Научная статья на тему 'ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЛЬЦИТОНИНА В СМЫВАХ ИЗ ПУНКЦИОННОЙ ИГЛЫ В ДИАГНОСТИКЕ ПЕРВИЧНОГО ИЛИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ'

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЛЬЦИТОНИНА В СМЫВАХ ИЗ ПУНКЦИОННОЙ ИГЛЫ В ДИАГНОСТИКЕ ПЕРВИЧНОГО ИЛИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

  • … еще 2
CC BY
349
26
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Проблемы эндокринологии
WOS
Scopus
ВАК
Область наук
Ключевые слова
МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / КАЛЬЦИТОНИН / СМЫВ ИЗ ПУНКЦИОННОЙ ИГЛЫ НА КАЛЬЦИТОНИН / ТОНКОИГОЛЬНАЯ АСПИРАЦИОННАЯ БИОПСИЯ / НОВООБРАЗОВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Зураева З. Т., Никанкина Л. В., Колесникова Г. С., Абдулхабирова Ф. М., Бельцевич Д. Г.

ОБОСНОВАНИЕ. Определение кальцитонина в смывах из пункционной иглы является перспективным методом диагностики медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ).ЦЕЛЬ. Оценить диагностическую значимость определения кальцитонина в смывах из пункционной иглы при сравнении с цитологическим исследованием в диагностике и локализации первичного или метастатического МРЩЖ.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведена ретроспективная оценка данных 67 пациентов с подозрительными узловыми изменениями щитовидной железы и/или лимфатическими узлами, находившихся на лечении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в период с 2015 по 2020 гг. Первичной конечной точкой исследования была оценка диагностической точности определения кальцитонина в смывах из пункционной иглы при сравнении с изолированным цитологическим исследованием. Вторичной конечной точкой было определение оптимального диагностического уровня для использования в клинической практике.РЕЗУЛЬТАТЫ. Результаты нашего исследования показали, что во всех случаях гистологически верифицированного МРЩЖ отмечаются повышенные уровни кальцитонина в смыве из пункционной иглы (ТАБ-КТ) как при первичных формах (чувствительность и специфичность 100%), так и при метастазах МРЩЖ в лимфатические узлы (чувствительность 88,5% и специфичность 100%). Оптимальный диагностический уровень для значений ТАБ-КТ из узлов щитовидной железы составил >122 пг/мл, из лимфатических узлов - >35,8 пг/мл.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Определение кальцитонина в смывах из пункционной иглы является перспективным верифицирующим методом в дополнение к цитопатологическому исследованию в диагностике как первичных, так и рецидивирующих форм МРЩЖ. Для валидации диагностических значений ТАБ-КТ требуется проведение более крупных клинических исследований.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Зураева З. Т., Никанкина Л. В., Колесникова Г. С., Абдулхабирова Ф. М., Бельцевич Д. Г.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотр
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

CALCITONIN MEASUREMENT IN FINE-NEEDLE WASHOUT FLUIDS IN DETECTING MEDULLARY THYROID CANCER

BACKGROUND: The diagnostic value of calcitonin measurement in fine-needle aspiration biopsy wash-out fluid is a promising tool in the diagnosis of medullary thyroid cancer.AIMS: We assessed the potential usefulness and the diagnostic significance of Ct-FNAB alone in comparison with cytology in the diagnosis and localization of primary or metastatic MTC.MATERIALS AND METHODS: For this purpose, we retrospectively examined data from 67 patients with suspicious thyroid nodules and/or lymph nodes who ultimately underwent surgical treatment at the Endocrinology Research Centre in 2015-2020. The primary endpoint of the study was to evaluate the diagnostic accuracy of Ct-FNAB when compared to cytological examination. The secondary endpoint was to determine the optimal diagnostic level for use in clinical practice.RESULTS: The obtained results showed that high Ct-FNAB concentrations were present in all histologically proven MTC, either in thyroid gland (sensitivity 92.5%, specificity 100%) or neck masses (sensitivity 88.5%, specificity 100%). The optimal diagnostic threshold for Ct-FNAB values from thyroid nodes was > 122 pg/ml, from lymph nodes >35.8 pg/ml.CONCLUSIONS: Our findings suggest that Ct-FNAB is a highly reliable diagnostic procedure to identify primary and recurrent/metastatic MTC. The actual relevance of this technique in the management of MTC needs further longitudinal studies in a larger number of patients.

Текст научной работы на тему «ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЛЬЦИТОНИНА В СМЫВАХ ИЗ ПУНКЦИОННОЙ ИГЛЫ В ДИАГНОСТИКЕ ПЕРВИЧНОГО ИЛИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЛЬЦИТОНИНА В СМЫВАХ ИЗ ПУНКЦИОННОЙ ИГЛЫ В ДИАГНОСТИКЕ ПЕРВИЧНОГО ИЛИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

© З.Т. Зураева, Л.В. Никанкина, Г.С. Колесникова, Ф.М. Абдулхабирова, Д.Г. Бельцевич, Н.М. Малышева, А.А. Михеенков

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия

ОБОСНОВАНИЕ. Определение кальцитонина в смывах из пункционной иглы является перспективным методом диагностики медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ).

ЦЕЛЬ. Оценить диагностическую значимость определения кальцитонина в смывах из пункционной иглы при сравнении с цитологическим исследованием в диагностике и локализации первичного или метастатического МРЩЖ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведена ретроспективная оценка данных 67 пациентов с подозрительными узловыми изменениями щитовидной железы и/или лимфатическими узлами, находившихся на лечении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в период с 2015 по 2020 гг. Первичной конечной точкой исследования была оценка диагностической точности определения кальцитонина в смывах из пункционной иглы при сравнении с изолированным цитологическим исследованием. Вторичной конечной точкой было определение оптимального диагностического уровня для использования в клинической практике.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Результаты нашего исследования показали, что во всех случаях гистологически верифицированного МРЩЖ отмечаются повышенные уровни кальцитонина в смыве из пункционной иглы (ТАБ-КТ) как при первичных формах (чувствительность и специфичность 100%), так и при метастазах МРЩЖ в лимфатические узлы (чувствительность 88,5% и специфичность 100%). Оптимальный диагностический уровень для значений ТАБ-КТ из узлов щитовидной железы составил >122 пг/мл, из лимфатических узлов — >35,8 пг/мл.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Определение кальцитонина в смывах из пункционной иглы является перспективным верифицирующим методом в дополнение к цитопатологическому исследованию в диагностике как первичных, так и рецидивирующих форм МРЩЖ. Для валидации диагностических значений ТАБ-КТ требуется проведение более крупных клинических исследований.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медуллярный рак щитовидной железы; кальцитонин; смыв из пункционной иглы на кальцитонин; тонкоигольная аспирационная биопсия; новообразования щитовидной железы.

CALCITONIN MEASUREMENT IN FINE-NEEDLE WASHOUT FLUIDS IN DETECTING MEDULLARY THYROID CANCER

© Zamira T. Zuraeva*, Larisa V. Nikankina, Galina S. Kolesnikova, Fatima M. Abdulhabirova, Dmitriy G. Beltsevich, Natalia M. Malysheva, Alexander A. Mikheenkov

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

BACKGROUND: The diagnostic value of calcitonin measurement in fine-needle aspiration biopsy wash- out fluid is a promising tool in the diagnosis of medullary thyroid cancer.

AIMS: We assessed the potential usefulness and the diagnostic significance of Ct-FNAB alone in comparison with cytology in the diagnosis and localization of primary or metastatic MTC.

MATERIALS AND METHODS: For this purpose, we retrospectively examined data from 67 patients with suspicious thyroid nodules and/or lymph nodes who ultimately underwent surgical treatment at the Endocrinology Research Centre in 2015-2020. The primary endpoint of the study was to evaluate the diagnostic accuracy of Ct-FNAB when compared to cyto-logical examination. The secondary endpoint was to determine the optimal diagnostic level for use in clinical practice. RESULTS: The obtained results showed that high Ct-FNAB concentrations were present in all histologically proven MTC, either in thyroid gland (sensitivity 92.5%, specificity 100%) or neck masses (sensitivity 88.5%, specificity 100%). The optimal diagnostic threshold for Ct-FNAB values from thyroid nodes was > 122 pg/ml, from lymph nodes >35.8 pg/ml. CONCLUSIONS: Our findings suggest that Ct-FNAB is a highly reliable diagnostic procedure to identify primary and recur-rent/metastatic MTC. The actual relevance of this technique in the management of MTC needs further longitudinal studies in a larger number of patients.

KEYWORDS: medullary thyroid cancer; calcitonin; calcitonin measurement in fine-needle aspiration biopsy wash-out fluid; fine-needle aspiration biopsy; thyroid neoplasms.

© Endocrinology Research Centre, 2023_Received: 23.01.2023. Accepted: 03.03.2023._BY WC ND

ОБОСНОВАНИЕ

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) составляет всего 4-6% в структуре всех злокачественных образований щитовидной железы и имеет более агрессивное течение по сравнению с дифференцированными формами карцином, составляя 8-15% причин смерти в структуре общей смертности от рака щитовидной железы [1, 2]. Спорадические формы составляют примерно 75-80% всех случаев МРЩЖ, оставшиеся 20-25% встречаются в составе аутосомно-доминантных наследственных синдромов в результате терминальных мутаций в протоонкогене RET (REarranged during Transfection; синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) типа 2А (90-95%) и 2В (5-10%)) [3]. Гистологическая стадия процесса и возраст пациента на момент диагностики заболевания являются наиболее важными факторами, определяющими прогноз заболевания. 10-летняя выживаемость пациентов с МРЩЖ на I, II, III и IV стадиях составляет 100, 93, 71 и 21% соответственно [3]. Центральное и латеральное метастазирование МРЩЖ наблюдается у 14 и 11% пациентов на стадии I соответственно и у 86 и 93% на стадии IV [4].

В настоящее время достигнуты значительные успехи в диагностике заболевания благодаря комплексному использованию биохимических, инструментальных и цитологических методов исследования, что в ряде случаев позволяет диагностировать патологию на самых ранних стадиях и избежать ее прогрессирования [3].

Основными методами диагностики МРЩЖ являются определение сывороточной концентрации базального и стимулированного кальцитонина, а также цитологическое исследование пункционного материала. Однако каждый из указанных методов обладает рядом ограничений, лимитирующих их диагностическую точность.

Определение кальцитонина в качестве скрининго-вого метода у пациентов с узловыми изменениями щитовидной железы позволило улучшить раннюю диагностику заболевания и повысить 10-летнюю выживаемость пациентов с МРЩЖ [5]. Однако, несмотря на использование высокочувствительных лабораторных методов, частота ложноположительных результатов остается высокой, что определяет низкую положительную прогностическую значимость теста [6]. Ряд факторов и заболеваний может сопровождаться изменением уровня секреции кальцитонина. Так, к вторичной гиперкаль-цитонинемии могут приводить курение, С-клеточная гиперплазия, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, почечная недостаточность, острый панкреатит, гипергастринемия, экстратиреоидные кальцитонин-се-кретирующие нейроэндокринные опухоли (мелкоклеточный рак легких, феохромоцитома, бронхиальный карциноид, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и т.д.), меланома, рак молочной железы, колорек-тальный рак и ряд других состояний [7-9].

Информативность цитологического исследования в диагностике МРЩЖ значительно ниже по сравнению с дифференцированными формами карцином (60-70% против 90-95%) и в значительной мере зависит от опыта исследователя [10]. Основные трудности цитологической диагностики МРЩЖ обусловлены различными вариантами строения, способными «мимикрировать»

под папиллярные, анапластические или фолликулярные формы карцином [11].

Таким образом, разнообразие гистологических типов медуллярных карцином, а также недостаточная специфичность определения сывороточного кальцитонина определяют актуальность поиска дополнительных, более информативных диагностических тестов. Определение кальцитонина в смывах из пункционной иглы (ТАБ-КТ) является перспективным методом, позволяющим повысить диагностическую точность изолированной ТАБ в диагностике как первичных форм МРЩЖ, так и рецидива/метастазов заболевания, снизив число лож-ноотрицательных и сомнительных результатов [12].

В отличие от высокодифференцированного рака щитовидной железы, при котором определение ти-реоглобулина в смывах из пункционной иглы хорошо зарекомендовало себя в диагностике высокодиффе-ренцированных карцином, имеется мало данных об информативности определения и пороговом диагностическом уровне кальцитонина в смывах при МРЩЖ [3].

В обновленных клинических рекомендациях по МРЩЖ Американской тиреоидологической ассоциации (АТА) 2015 г. предложено определение ТАБ-КТ и им-муногистохимическое исследование образца при получении подозрительного цитологического заключения (уровень доказательности В) [3].

Ряд исследований показал высокую чувствительность и специфичность определения ТАБ-КТ в диагностике МРЩЖ, однако по-прежнему окончательно не определен пороговый диагностический уровень.

В данной работе впервые проведена оценка уровня и определен пороговый диагностический уровень ТАБ-КТ в российской популяции, а также проведена оценка точности определения ТАБ-КТ изолированно или вместе с ТАБ в диагностике как первичного МРЩЖ, так и рецидива/метастазов МРЩЖ в лимфатические узлы.

ЦЕЛЬ

Первичной конечной точкой исследования была оценка диагностической точности определения каль-цитонина в смывах из пункционной иглы при сравнении с цитологическим исследованием в диагностике МРЩЖ. Вторичной конечной точкой было определение оптимального диагностического уровня для использования в клинической практике.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Ретроспективное сравнительное исследование по оценке диагностической значимости определения ТАБ-КТ в диагностике МРЩЖ у пациентов с узловыми изменениями/подозрительными лимфатическими узлами как с интактной щитовидной железой, так и с подозрением на рецидив/метастазы МРЩЖ. Исследованы данные пациентов, находившихся на обследовании и лечении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в период с 2015 по 2020 гг.

Критерии соответствия

Критериями включения в исследование были узловые изменения в щитовидной железе, наличие

подозрительных лимфатических узлов по данным УЗИ, индивидуальный или семейный анамнез спорадического МРЩЖ или МЭН-синдрома, высокий уровень сывороточного кальцитонина, а также наличие информации в истории болезни о выполненном смыве на кальцито-нин из пункционной иглы.

Критериями исключения были вторичная гиперкаль-цитонинемия вследствие почечной недостаточности, нейроэндокринные опухоли легких или гастроинтести-нального тракта, прием препаратов, интерферирующих с кальцитонином, гипергастринемия, декомпенсация углеводного обмена.

Описание медицинского вмешательства

Изучены клинико-демографические и лабораторные данные пациентов с узловыми изменениями щитовидной железы и/или подозрительными лимфатическими узлами, повышенным уровнем базального или стимулированного кальцитонина как первично, так и у пациентов с индивидуальным анамнезом МРЩЖ. В исследование были включены только данные пациентов с гистологически подтвержденным МРЩЖ. У всех пациентов исходно оценивали базальный уровень кальцитонина, при получении сомнительных результатов (уровень кальцитонина менее 100 пг/мл) проводили стандартный стимулирующий тест с оценкой уровня кальцитонина после внутривенного введения глюко-ната кальция из расчета 2,5 мг/кг (0,27 мл/кг 10% раствора). У пациентов с интактной щитовидной железой также определяли уровень тиреоглобулина в смывах для исключения метастазов высокодифференцирован-ных карцином. После получения образцов для цитологического исследования осуществляли забор смывов из пункционной иглы для определения уровня кальцитонина под УЗ-навигацией.

Методы регистрации исходов

Инструментальное исследование

Ультразвуковое исследование щитовидной железы, лимфатических узлов центральных и латеральных/боковых треугольников шеи выполняли всем пациентам на аппарате экспертного класса VOLUSON E8 (General Electric, США). Оценку узловых изменений щитовидной железы проводили в соответствии со стандартизованной системой описания протоколов ультразвукового исследования EU-TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System). Выявленные изменения считали подозрительными при наличии следующих ультразвуковых характеристик: гипоэхогенная солидная структура, неровный, нечеткий или полициклический контур, точечные, гиперэхогенные включения (микрокальцина-ты), преобладание переднезаднего размера узла над шириной («выше/чем/шире») [14]. При исследовании регионарных лимфатических узлов наиболее специфическими признаками, позволяющими заподозрить метастатическое поражение, считали наличие микро-кальцинатов, кистозного компонента, периферической васкуляризации, сходство ткани лимфатического узла с тканью щитовидной железы, менее специфичными -увеличение размеров, закругленность контуров, отсутствие ворот [14].

Гормональное исследование

Забор образцов крови на кальцитонин производился в 8 ч утра натощак. Сывороточную концентрацию кальцитонина и уровень кальцитонина в смыве оценивали иммунохемилюминесцентным методом на автоматизированной системе Liaison XL (DiaSorin) с функциональной чувствительностью 3 пг/мл, пределы обнаружения и количественного определения базального кальцитонина 0,0-11,8 пг/мл у мужчин и 0,0-4,8 пг/мл у женщин.

Цитологическое исследование

ТАБ щитовидной железы выполняли под УЗ-навига-цией с использованием тонкой иглы 22G. Сразу после аспирации и получения образца для цитологического исследования шприц промывали 0,5 мл физиологического раствора, полученный материал отправляли в лабораторию. Цитологическое исследование препаратов проводили патоморфологи ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».

Аспирированный материал для цитологического исследования помещали на покровное стекло, высушивали и затем окрашивали по методу Романовского. Интерпретацию результатов цитологического исследования проводили в соответствии с международной системой классификации The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology 2017 г. Цитологическими критериями диагностики МРЩЖ были: многоклеточность, наличие полигональных, веретенообразных или эпителиоид-ных клеток, эксцентрично расположенное круглое ядро с «грубым» хроматином (неравномерность конденсации по типу «соли и перца»), дистрофические изменения в ядрах (анизонуклеоз), азурофильные цитоплазмати-ческие гранулы (при окрашивании по Май-Грюнвальду) и отложения амилоида.

Тиреоидэктомия и центральная лимфодиссекция с/без латеральной лимфодиссекции были выполнены пациентам, соответствующим следующим критериям: базальный уровень кальцитонина >100 пг/мл, уровень стимулированного кальцитонина >100 пг/мл, Bethesda IV, V, VI по данным цитологического исследования.

В соответствии с целями исследования на основании гистологического исследования и/или иммуногистохи-мического определения экспрессии кальцитонина все пациенты были классифицированы на две диагностические категории: доброкачественные и злокачественные изменения.

Этическая экспертиза

В исследование были включены истории болезни пациентов ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», которые добровольно в письменной форме выразили согласие на использование своей медицинской информации в научных целях.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили в пакете прикладных программ SPSSv23 Statistics (IBM Corporation, США). Анализ характеристических кривых (ROC-анализ) осуществляли в программе MedCalc, версия 19.6.4 (MedCalc Software, Бельгия).

В работе анализировали выборку объемом 67 наблюдений. Описательная статистика параметров, приводимых далее в таблицах, представлена как медианы,

первый и третий квартили (Me [Q1; Q3]); n — объем анализируемой подгруппы, р — достигнутый уровень статистической значимости. Сравнение двух независимых выборок для количественных параметров осуществляли с использованием критерия Манна-Уитни (U-тест).

Определение диагностической точности проводили с помощью анализа характеристических кривых (ROC-анализ) и оценки площади под характеристической кривой (AUC ROC), диагностической чувствительности, диагностической специфичности для изолированной ТАБ и ТАБ-КТ. Оценку качества диагностической модели проводили в соответствии с экспертной шкалой для значений AUC. Оптимальные значения порога отсечения для ТАБ-КТ определяли на основании максимальной оценки диагностической чувствительности и диагностической специфичности теста, основанного на доле правильно классифицированных пациентов в соответствии с наибольшим значением индекса Юдена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены данные 67 пациентов (43 женщины, 24 мужчины), средний возраст составил 48 (17; 74) лет. Из общего числа пациентов у 28 было подозрение на МРЩЖ, из них 15 пациентов с интактной щитовидной железой и 13 пациентов с индивидуальным анамнезом МРЩЖ с подозрительными лимфатическими узлами и/или прогрессирующим нарастанием уровня кальцитонина.

По данным цитологического исследования характерные для МРЩЖ изменения выявлены в 28 случаях, высокодифференцированный рак щитовидной железы — в 10 случаях, в 8 случаях диагностированы доброкачественные изменения, в 4 случаях — фолликулярное новообразование, в 8 случаях — злокачественные изменения неуточненного гистогенеза, в 2 случаях получено неинформативное заключение, у 7 пациентов результаты цитологического исследования не были представлены. Следует отметить, что в одном случае неинформативного заключения материал был представлен белоксодер-жащей жидкостью, лимфоидными элементами разной степени зрелости, обнаружено несколько групп клеток, плохо просматриваемых, по которым было трудно судить о характере процесса. В другом случае — мазок ма-

локлеточный с очень большой примесью крови, в связи с чем интерпретация клеточного материала была также затруднительна. В первом случае у пациента с подозрительными узловыми изменениями по данным УЗИ (TIRADS 5) и повышенным уровнем базального кальцито-нина (56 пг/мл), но с неинформативной цитологией решение об оперативном вмешательстве было принято на основании данных высокого уровня кальцитонина в смыве (более 2000 пг/мл). Во втором случае неинформативное цитологическое заключение лимфатических узлов было получено у пациента с ранее выполненной тиреоидэкто-мией по поводу МРЩЖ, уровень кальцитонина в смыве превышал 2000 пг/мл. Диагноз МРЩЖ в обоих случаях был подтвержден гистологически. Поскольку исследование носило ретроспективный характер, в медицинских картах 7 пациентов с подозрительными изменениями по данным УЗИ (TIRADS 6) не были представлены заключения ранее выполненного цитологического исследования, однако с учетом наличия результатов ТАБ-КТ было принято решение о включении данных пациентов в исследование.

Окончательное гистологическое исследование подтвердило диагноз МРЩЖ у 52 пациентов. По данным цитологического исследования правильно классифицированы 27 (51,9%) пациентов с гистологически верифицированным МРЩЖ, у 5 (9,6%) пациентов по данным цитологии диагностирован высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ), у 8 (15,3%) — злокачественные изменения неясного гистогенеза, у 5 (9,6%) — доброкачественные изменения, у 2 (3,8%) — неинформативное заключение, у 5 (9,6%) пациентов результаты цитологии не были представлены.

У пациентов с гистологически верифицированным МРЩЖ медиана базального кальцитонина составила 250,9 [7,1; 1310,00] пг/мл, медиана ТАБ-КТ — 1777,4 [10,6; 2000,0] пг/мл, медиана ТАБ-КТ в смывах из лимфатических узлов — 1516,7 [10,6; 2000,0] пг/мл и 1896,1 [971,0; 2000,0] пг/мл из узлов щитовидной железы.

По данным ROC-анализа чувствительность и специфичность для ТАБ-КТ из лимфатических узлов составили 88,5 и 100% соответственно. AUC ROC составила 0,924 (95% ДИ 0,745-0,991) (рис. 1). Чувствительность изолированной ТАБ составила 72%, специфичность — 66%, AUC ROC для изолированной цитологии —

Таблица 1. Уровень кальцитонина в сыворотке и смывах из пункционной иглы

Параметры Ме [Q1; Q3] р

Базальный кальцитонин, пг/мл Муж. (0,0-11,8) Жен. (0,0-4,8) Ме общая (n=67) 204,7 [1,0; 1310,0]

МРЩЖ (n=52) 250,9 [7,1; 1310,00] М 174,7 [12,0; 791,0] Ж 291,2 [1,0; 1310,0] р=0,02

Остальные гистологические диагнозы (n=15) 32,9 [1,0; 315,0]

ТАБ-КТ лимфатических узлов, пг/мл МРЩЖ 1516,7 [10,6; 2000,0] p<0,001

(n=30) Остальные гистологические диагнозы 9,4 [1,0; 26,8]

ТАБ-КТ щитовидной МРЩЖ 1896,1 [971,0; 2000,0]

железы, пг/мл (n=37) Остальные гистологические диагнозы 1,0 [1,0; 3,87] p<0,001

100

80

y 60 it vi

enS 40

20

-

V

r' / / / /

/ / ! / / / р=0,28

- / / / / / / /

- / / / / / ! /

20 40 60 100-Specificity

80

100

ТАБ-КТ л/у Цитология

Рисунок 1. Сравнение ROC-кривых изолированной ТАБ и ТАБ-КТ из лимфатических узлов.

100

80

y 60 it vi

n e S

40

20

р=0,001

20

40 60 100-Specificity

80

100

-ТАБ-КТ ЩЖ

--- Цитология

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Рисунок 2. Сравнение ВОС-кривых изолированной ТАБ и ТАБ-КТ из узлов щитовидной железы.

0

0

0

0

0,697 (95% ДИ 0,482-0,863) (рис. 1). Оптимальный диагностический уровень для значений ТАБ-КТ из лимфатических узлов составил 35,8 пг/мл (р<0,001).

Чувствительность и специфичность для ТАБ-КТ из узлов щитовидной железы составили 100% для обоих показателей соответственно, AUC ROC — 1,0 (95% ДИ 0,910-1,00) (рис. 2). Чувствительность изолированной ТАБ составила 67%, специфичность — 90%. AUC ROC для изолированной цитологии — 0,788 (95% ДИ 0,625-0,903) (рис. 2). Оптимальный диагностический уровень для значений ТАБ-КТ из узлов щитовидной железы составил 122 пг/мл (р<0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Своевременная и точная диагностика МРЩЖ важна для выявления как спорадических форм, так и карцином в рамках наследственных синдромов. Недостаточно высокая чувствительность цитологического исследования и определения сывороточного кальцитонина не всегда вовремя позволяет диагностировать и уточнить локализацию опухолевого процесса, что повышает риск нерадикального лечения. По аналогии с дифференцированными формами аденокарцином определение кальцитонина в смывах из пункционной иглы представляется перспективным методом диагностики МРЩЖ.

Первая работа по определению уровня кальцитонина в смывах из пункционной иглы в диагностике метастазов МРЩЖ была выполнена в 2007 г. В рамках исследования было показано, что 100% метастатически измененных узлов было выявлено с помощью ТАБ-КТ, в то время как только 62 и 80% имели положительный цитологический диагноз. В проспективном исследовании, сравнивающем ТАБ-КТ с определением базального кальцитонина, стимулирующим тестом с пентагастрином и цитологией, чувствительность составила 100% для ТАБ-КТ, 93,7% для определения базального кальцитонина, 87,5% для опре-

деления стимулированного кальцитонина и 12,5% для цитологии.

Результаты нашего исследования показали, что во всех случаях гистологически верифицированного МРЩЖ отмечаются повышенные уровни ТАБ-КТ как при первичных формах (чувствительность и специфичность 100%), так и при метастазах МРЩЖ в лимфатические узлы (чувствительность 88,5% и специфичность 100%). В то время как чувствительность и специфичность изолированной ТАБ щитовидной железы в диагностике первичного МРЩЖ составила 67 и 90%, а в диагностике метастазов в лимфатические узлы — 72 и 66% соответственно.

В нашем исследовании у 1 пациента с гистологически верифицированным папиллярным раком щитовидной железы определялся повышенный уровень базального кальцитонина (122 пг/мл). Выявленные изменения могут быть объяснены более чем в 2 раза высоким уровнем С-клеточной массы у пациентов с фолликулярными новообразованиями щитовидной железы по сравнению со здоровым контролем [12, 13]. Данное предположение подтверждается также нормализацией уровня кальцитонина после тиреоидэктомии у пациентов с немедуллярным раком щитовидной железы.

Низкие значения ТАБ-КТ у пациентов с гистологически верифицированным МРЩЖ могут быть объяснены небольшими размерами образований (микрокарциномы), а также небольшим количеством высвобождаемого маркера в интерстициальную жидкость во время аспирации у пациентов с метастазами в лимфатические узлы и рецидивами МРЩЖ.

По-прежнему открытым остается вопрос оптимального уровня ТАБ-КТ в диагностике злокачественности. В исследованиях с гистологически подтвержденным МРЩЖ были получены различные пороговые диагностические значения для ТАБ-КТ (10,4, 36, 39,6, 67 пг/мл), определенные разными статистическими методами (ВОС-анализ, использование 97,5 процентиля) [14-17].

В одном из исследований определяли уровень кальцитонина в смывах у пациентов без МРЩЖ или С-кле-точной гиперплазии, исключенных гистологически или иммуногистохимически. Референсные значения ТАБ-КТ, определенные на основании 97,5 процентиля, в смывах с физиологическим раствором составили 8,5 пг/мл и 7,73 пг/мл в смывах с буфером для разведения образцов [17]. В нашем исследовании оптимальный диагностический уровень для определения злокачественности, рассчитанный методом ROC-анализа, составил 122 пг/мл из узлов щитовидной железы и 35,8 пг/мл из лимфатических узлов. Имеющаяся неоднородность в пороговых диагностических уровнях ТАБ-КТ, вероятно, возникает из-за различий в методологических аспектах проводимых исследований и исходной гетерогенности между пациентами, включаемыми в исследования.

Ограничения исследования.

Одним из основных ограничений нашего исследования является небольшой размер выборки. Проведение крупных исследований с большим количеством наблюдений позволит определить универсальный пороговый диагностический уровень. В отсутствие таких исследований целесообразна разработка локальных значений для диагностики злокачественности в подозрительных случаях.

Основной проблемой определения кальцитонина не в сыворотке или плазме крови является отсутствие подтвержденных экспериментальных данных, позволяющих валидировать результаты исследований, а также отсутствие формальной технической поддержки от производителей реактивов. Контаминация пункционного материала кровью с высоким содержанием кальцито-нина может приводить к ложному повышению ТАБ-КТ, в таких случаях только уровень кальцитонина, значимо превышающий его сывороточную концентрацию, может рассматриваться в качестве диагностически значимого.

Поскольку определение уровня кальцитонина в смывах проводится с использованием иммуноанали-тического метода, интерференция с гетерофильными антителами, обладающими высокой перекрестной реактивностью, может приводить как к повышению, так и снижению содержания аналита в образце [18]. Лож-ноотрицательные результаты также могут быть получены в случаях микрокарцином, а также при развитии hook-эффекта в случаях с очень высокой концентрацией кальцитонина, например, при диссеминированных формах МРЩЖ [19].

На аналитическом этапе на результаты исследования также могут влиять различия в антигенной структуре и иммунореактивности кальцитонина, а также ма-трикс-эффект жидкостей, использующихся для смыва.

Однако, согласно данным литературы, использование физиологического раствора или буфера для разведения образцов существенным образом не влияет на результаты определения ТАБ-КТ [20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Своевременная диагностика МРЩЖ на дооперацион-ном этапе обусловлена необходимостью установления стадии заболевания и определения объема хирургического вмешательства. Наряду со ставшими традиционными диагностическими тестами (цитологическое исследование, определение базального и стимулированного кальцитонина) перспективным верифицирующим методом у пациентов с подозрением на МРЩЖ является определение уровня кальцитонина в смывах из пункционной иглы. Основные сложности исследования связаны с отсутствием точного порогового уровня для диагностики МРЩЖ, что в первую очередь обусловлено риском контаминации смывов кровью с высоким уровнем кальцитонина.

В данной работе представлен опыт ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» по определению уровня кальцитонина в смывах из пункционной иглы. Главными преимуществами нашего исследования являются стратификация групп на основании гистологической верификации диагноза, а также сравнение с другими стандартными диагностическими процедурами (ТАБ и определение базального уровня кальцитонина). В качестве оптимального порогового диагностического уровня для определения злокачественности в узлах щитовидной железы предложены значения ТАБ-КТ>122 пг/мл, в лимфатических узлах — >35,8 пг/мл. В качестве превентивной стратегии ранней диагностики МРЩЖ представляется целесообразным определение уровня базального кальцитонина у пациентов, направляемых на ТАБ, с последующим определением уровня кальцитонина в смывах у пациентов с исходно повышенным уровнем базального кальцитонина в сыворотке. Для вали-дации диагностических значений ТАБ-КТ требуется проведение более крупных клинических исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Бельцевич Д.Г., Мудунов А.М., Ванушко В.Э., и др. Медуллярный рак

щитовидной железы. Клинические рекомендации. 2020. [ВеГсеусИ йв, М^ипоу АМ, УапшИко №, et а1. Medulljamyj rak shhitovidnoj zhelezy. ЮИсИезИе rekomendacii. 2020. (1п р^б.)]. Доступно по: Ипр5://гае-огд. ru/system/files/documents/pdf/medullyarnyy_rak_shchitovidnoy_ zhelezy.pdf Ссылка активна на 24.02.2022.

2. Jiménez C, Hu MI-N, Gagel RF. Management of medullary thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(2):481-496. doi: https://doi.Org/10.1016/j.ecl.2008.03.001

3. Wells SA, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2014.0335

10.

12.

Machens A, Hinze R, Thomusch O, Dralle H. Pattern of nodal 13.

metastasis for primary and reoperative thyroid cancer. World J Surg.

2002;26(1):22-28. doi: https://doi.org/10.1007/s00268-001-0176-3

Scheuba C, Kaserer K, Moritz A, et al. Sporadic hypercalcitoninemia:

clinical and therapeutic consequences. Endocr Relat Cancer.

2009;16(1):243-253. doi: https://doi.org/10.1677/ERC-08-0059 14.

Costante G, Durante C, Francis Z, et al. Determination of

calcitonin levels in C-cell disease: clinical interest and potential

pitfalls. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009;5(1):35-44.

doi: https://doi.org/10.1038/ncpendmet1023

Borchhardt KA, Hörl WH, Sunder-Plassmann G. Reversibility 15.

of 'secondary hypercalcitoninemia' after kidney transplantation. Am J Transplant. 2005;5(7):1757-1763. doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2005.00908.x

Bevilacqua M, Dominguez LJ, Righini V, et al. Dissimilar 16.

PTH, gastrin, and calcitonin responses to oral calcium

and peptones in hypocalciuric hypercalcemia, primary

hyperparathyroidism, and normal subjects: A useful tool for

differential diagnosis. J Bone Miner Res. 2005;21(3):406-412. 17.

doi: https://doi.org/10.1359/JBMR.051210

Schuetz M, Duan H, Wahl K, et al. T lymphocyte cytokine

production patterns in Hashimoto patients with elevated calcitonin

levels and their relationship to tumor initiation. Anticancer Res. 18.

2006;26:4591-4596.

Trimboli P, Treglia G, Guidobaldi L, et al. Detection rate of FNA cytology in medullary thyroid carcinoma: a

meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(2):280-285. 19.

doi: https://doi.org/10.1111/cen.12563

Pusztaszeri MP, Bongiovanni M, Faquin WC. Update

on the cytologic and molecular features of medullary

thyroid carcinoma. AdvAnat Pathol. 2014;21(1):26-35.

doi: https://doi.org/10.1097/PAP.0000000000000004 20.

Trimboli P, Rossi F, Baldelli R, et al. Measuring calcitonin in washout of the needle in patients undergoing fine needle aspiration with suspicious medullary thyroid cancer. Diagn Cytopathol. 2012;40(5):394-398. doi: https://doi.org/10.1002/dc.21731

Boi F, Maurelli I, Pinna G, et al. Calcitonin measurement in

wash-out fluid from fine needle aspiration of neck masses

in patients with primary and metastatic medullary thyroid

carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2115-2118.

doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0326

Trimboli P, Cremonini N, Ceriani L, et al. Calcitonin measurement

in aspiration needle washout fluids has higher sensitivity than

cytology in detecting medullary thyroid cancer: a retrospective

multicentre study. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(1):135-140.

doi: https://doi.org/10.1111/cen.12234

Kudo T, Miyauchi A, Ito Y, et al. Diagnosis of medullary

thyroid carcinoma by calcitonin measurement in fine-needle

aspiration biopsy specimens. Thyroid. 2007;17(7):635-638.

doi: https://doi.org/10.1089/thy.2006.0338

de Crea C, Raffaelli M, Maccora D, et al. Calcitonin measurement

in fine-needle aspirate washouts vs. cytologic examination for

diagnosis of primary or metastatic medullary thyroid carcinoma.

Acta Otorhinolaryngol Ital. 2014;34(6):399-405.

Giovanella L, Ceriani L, Bongiovanni M. Calcitonin measurement

on fine needle washouts: preanalytical issues and normal

reference values. Diagn Cytopathol. 2013;41(3):226-229.

doi: https://doi.org/10.1002/dc.22804

Preissner CM, Dodge LA, O'Kane DJ, et al. Prevalence of

heterophilic antibody interference in eight automated

tumor marker immunoassays. Clin Chem. 2005;51(1):208-210.

doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2004.040501

Leboeuf R, Langlois M-F, Martin M, et al. "Hook Effect" in

calcitonin immunoradiometric assay in patients with metastatic

medullary thyroid carcinoma: case report and review of

the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):361-364.

doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1429

Boot CS, Mahon BS, Bramhall SR, Clark PM. Validity of

carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen

19-9 measurements in pancreatic cyst fluid with a serum-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

based immunoassay. Clin Chem. 2010;56(8):1351-1352.

doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2010.146373

Рукопись получена: 23.01.2023. Одобрена к публикации: 03.03.2023. Опубликована online: 30.06.2023. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Зураева Замира Тотразовна [Zamira T. Zuraeva], адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6953-6928; SPIN-код: 6002-0455; e-mail: Zuraeva.Zamira@endocrincentr.ru

Никанкина Лариса Вячеславовна, к.м.н. [Larisa V. Nikankina, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1120-8240; SPIN-код: 2794-0008; e-mail: Nikankina.Larisa@endocrincentr.ru

Колесникова Галина Сергеевна, д.б.н. [Galina S. Kolesnikova, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4266-2171; SPIN-код: 7716-9680; e-mail: Kolesnikova.Galina@endocrincentr.ru Абдулхабирова Фатима Магомедовна, к.м.н. [Fatima M. Abdulhabirova, PhD];

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8580-2421; SPIN-код: 2462-1115; e-mail: Abdulkhabirova@endocrincentr.ru Бельцевич Дмитрий Германович, д.м.н. [Dmitriy G. Beltsevich, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7098-4584]; SPIN-код: 4475-6327; e-mail: Belcevich.Dmitry@endocrintr.ru Малышева Наталья Михайловна, к.б.н. [Natalia M. Malysheva, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7321-9052; SPIN-код: 5793-2550; e-mail: Malyshrva.Natalia@endocrincentr.ru

Михеенков Александр Александрович [Alexander A. Mikheenkov, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9981-1767; SPIN-код: 6824-5971; e-mail: Micheenkov.Aleksandr@endocrincentr.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Зураева З.Т., Никанкина Л.В., Колесникова Г.С., Абдулхабирова Ф.М., Бельцевич Д.Г., Малышева Н.М., Михеенков А.А. Определение кальцитонина в смывах из пункционной иглы в диагностике первичного или метастатического медуллярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. — 2023. — Т. 69. — №3. — С. 9-15. doi: https://doi.org/10.14341/probl13236

TO CITE THIS ARTICLE:

Zuraeva ZT, Nikankina LV, Kolesnikova GS, Abdulhabirova FM, Bel'tsevich DG, Malysheva NM, Mikheenkov AA. Calcitonin measurement in fine-needle washout fluids in detecting medullary thyroid cancer. Problems of Endocrinology. 2023;69(3):9-15. doi: https://doi.org/10.14341/probl13236

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.