценивалось, хотя в последнее время много внимания уделяется хеликобактерной инфекции. Однако, Р. Ф. Езерский и др. (2001) утверждают, что хеликобактерная природа хронических гастритов не может быть единственной [2]. Необходимо учесть, что иерсинии активно проникают через слизистую оболочку желудка, что они обладают уреазной активностью [3], которая характерна для хеликобактерной инфекции и которая является основным фактором для развития хрони-
ческой гастропатологии. В лечении иерсиниозов несомненная роль принадлежит антибактериальной терапии, назначение которой нередко определяет исход болезни. Применение антибиотиков широкого спектра в острый период заболевания в свою очередь влияет на биоценоз кишечника, формирование полирезистентности возбудителя к используемым средствам и т. д. В связи с этим на современном этапе уделяется внимание фитосорбентам, естественным растительным препаратам, которые показаны и назначаются в терапии инфекционных заболеваний у детей.
Целью работы было установить характер и степень поражения слизистой желудка при иерсиниозах у детей для определения эффективности фитопрепаратов (муко-фальк) в лечении этих больных.
Материалы и методы исследования
Работа осуществлена на кафедре детских инфекционных болезней ВГМУ на базе детских инфекционных отделений № 1 и № 2 Городской клинической больницы (ГКБ) № 2 г. Владивостока. Проведено клиническое наблюдение за 142 детьми в возрасте от 7 до 14 лет, больными иерсиниозами (псевдотуберкулезом — 64 ребенка, кишечным иерсиниозом — 78). Инструментальное исследование слизистой оболочки желудка проводилось
Таблица 1. ЭФГДС больных псевдотуберкулезом и кишечным иерсиниозом в разные сроки болезни
Характер эндоскопических изменений Больные псевдотуберкулезом Больные кишечным иерсиниозом
Частота эндоскопических изменений Р Частота эндоскопических изменений p
Первые 3—4 дня (n =18) Конец 1-ой—2-ая неделя (n =23) Первые 3—4 дня (n =32) Конец 1 -ой—2-ая неделя (n = 34)
Абс. Р ± mp, % Абс. Р ± mp, % >0,05 Абс. Р ± mp, % Абс. Р ± mp, %
Антрумгастрит (всего): 9 50,0 ± 11,8 5 21,7 ± 8,6 >0,05 21 65,6 ± 8,4 9 26,5 ± 7,6 <0,001
— эритематозный 3 16,7 ± 8,8 1 4,3 ± 4,2 >0,05 13 40,6 ± 8,7 4 11,8 ± 5,5 <0,01
— эрозивный 3 16,7 ± 8,8 2 8,7 ± 5,9 >0,05 6 18,8 ± 6,9 3 8,8 ± 4,9 >0,05
— с гиперплазией 2 11,1 ± 7,4 — — — — — 2 5,9 ± 4,0 —
— атрофический 1 5,6 ± 5,4 2 8,7 ± 5,9 >0,05 2 6,3 ± 4,3 — — —
Пангастрит (всего): 9 50,0 ± 11,8 18 78,3 ± 8,6 >0,05 11 34,4 ± 8,4 25 73,5 ± 7,6 < 0,001
— эритематозный 5 27,8 ± 10,6 8 34,8 ± 9,9 >0,05 4 12,5 ± 5,8 17 50,0 ± 8,6 < 0,001
— эрозивный 4 22,2 ± 9,8 7 30,4 ± 9,6 >0,05 4 12,5 ± 5,8 7 20,6 ± 6,9 >0,05
— атрофический — 3 13,0 ± 7,0 — 3 9,4 ± 5,2 1 2,9 ± 2,9 >0,05
■ А. В. ГорлЕЕи и др. Оптимизация лечения глстритов при иерсиниозной инФЕкиии
на базе Регионального Российско-Японского эндоскопического центра ГКБ № 2. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС) осуществлялась по методике Г. Б. Гершмана (1980) аппаратом фирмы «Olympus», которая позволяла последовательно в течение одной процедуры осмотреть пищевод, желудок и двенадцатиперстную кишку и при необходимости произвести прицельную биопсию слизистой оболочки желудка для морфологического и бактериологического исследования. В соответствии с Сиднейской системой брали по 2 биоптата из антрального отдела желудка (2—3 см от привратника по большой и малой кривизне), по 2 — из тела желудка (по большой и малой кривизне примерно в 8 см от кардии) и 1 — из угла желудка.
Морфологические исследования биоптатов слизистой оболочки желудка осуществлялись в межкафедральной научно-исследовательской лаборатории кафедры патологической анатомии. Для оценки морфологических изменений (нейтрофильной или мононуклеарной инфильтрации, стадии атрофии и кишечной метаплазии) были использованы эталоны визуально-аналовой шкалы Новой международной классификации гастрита.
Для оценки вариантов лечения использован фитопрепарат «Мукофальк» фирмы «Фальк-Фарма» (Германия), активным компонентом которого является оболочка се-
мян подорожника Plantago ovata. Больные (50 детей) получали по 1 пакетику (5 грамм) 3 раза в день за 30 мин до еды в течение 1 0 дней. В последующие 1 0 дней муко-фальк давали по 2 пакетика в день за 30 минут до еды и еще 1 0 дней по 1 пакетику в день. Непосредственно перед употреблением порошок разводился водой и запивался обильно водой. Дети контрольной группы (51 человек) получали только «традиционную» антибактериальную терапию. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту и группе здоровья.
Результаты и их обсуждение
При анализе эндоскопической картины желудка (табл. 1) мы выявили воспалительно-измененную слизистую оболочку у всех иерсиниозных больных (как при псевдотуберкулезе, так и при кишечном иерсиниозе). При псевдотуберкулезной инфекции в первые дни заболевания с одинаковой частотой встречался как антрум-гастрит, у так и пангастрит (50,0 + 11,8%). При гастрите антрального отдела эритематозные изменения слизистой оболочки были найдены в 16,7% наблюдений, а более глубокие (эрозии, атрофии и гиперпластические процессы) в сумме составили 33,3%. При пангастрите различий в глубине поражения слизистой в этот период выявлено не было, эритематозные и эрозивные изменения слизис-
Мукофальк гранулы в пакетиках по 5 г
Натуральный регулятор функции кишечника с гиполипидемическим действием
Действующее вещество: оболочка семян подорожника овального (Plantago ovata, псиллиум}
• Хронический запор
• Запоры при беременности и после родов
• Синдром раздраженного кишечника
• Диарея {поддерживающая терапия) ■ Дивертикулярная болезнь
• Гиперхолестеринемия
• Геморрой и анальные трещины
• Послеоперационный период
• Язвенный колит и болезнь Крона
® Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника
» Алиментарное ожирение/избыточный вес (всоставе комплексной терапии)
Мукофальк
ЦШ
Dr. Falk Pharma GmbH Leinenwetje<b1r. £ D-790H1 Fraidurg Germany
Представительство коглгшнин «Доктор Фальк Фирма ГмбХ», Германия:
127055, Москгз ул. Бутырский Вал, 68/70, стр. J, 5
Тег! .'Факс- +7 (495) 9ЭЗ-99СИ
E-mail ¡nfo@(frf0ik|)hanTia.ne(. wwwdrfalkphama гй
^^^drfalkph
arma.ru
Все о Мукофальке на сайте http://w ww. mucofalk.ru
■ А. В. ГОРАЕЕИ и др. ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ГАСТРИТОВ при ИЕРСИНИОЗНОй инфЕкиии
Таблица 2. Морфологическая картина слизистой оболочки желудка детей, больных псевдотуберкулезом (п = 41)
той встречались в 27,8 и 22,2% наблюдений соответственно. С течением псевдотуберкулеза на второй неделе заболевания мы наблюдали рост распространенности патологического процесса в слизистой оболочке желудка у детей. На первый план выступал пангастрит (78,3 + + 8,6%), патологические изменения слизистой, ограниченные антральной областью желудка, встречались в 21,7 ± 8,6% случая.
Эндоскопическая картина слизистой оболочки желудка у детей, больных кишечным иерсиниозом, не имела достоверных отличий от таковой у больных псевдотуберкулезом. С первых дней заболевания наблюдались признаки воспаления в слизистой оболочке желудка, достигая своего максимального развития к концу первой недели, на второй неделе болезни. Затем, с течением времени патологические изменения слизистой становились более глубокими и обширными.
Оценку гистологического варианта гастрита проводили согласно рекомендациям IX Международного конгресса гастроэнтерологов с последующими дополнениями — модифицированной Сиднейской системой. При морфологическом изучении биоптатов слизистой оболочки желудка у детей, больных псевдотуберкулезом (табл. 2), мы отмечали, что признаки хронического гастрита определялись у всех пациентов. Причем, преобладал неатрофиче-ский гастрит, когда отмечалась инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки плазматическими клетками и лимфоцитами, увеличение общего числа тучных клеток с преобладанием дегранулированных форм. Частота атрофических изменений желез желудка (19,5 + 6,2%) и кишечной метаплазии (4,9 + 3,4%) не отличались от данных, полученных другими авторами. При бактериоскопическом исследовании депарафиниро-ванных срезов после окраски по Романовскому-Гимза бактерии (хеликобактер и др.) не были обнаружены. При морфологическом исследовании слизистой оболочки желудка у детей, больных кишечным иерсиниозом, также,
как и при псевдотуберкулезе, определялись изменения слизистой оболочки желудка, соответствующие хроническому гастриту. Причем, преобладал неатрофический гастрит. Атрофия и склероз слизистой оболочки встречались довольно редко, а истинной гипертрофии не было выявлено ни у одного ребенка. Интересным представляется тот факт, что так же, как и при псевдотуберкулезе, с большой частотой выявлялась эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки желудка (84,8 + 4,4%). По-видимому, это связано с повышенной аллергизацией организма в остром периоде инфекционного процесса.
На фоне лечения фитосорбентом «Мукофальк», активным компонентом которого является оболочка семян подорожника Plantago ovata, эндоскопическое исследование слизистой оболочки желудка показало значительное уменьшение распространенности патологических процессов. При антрумгастрите диффузная гиперемия слизистой оболочки наблюдалась лишь в 5,0 + 4,9% случая, если лечение было с использованием мукофалька, в то время как в группе больных, находившихся на традиционном лечении, диффузно-гиперемированная слизистая выявлялась в 38,1 + 10,6% (p< 0,05). Сохранялись лишь очаговые изменения слизистой антрального отдела желудка (50,0 + 11,2%). На второй неделе лечения с включением мукофалька полностью исчезал отек слизистой оболочки желудка, эрозии сохранялись в 10,0 + 6,7% случая, но находились в стадии рубцевания. При пангаст-рите сохранялись очаговые изменения слизистой оболочки (45,5 + 11,1%), эрозии также, как и при антральном гастрите, были в стадии рубцевания.
Эффективность применения в комплексной терапии мукофалька отчетливо констатировалась при морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка в динамике болезни. Так, на фоне традиционной антибактериальной терапии мы не наблюдали выраженного снижения активности процесса в слизистой оболочке желудка у детей, больных псевдотуберкулезом. В инфильтрации слизистой нейтрофилами наблюдалась положительная динамика, однако она была у большинства больных умеренно выраженной (42,9 + 10,8%). На достаточно высоком уровне сохранялась инфильтрация слизистой оболочки желудка мононуклеарами. Так, больше половины больных имели умеренно выраженную мо-нонуклеарную инфильтрацию слизистой (52,4 + 10,9%), сильная и слабая инфильтрация слизистой наблюдалась соответственно в 19,0 ± 8,6% и 28,6 ± 9,9% случая. На фоне применения мукофалька в комплексной терапии псевдотуберкулеза была явная положительная динамика. Преобладала слабая инфильтрация слизистой оболочки желудка (70,0 + 10,2%); умеренно выраженная инфильтрация слизистой сохранялась лишь в 30,0 + 10,2% случая, а сильно инфильтрированной слизистой выявлено не было. В мононуклеарной инфильтрации слизистой оболочки желудка наблюдалась аналогичная динамика. Почти во всех случаях после лечения мукофальком инфильт-
Морфологический признак Частота встречаемости признака
Абс. Р ± mp, %
Мононуклеарная инфильтрация 41 100 ± 0,0
Инфильтрация нейтрофилами 38 92,7 ± 4,1
Инфильтрация эозинофилами 19 46,3 ± 7,8
Атрофия 8 19,5 ± 6,2
Склероз 3 7,3 ± 4,1
Кишечная метаплазия 2 4,9 ± 3,4
■ А. В. ГОРДЕЕЦ и др. ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ гастритов при ИЕРСИНИОЗНОй инфЕкиии
ративные процессы были слабые (40,0 + 11,1%) или умеренно выраженные (55,0 + 11,1%).
Включение в комплекс лечения мукофалька 28 детям, больным кишечным иерсиниозом, выявило аналогичную клинико-морфологическую динамику. Наблюдалась не только более быстрая обратная динамика клинических симптомов, в том числе гастритических, но и ускорение репаративных процессов, а при морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка отмечалось значительное снижение активности патологических процессов при хроническом гастрите. Выраженной инфильтрации слизистой оболочки желудка нейтрофила-ми после лечения с применением мукофалька выявлено не было. В соответствии с Сиднейской системой нейтро-фильная инфильтрация слизистой расценивалась в основном как слабая (67,9 + 8,7%) и лишь в 32,1 + 8,8% случая как умеренная.
Таким образом, у детей, больных иерсиниозами (псевдотуберкулезом и кишечным иерсиниозом), при эн-
доскопическом и морфологическом исследованиях в динамике болезни выявлен воспалительный процесс слизистой оболочки желудка с преимущественной эозинофиль-но-клеточной инфильтрацией. Включение в комплексное лечение фитосорбента «Мукофалька» оказывает санирующее влияние на воспаленную слизистую оболочку желудка.
Литература:
1. Исачкова Л. М. Взаимодействие lersinia pseudotuberculosis с эпителием тонкой кишки при экспериментальной инфекции / Л. М. Исачкова, А. А. Жаворонков, Н. Ф. Тимченко // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. — 1985, № 7. — С. 117. — 120.
2. Езерский Р. Ф. Гастродуоденит у детей, инфицированных мико-бактериями туберкулеза / Р. Ф. Езерский, А. Л. Багданова // Росс. педиатр. журнал. — 2001. — № 2. — С. 11 — 14.
3. Беседнова Н. Н. Рецидивы псевдотуберкулеза и их прогнозирование / Н. Н. Беседнова, Г. П. Сомов // Эпидемиология и инф. болезни. — 2000. — № 2. — С. 52—56.
4. Учайкин В. Ф. Иерсиниозы у детей / В. Ф. Учайкин, А. В. Горде-ец, С. Н. Бениова. — М: ГЭОТАР — Медиа, 2005. — 143 с.
Эффективность пребиотикоб
и ПОЛИФЕРМЕНТНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ кишечных ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
Н. Г. Соболева, Н. Х. Тхдкушиновд
Кубанский государственный медицинский университет,
ГУЗ Специализированная клиническая детская инфекционная больница, Краснодар
Под наблюдением находились 60 детей в возрасте от 6 мес. до 6 лет, больных ОКИ, протекавшими по типу энтерита (28,3%) или гастроэнтерита (71,6%). При поступлении в стационар все больные получали общепринятую базисную терапию (диета, оральная регидратация, энтеросорбенты), из них 20 детей на фоне традиционной терапии получали лактулезу (Дюфалак) в пребиотической дозе 1,5—3 мл, 20 детей получали в терапии Креон и Дюфалак. Больные, получавшие только базисную терапию (20 детей), составили группу сравнения. Показано, что включение в комплексную терапию ОКИ Дюфалака, в том числе в сочетании с Креоном, повышает ее эффективность, способствуя сокращению длительности диарейного синдрома и явлений метеоризма и оказывает нормализующее действие на микробиоценоз кишечника. Ключевые слова: дети, острые кишечные инфекции, лактулоза, ферментотерапия, дисбактериоз кишечника
УДК 616.34-08
Контактная информация: Соболева Наталья Геннадьевна — д.м.н., ст.н.с. КГМУ; 350049, Краснодар, ул. Седина, 4; 8(861) 262-90-29; е-mail: natalia.soboleva@rambler.ru
Efficiency of Prebiotics
and MuLtienzyme Preparations
in Therapy of Acute Intestinal Infections in Children
n. g. soboleva, n. kh. tkhakushinova
Kuban State MedicaL University, «Specialized CunicaL Hospital, of Children's Infectious Diseases», KRAsnodar
60 children aged from 6 months to 6 years, ailing with acute intestinal infections, were under observation. 28,3% of infections were progressing by enteritis type, 71,6% were progressing by gastroenteritis type. At admission to hospital all the patients received standard basic treatment (diet, oral rehydration, sorbents). Of them 20 received Duphalac in prebiotic dose 1,5—3 ml. Another 20 children received Creon along with Duphalac. Patients who received only basic treatment (20 children) formed a control group. It was proved that the introduction of Duphalac including its combination with Creon in complex therapy of acute intestinal infections increases the efficiency of treatment and helps in shortening diarrhea syndrome and occurrence of meteorism and produces a normalizing effect on micro-biocenosis of intestine.
Key words: children, acute intestinal infections, lactulose, enzymotherapy, dysbacteriosis of intestine
Среди инфекционных заболеваний детского шечные инфекции (ОКИ). По данным ВОЗ, ежегодно в возраста наиболее распространенными после острых мире умирают от острых кишечных инфекций и их ослож-респираторных вирусных инфекций являются острые ки- нений более 5 млн детей. По данным Федерального цент-