Современные аспекты диагностики узлового зоба Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Современные аспекты диагностики узлового зоба

Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва, Россия

В практическом применении российских клинических рекомендаций по диагностике узлового зоба 2005 г накопился ряд проблемных вопросов. Данная статья является приглашением к дискуссии, ключевыми моментами которой являются следующие тезисы.

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) не является методом скрининга рака щитовидной железы (РЩЖ).

• Экспертность УЗИ заключается в возможности установить подозрительные признаки узла щитовидной железы, регионарных лимфатических узлов.

• Исследование кальцитонина необходимо всем больным узловым зобом (влияет на показания к тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ)).

• Пункция узлов щитовидной железы менее 1 см показана только при наличии признаков агрессивности микрокарциномы, среди которых:

- повышенная концентрация кальцитонина (базального или стимулированного) более 100 пг/мл;

- наличие метастазов в лимфатические узлы шеи (доказанных ТАБ);

- семейный анамнез метастатического РЩЖ;

- облучение в анамнезе.

• Пункция не является методом динамического наблюдения при узловом зобе.

• Необходимо применение унифицированной классификации цитологического заключения.

Ключевые слова: рак щитовидной железы, микрокарцинома, тонкоигольная аспирационная биопсия, кальцитонин, ультразвуковое исследование.

Actual questions for thyroid nodes diagnostic

Bel'tsevich D.G., Vanushko V.E.

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation

Russian guidelines for diagnostic of thyroid nodules gained some actual questions: necessity of ultrasound (US)-screening of the thyroid cancer, indications for fine needle aspiration and exam of calcitonin, necessity of unification of US and cytopathology classification for signs of thyroid nodules. This article is offer to discussion.

Key words: thyroid cancer, occult cancer, fine needle aspiration, calcitonin, ultrasound.

С момента принятия первых российских согласительных клинических рекомендаций по диагностике узлового зоба прошло достаточно времени, за которое накопилось определенное количество нерешенных задач и про ти во ре чий. Сре ди них:

• Показания к первичному ультразвуковому исследованию (УЗИ) щитовидной железы (ЩЖ).

• Показания к первичной тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ).

- Какова зависимость показаний к ТАБ от размера опухоли, УЗ-семиотики узла ЩЖ и шейных лимфоузлов, иных факторов риска?

- Каким образом на основании УЗ-семи-оти ки фор ми ро вать по ка за ния к ТАБ?

- В каких случаях необходимо расширение или сужение показаний к пункции ЩЖ?

- Каковы показания к биохимическому исследованию смыва из пункционной иглы?

• Каким образом интерпретировать описательные ответы цитологического исследо-ва ния?

• Необходимость унифицированного цитологического заключения, сформированного по принципу "цитологическое заключение ^ четкая рекомендация".

• Необходимость определения кальцитонина пациентам с узловым зобом (опухолями ЩЖ).

• Каковы показания к наблюдению узлового зоба с доброкачественным цитологическим заключением?

Крайне противоречивы суждения о необходимости выполнения первичного УЗИ всем пациентам. В большинстве стран методом скрининга заболеваний щитовидной железы является сбор жалоб, анамнеза и пальпация ЩЖ, а не УЗИ. Однако в связи с активным развитием коммерческой медицины УЗИ в большинстве медицинских центров используется как скрининговый метод. Это в свою очередь привело к выявлению огромного количества непальпируемых инциден-талом ЩЖ.

В результате такого подхода актуализи-ро вал ся во прос уточ не ния по ка за ний к пунк-ционной биопсии подозрительных в отношении рака щитовидной железы (РЩЖ) опухолей менее 1 см. В клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов по ди а гно с ти ке и ле че нию уз ло во го зо ба показания к ТАБ сформулированы следующим образом: ТАБ проводится при "...узловых образованиях ЩЖ, равных или превышающих в диаметре 1 см (выявленных при пальпации и/или УЗИ); проведение ТАБ при случайно выявленных образованиях меньшего размера целесообразно только при подозрении на злокачественную опухоль ЩЖ по данным УЗИ".

С одной стороны, это привело к увеличению вы яв ля е мо с ти как ми к ро кар ци ном (т.е. РЩЖ менее 1 см), так и фолликулярных опухолей и, соответственно, увеличению количества операций по поводу ранних стадий дифференцированного РЩЖ и фолликулярных опухолей (последние в большинстве име ют ди а гно с ти че с кий ха рак тер). С дру гой стороны, увеличение оперативной активности не привело к изменению длительности жиз ни па ци ен тов с диф фе рен ци ро ван ным РЩЖ, отрицательно повлияв на их качество жиз ни (ос лож не ния опе ра тив но го ле че ния, необходимость наблюдения, заместительной или су прес сив ной те ра пии) и уве ли чив финансовые затраты.

Насколько необходимо выявление дифференцированных микрокарцином ЩЖ? Каково их клиническое значение?

В работах Яой и соавт. (2008), и. Рв!сК-Раэтиввеп (2010); Е. МаииаТет (2012) опубликованы данные об аутопсийных исследо-

ваниях (24 исследования, 7663 наблюдения), в которых частота микрокарцином составила от 2 до 35% (!), при этом частота находок была обратно пропорциональна толщине среза (срезы варьировали от 2 до 6 мм). От-да лен ные ме та ста зы при ми к ро кар ци но ме составили 0,37% (9313 больных с 1966 по 2008 г., Mazzaferri E., 2012), смертность составила 0,34%, что сопоставимо с частотой метастазов. Необходимо заметить, что метастатическая болезнь у большинства пациентов манифестировала одномоментно с узлом в щитовидной железе, по сути являясь проявлением метастазирующей микрокарциномы Грэхема, имеющей другое клиниче-с кое зна че ние, чем ми к ро кар ци но ма без из-ме нен ных шей ных лим фо уз лов.

Яркой иллюстрацией "диагностического успеха" в отношении папиллярного РЩЖ является анализ "корейской эпидемии РЩЖ" (Ahn H.S. et al., 2014), где показано увеличение выявляемости РЩЖ за счет микрокарцином с 4 в 1993 г. до 70 на 100 000 населения в 2011 г. (в 17,5 раз!) при абсолютном отсутствии изменений в показателях смертности.

Установлено, что биологической особенностью папиллярного РЩЖ является продолжительное существование групп клеток папиллярной карциномы без клинических проявлений и тенденции к агрессивному росту. Такие группы клеток, получившие название "микрокарциномы" или "оккультный" рак, выявляются у 5-36% людей, по сообщениям различных авторов (Эйн К.Б., 2000; Lang W. et al., 1988; Yamamoto Y. et al., 1990). Предполагается, что лишь у 1 из 1500 человек эти клетки реализуют свой потенциал к злокачественному росту (Ito Y., 2003).

Объем оперативного лечения при микрокарциномах без определяемых шейных мета ста зов яв ля ет ся при чи ной не ути ха ю щей дискуссии. Среди аргументов сторонников тиреоидэктомии - мультицетричность поражения у 80%, двустороннее поражение у 60% пациентов, меньшая частота рецидивов, сни же ние ве ро ят но с ти по втор ной операции. Придерживающиеся органосохра-няю щих объ е мов хи рур ги воз ра жа ют, что при РЩЖ низкого риска (микрокарциномах) прогноз длительности жизни благоприятен

Таблица 1. Классификационные типы узловых образований ЩЖ

Тип по TIRADS Оценка

TIRADS 1 Неизмененная ЩЖ

TIRADS 2 Доброкачественные изменения

TIRADS 3 Высоко-вероятно доброкачественные изменения

TIRADS 4а Промежуточно-подозрительные изменения

(1 подозрительный признак)

TIRADS 4в Промежуточно-подозрительные изменения (2 признака)

TIRADS 4с Подозрительные изменения (3-4 признака)

TIRADS 5 Высокая вероятность рака (5 признаков)

TIRADS 6 Цитологически подтвержденный рак

независимо от объема операции и, несмотря на высокую частоту мультицентричности, клиническое значение микрораков сомнительно, а повторная операция при рецидиве возможна и, как правило, успешна. В качестве дополнительных аргументов фигурируют вероятность осложнений, возможность и це-ле со об раз ность про ве де ния ра диой од те ра-пии, необходимость пожизненной заместительной терапии и т.д. и т.п. Несмотря на продолжительность дискуссии (около 40 лет), победителей в ней нет. Ясно одно: решение этого вопроса лежит в плоскости знания генетических предикторов агрессивности кли-ни че с ко го те че ния диф фе рен ци ро ван ных форм РЩЖ. В настоящий момент среди кандидатов на эту роль рассматриваются гены ВЯАР, КЯАБ, ЯЕТ-РТС и т.д., однако их значение до конца не ясно. Например, за 15 лет частота встречаемости мутации BRAFV600E в па пил ляр ных кар ци но мах уве ли чи лась с 43 до 88%, что не отражает агрессивность папиллярного РЩЖ (МаШиг А., 2011).

Значение УЗИ

Современная УЗ-аппаратура, накопленный опыт УЗ-семиотики опухолей ЩЖ позволяют высказать предположение об опухо-ле вом рос те на чи ная с са мых ма лых раз ме-ров (от 2-3 мм). Качество УЗ-диагностики напрямую зависит от уровня экспертности специалиста (возможность распознавания подозрительных изменений узла ЩЖ и шейных лимфоузлов, оценка подвижности голосовых связок при УЗИ). Наболевшей проблемой является унифицированность УЗ-заклю-чения, которое кроме размера образования и описательных характеристик узла ЩЖ и лимфатических узлов шеи должно содер-

Риск рака ЩЖ Стремится к нулю Стремится к нулю Менее 5% 5-10%

10-80% 10-80% >80% >95%

жать заключение о степени подозрительности образования. В этом отношении трудно переоценить предложенную в 2009 г. E. Horvath и соавт. и модифицированную J.Y. Kwak и со-авт. в 2011 г. классификацию TIRADS (Thyroid Image Reporting and Data System) (Табл. 1).

Подозрительные признаки оценивают только в солидных узлах:

• гипоэхогенная структура;

• неровный, нечеткий или полициклический контур;

• микрокальцинаты (точечные гиперэхо-ген ные вклю че ния);

• пре об ла да ние вы со ты уз ла над ши ри-ной ("выше-чем-шире");

•гиперваскуляризация.

Стратификация риска РЩЖ в отношении вышеуказанных признаков в большей степени основана на оценке специфичности, чем чувствительности. В связи с этим наиболее подозрительными в отношении РЩЖ являются наличие микрокальцинатов, диспропорция "выше-чем-шире", нечеткий/неровный контур узла (табл. 2, рис. 1-5).

Важнейшим диагностическим этапом УЗИ является исследование регионарных шейных лимфатических узлов. Оценка риска метастазирования в лимфоузлы также в боль шей сте пе ни ба зи ру ет ся на вы со кой специфичности признаков, чем на их чувствительности.

Среди обязательных критериев описания лим фа ти че с ких уз лов шеи не об хо ди мо отметить следующие признаки (табл. 3):

• размер;

• со от но ше ние длин ной и ко рот кой оси;

• эхо ген ность;

• на ли чие во рот;

• ки с тоз ные из ме не ния;

Таблица 2. Диагностическая значимость УЗ-признаков в отношении РЩЖ

Признак

Чувствительность, %

Специфичность, %

Микрокальцинаты

Гипоэхогенность

Солидный

Отсутствие halo

Гиперваскуляризация

Неровный/нечеткий контур узла

Диспропорция "выше-чем-шире"

44 81 86 66 62 55 48

89

53 18

54 77 79 92

Рис. 1. TIRADS 2: аваскулярный анэхогенный узел с эхогенными вкраплениями (коллоидный узел I типа).

Рис. 2. TIRADS 2: васкулярный гетероэхогенный неинкапсулированный узел с периферическим halo (коллоидный узел II типа).

Рис. 3. TIRADS 3: гипер-, изо- или гипоэхогенные узлы с частично сформированной капсулой и периферическим кровотоком, обычно на фоне АИТ (так называемые псевдоузлы).

Рис. 4. Различные варианты TIRADS 4 типа. Стрелкой указан злокачественный узел.

Рис. 5. Различные варианты TIRADS 5 типа.

• гиперэхогенные включения;

• характер васкуляризации (ворота или весь лимфоузел);

• сходство лимфоузла с нормальной тканью ЩЖ.

Определение уровня кальцитонина является обязательным для постановки диагноза метастатического РЩЖ (МРЩЖ). В исследованиях R. Elisei и соавт. 2004-2013 гг. продемонстрирована крайне низкая чувствительность ТАБ. До 15% узлов МРЩЖ могут иметь семиотику TIRADS 2-4а типа. Чувствительность определения уровня кальцитонина в отношении МРЩЖ составляет не менее 98%! Уровень кальцитонина должен опре де лять ся сов ме ст но с ти ре о т роп ным гор мо ном на пер вом ди а гно с ти че с ком эта пе до проведения пункционной биопсии. В рекомендациях ЕТА 2013 г. определение каль-ци то ни на ре ко мен до ва но всем боль ным с узловым зобом:

• базальный или стимулированный каль-цитонин более 100 пг/мл крайне подозрителен в отношении МРЩЖ;

• базальный кальцитонин от 10 до 60 пг мл - стимуляционная проба с глюкона-том кальция;

• стимулированный кальцитонин менее 60 пг/мл - физиологический ответ;

• стимулированный кальцитонин от 60 до 100 пг/мл - повторное определение через 6-12 мес.

Таким образом, предикторами клинической агрессивности микрокарцином являются:

• повышенный уровень кальцитонина (более 100 пг/мл);

• наличие метастазов в лимфатические узлы шеи (доказанные ТАБ и дополненные смывом из иглы на тиреоглобулин или каль-ци то нин);

• семейный анамнез МРЩЖ;

• облучение в анамнезе.

В этих случаях необходима ТАБ подозрительных по данным УЗИ узлов менее 1 см в диаметре. В остальных случаях при наличии микрофокусов (даже с крайне подозрительной УЗ-семиотикой) ТАБ приведет к ди-

Таблица 3. Диагностическая значимость УЗ-признаков в отношении метастатических шейных лимфоузлов

Признак

Чувствительность, %

Специфичность, %

Соотношение "длина/ширина" <2 Отсутствие ворот Гипоэхогенность Кистозный компонент Гиперэхогенные включения Периферическая васкуляризация

46 100 39 11 46 86

64 29 18 100 100 82

Таблица 4. Показания к ТАБ при отсутствии предикторов клинической агрессивности РЩЖ

УЗ-семиотика Оценка риска РЩЖ, % Показания к ТАБ, см

Высокоподозрительная 70-90 >1

Промежуточно-подозрительная 10-20 >1

Малоподозрительная 5-10 >1,5

Крайне низкая степень вероятности <3 >2

Доброкачественная <1(кистозный узел) Не показана

ТАБ не показана при узлах менее 1 см!

Таблица 5. Наблюдение узлов с доброкачественным цитологическим ответом ТАБ

УЗ-семиотика Рекомендация

Высокоподозрительная Промежуточно- и малоподозрительная Крайне низкая степень вероятности Повторная ТАБ в ближайшие сроки, УЗИ через 6-12 мес УЗИ через 12 мес, если растет - повторить ТАБ, продолжить наблюдение Необходимость УЗИ и показания к ТАБ при росте узла не определены. Если повторять УЗИ, то >24 мес

Если по результатам двукратных ТАБ/УЗИ узел доброкачественный, УЗ-наблюдение за онкологическим риском не показано

агностике оккультного рака, оперативное лечение которого можно осуществлять в любом объеме или не осуществлять вообще, так как это, как правило, по данным большинства исследований, не оказывает никакого влияния на длительность жизни паци ента. Качество же жизни пациента пострадает от возможных осложнений операции, финансовых потерь и из-за психологических проблем так называемого ракового больного.

Мы предлагаем к обсуждению следующие показания к проведению ТАБ при отсутствии вышеперечисленных признаков клинической агрессивности РЩЖ (табл. 4) и к ведению больных с доброкачественным ответом ТАБ (табл. 5).

В рекомендации по наблюдению узлов мы исходим из того, что вероятность смены ци-то ло ги че с ко го ди а гно за при по втор ной ТАБ крайне низка, не более 1% (Семкина Г.В. и др., 2014). Увеличение размеров узла в подавляющем большинстве наблюдений не является свидетельством изменения его морфологической структуры и не требует проведения повторной ТАБ. Однако при получении доброкачественного ответа при подозрительной семиотике повторная ТАБ обоснована.

ТАБ является методом дифференциальной диагностики и не является методом динамического наблюдения!

Цитологическое исследование

В отношении унифицированной оценки цитологического ответа предлагается использование наиболее популярной в мире классификации BethesdaThyroid Classification (2009), клиническое преимущество которой состоит в абсолютной прозрачности рекомендаций к дальнейшим лечебным действиям. Предложены следующие варианты ответов (табл. 6):

1) неинформативная пункция (перифе-ри че с кая кровь, гу с той кол ло ид, ки с тоз ная жидкость);

2) доброкачественное образование (коллоидные и аденоматозные узлы, хронический аутоиммунный тиреоидит, подострый ти-реоидит);

3) атипия неопределенного значения;

4) фолликулярная неоплазия (новообразование);

5) подозрение на злокачественное пора-же ние (по до зре ние на па пил ляр ный или медуллярный рак, метастатическую карциному, лимфому);

6) злокачественное поражение (папил-ляр ный рак, низ ко диф фе рен ци ро ван ный рак, ме дул ляр ный рак, ана пла с ти че с кий рак).

Таблица 6. Риск злокачественности и рекомендации в зависимости от варианта цитологического заключения

Вариант заключения Риск РЩЖ, % Рекомендация

Неинформативная пункция 1-5 Повторная ТАБ

Доброкачественное образование 0-4 Динамическое наблюдение

Атипия неопределенного значения 5-15 Повторная ТАБ

Атипия неопределенного значения (повторно) <40 Гемитиреоидэктомия, CITO морфология

Фолликулярная неоплазия 15-30 Гемитиреоидэктомия, CITO морфология

Подозрение на злокачественное поражение 60-75 Тиреоидэктомия

Злокачественное поражение 97-99 Тиреоидэктомия

Заключение

В практическом применении российских клинических рекомендаций по диагностике узлового зоба 2005 r. накопился ряд проблемных вопросов в отношении показаний к применению ТАБ, оценке уровня кальцитонина, качеству цитологического исследования и характеру наблюдения. Данная статья является приглашением к дискуссии, ключевыми моментами которой являются следующие тезисы:

• УЗИ не является методом скрининга РЩЖ.

• Экспертность УЗИ заключается в возможности установить подозрительные признаки узла ЩЖ, регионарных лимфатических уз лов.

• Исследование кальцитонина необходимо всем больным узловым зобом (влияет на показания к ТАБ).

• Пункция узлов ЩЖ менее 1 см показана толь ко при на ли чии при зна ков аг рес сив но с-ти микрокарциномы, среди которых:

- повышенный уровень кальцитонина (ба-

зального или стимулированого) (более

100 пг/мл);

- на ли чие ме та ста зов в лим фа ти че с кие

уз лы шеи (до ка зан ных ТАБ);

- семейный анамнез МРЩЖ;

- облучение в анамнезе.

• Пункция не является методом динамического наблюдения при узловом зобе.

• Необходимо применение унифицированной классификации цитологического заключения.

Информация о конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов (двойственно-

сти) интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Список литературы

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Герасимов Г.А., Гринева Е.Н., Кузнецов Н.С., и др. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба. - М., 2005.

2. Семкина Г.В., Абросимов А.Ю., Абдулхабирова Ф.М., Ванушко В.Э. Оценка результатов повторных ТАБ у пациентов с узловым коллоидным зобом. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2014. - Т. 10. -№2 - с. 32-37.

[Semkina GV, Abrosimov AU, Abdulhabirova FM, Vanushko VE. Evaluation of the Results of Repeated FNA in Patients with Nodular Colloid Goiter. Clinical and experimental thyroidolo-gy. 2014;10(2):32-37. ] doi: 10.14341/CET201410232-37

3. Ahn HS, Kim HJ, Welch HG. Korea's Thyroid-Cancer "Epidemic" — Screening and Overdiagnosis. New England Journal of Medicine. 2014;371(19):1765-1767. doi: 10.1056/ NEJMp1409841

4. Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. American Journal of Clinical Pathology. 2009; 132(5):658-665. doi: 10.1309/ajcpphlwmi3jv4la

5. Gharib H, Papini E, Paschke R, Duick DS, Valcavi R, Hege-dus L, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. Endocrine Practice. 2010;16(s1):1-43. doi: 10.4158/10024.gl

6. Horvath E, Majlis S, Rossi R, Franco C, Niedmann JP, Castro A, et al. An Ultrasonogram Reporting System for Thyroid Nodules Stratifying Cancer Risk for Clinical Management. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009;94(5): 1748-1751. doi: 10.1210/jc.2008-1724

7. Ito Y, Uruno T, Nakano K, Takamura Y, Miya A, Kobayashi K, et al. An Observation Trial Without Surgical Treatment in Patients with Papillary Microcarcinoma of the Thyroid. Thyroid. 2003;13(4):381-387.

doi: 10.1089/105072503321669875

8. Kwak JY, Han KH, Yoon JH, Moon HJ, Son EJ, Park SH, et al. Thyroid Imaging Reporting and Data System for US Features of Nodules: A Step in Establishing Better

Stratification of Cancer Risk. Radiology. 2011;260(3):892-899. doi: 10.1148/radiol.11110206 9. Leenhardt L, Erdogan MF, Hegedus L, Mandel SJ, Paschke R, Rago T, et al. 2013 European Thyroid Association Guidelines for Cervical Ultrasound Scan and Ultrasound-Guided Techniques in the Postoperative Management of Patients with Thyroid Cancer. European Thyroid Journal. 2013;2(3): 147-159. doi: 10.1159/000354537

10. Mazzaferri EL. Managing Thyroid Microcarcinomas. Yonsei Medical Journal. 2012;53(1):1. doi: 10.3349/ymj.2012.53.1.1

11. Elisei R, Romei C. Calcitonin estimation in patients with nodular goiter and its significance for early detection of MTC: european comments to the guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid Research. 2013;6(Suppl 1):S2. doi: 10.1186/1756-6614-6-s1-s2

Бельцевич Дмитрий Германович - д.м.н., главный научный сотрудник отдела хирургии Института клинической эндокринологии ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва, Российская Федерация; Ванушко Владимир Эдуардович - д.м.н., главный научный сотрудник отдела хирургии Института клинической эндокринологии ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва, Российская Федерация.

Бельцевич Дмитрий Германович - 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11. E-mail: beltsevich@rambler.ru