Определение групп пациентов с атрофическим гастритом для эндоскопической резекции слизистой с использованием математического моделирования Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ С АТРОФИЧЕСКИМ ГАСТРИТОМ ДЛЯ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ РЕЗЕКЦИИ СЛИЗИСТОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Блашенцева С. А.1, 3, Тюмиков Д. К.2, Савченков Н. Н.2

1 НОУ ВПО «Медицинский институт «Реавиз»

2 Самарский государственный университет путей сообщения

3 Самарская областная клиническая больница им. М. И. Калинина

DEFINING GROUPS OF PATIENTS WITH ATROPHIC GASTRITIS FOR ENDOSCOPIC MUCOSAL RESECTION USING MATHEMATICAL MODELING

Blashentseva S. A. 1 3, Tiumikov D. K.2, Savchenkov N. N.2

1 Private Educational Establishment Samara Medical Institute "REAVIZ"

2 Samara State University of Railway Transport

3 Samara Regional Clinical Hospital Named after M. I. Kalinin

Блашенцева Блашенцева Светлана Александровна — заведующая эндоскопическим отделением Самарской областной клинической

Светлана Александровна больницы им. М. И. Калинина, доктор медицинских наук, профессор, проректор по УВР НОУ ВПО «Медицинский институт Blashentseva Svetlana A. «Реавиз».

E-mail: Тюмиков Дмитрий Кондратович — кандидат технических наук, доцент кафедры «Мехатроника в автоматизирован-

svalb 63 @yandex. ru, ных производствах» Самарского государственного университета путей сообщения

Савченков Николай Николаевич — старший преподаватель кафедры «Мехатроника в автоматизированных производствах» Самарского государственного университета путей сообщения.

Blashentseva S. A. — the head of the endoscopic department of Samara Regional Clinical Hospital Named after M. I. Kalinin, MD, PhD, vice director of medical institute Reaviz.

Tiumikov D. K.—MS, chair of «Mechatronics in automated production», Samara State University of Railway Transport. Savchenkov N. N.— chair of «Mechatronics in automated production», Samara State University of Railway Transport.

Резюме

Статья посвящена проблеме диагностики атрофического гастрита. Изложены современные морфологические подходы и принципы диагностики атрофического гастрита, эндоскопические признаки заболевания. Для выделения групп диспансерного наблюдения пациентов изучены эффекты взаимодействия и взаимосвязи основных признаков атрофического гастрита. Определены показатели, вносящие наибольший вклад в установление диагноза. На основании математического анализа полученных клинических, морфологических, эндоскопических признаков построена регрессионная модель, позволяющая с высокой степенью точности относить пациентов к группам риска по развитию метаплазии, дисплазии и рака желудка.

Ключевые слова: атрофический гастрит, морфологическая диагностика атрофического гастрита, математический анализ, рак желудка, метаплазия эпителия желудка, дисплазия.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2014; 112 (12):42-48

Summary

The article is devoted to the problem of diagnostics of atrophic gastritis. The main principles of morphological diagnostics are presented. The endoscopic findings are discussed. The authors had used the mathematical regression model to reveal groups of patients with some specific signs of atrophic gastritis, such as endoscopic sings, morphological and clinical signs. This model can be used to put a diagnosis and to look after the patients with metaplasia, dysplasia and early cancer.

Keywords: atrophic gastritis, morphological diagnostics, metaplasia, dysplasia, mathematical model. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2014; 112 (12):42-48

Изучения проблемы диагностики и лечения атро-фического гастрита остается актуальной на протяжении многих лет. Так, по мнению Л. И. Аруина и соавт. (2009) в современной гастроэнтерологии принято считать, что хронический гастрит не имеет клинических проявлений, а является морфологическим феноменом, отражающим развитие и исход воспаления слизистой оболочки, которые должны быть зафиксированы в патологоанатоми-ческом диагнозе по материалам биопсии желудка. На стадии атрофии хронического гастрита многократно увеличивается риск развития рака желудка, поэтому верификация атрофии имеет важнейшее клиническое значение с позиций вторичной профилактики рака желудка. Обсуждение этой проблемы стало одним из направлений работы недавно проходившего в Самаре Всероссийского съезда патологов (май, 2009) .

Международные исследования по проблеме атрофического гастрита включают изучение необходимости и определения показаний к проведению эрадикационной терапии для профилактики развития ГЭРБ и рака желудка, исследование роли пепси-ногена и гастрина в развитии атрофии и рака и т.д.

Так, в работах Wada Y. et al (2009) показано, что применение ингибиторов протонной помпы для профилактики развития ГЭРБ и РЭ у пациентов с выраженным атрофическим гастритом не имеет большого клинического значения. В продольном когортном исследовании Yanaoka K. et al (2009), выполненном на 3656 пациентах степень выраженности атрофии изучалась в зависимости от общего уровня продукции пепсиногена и соотношения уровней пепсиногена I и пепсиногена II. Результаты исследования показали, что развитие рака желудка даже после эрадикации происходит у пациентов, исходно имеющих выраженный атрофический гастрит. В случае наличия умеренной атрофии слизистой эрадикация показана пациентам с отрицательным тестом на пепсиноген.

Не менее интересные исследования выполнены на трансгенных мышах Takaishi S. et al (2009). Мыши были разделены на три группы: первую составили мыши с дефектом продукции гастрина; вторую — мыши с гиперпродукцией гастрина; третью — смешанного типа. Все группы инфицировались Н. pylori. В исследовании показано, что через 12 месяцев в первой группе развились признаки умеренно выраженного гастрита, во второй — умеренная дисплазия слизистой тела желудка, в третьей — выраженный гастрит или метаплазия. Через 18 месяцев: во второй и третьей группе развился выраженный атрофический гастрит и дисплазия слизистой тела желудка. В первой группе — умеренная атрофия слизистой желудка без дисплазии. Таким образом, было показано, что гастрин является первичным кофактором канцерогенеза желудка.

Международная классификация хронического гастрита (Сиднейская система и ее Хьюстонская модификация) в последние годы была дополнена интегральным показателем выраженности воспаления — степенью и выраженности атрофии — стадией хронического гастрита. Эта интерпретация морфологических признаков была разработана международной группой экспертов-патологов

(Atrophy Club) и рабочей группой по оценке гастрита (OLGA — Operative Link on Gastritis Assessment) .

Выступая на Всероссийском съезде патологов в Самаре (2009), Л. И. Аруин подчеркнул, что в отличие от ранее предлагавшихся схем классификации в новой пересмотрено и уточнено определение атрофии, которая обозначена не просто как уменьшение количества желез, а желез, свойственных данной зоне слизистой оболочки. Таким образом, кишечная метаплазия, а также псевдопилориче-ская метаплазия тела желудка становятся не дополнительными (отдельными) характеристиками хронического гастрита, а маркерами атрофии, что суммарно отражено в виде двух (главных) фено-типических вариантов атрофии: 1) атрофия без метаплазии с уменьшением объема желез, сочетающегося с фиброзом собственной пластинки слизистой оболочки; 2) атрофия с метаплазией с замещением желудочных желез кишечными и/ или пилорическими (объем желез при этом может быть уменьшен, но может и не изменяться. Главное, что специализированные клетки заменены клетками с другим фенотипом, что сказывается на функции железы.) .

В связи с этим в диагностике атрофического гастрита правильно выполненная биопсия приобретает большое значение. В предлагаемой системе оценки гастрита по стадиям атрофии OLGA указано на необходимость взятия как минимум 5 биоптатов в соответствии с представленным ниже рисунком.

Морфологическое исследование биоптатов и результаты интерпретации морфологического анализа в соответствии с приведенной на рис. 2. схемой позволяют определить стадию атрофиче-ского гастрита

Для точного выполнения биопсии из одних и тех же участков слизистой Sun L. et al (2009) предлагают использовать индийские чернила для эндоскопического татуажа, которые по данным авторов не вызывают никаких осложнений и сохраняются в слизистой желудка до двух лет.

В исследовании, выполненном Л. А. Наумовой и соавт. (2009) на основании анализа биоптатов слизистой желудка было показано, что атрофия слизистой является результатом полиэтиологического процесса и морфогенетические варианты развития изменений слизистой желудка предполагают индивидуальный диагностический алгоритм и патогенетически обоснованное лечение в каждом конкретном случае.

В 2008 P. Ramírez-Mendoza et al. сравнили эффективность использования Сиднейской системы гастритов и системы OLGA в диагностике атрофического гастрита. Исследование показало низкую степень согласованности этих двух систем оценки биоптатов слизистой. Так, при оценке 120 биоптатов слизистой желудка разными патологами при использовании Сиднейской системы атрофия была выявлена в 4 случаях, при использовании системы OLGA — в 26 случаях. Авторы предлагают включить в арсенал патологов систему OLGA, особенно в случаях диагностики метапластиче-ской атрофии (рис. 3) .

Рисунок 1.

Протокол биопсии слизистой желудка при подозрении на атрофический гастрит (система OLGA).

Рисунок 2.

Нормальная и атрофически измененные железистые структуры слизистой желудка.

1. Нормальная слизистая железа (изображена желтой линией).

2. Неметапластическая атрофия слизистой желудка: число железистых элементов уменьшено, железистый профиль сокращен и не распространяется на всю глубину слизистой.

3. Метапластическая атрофия: железистый профиль упрощен, выглядит как кишечная крипта (появляются участки интестинализации — голубая линия).

4. Нормальная секретирующая железа (зеленая линия).

5. Неметапластическая атрофия: железистый профиль упрощен, железа не проникает внутрь на всю толщу слизистой.

6. Псевдопилорическая метаплазия (париетальные и главные клетки — зеленая линия — перемещены в мукозосекретирую-щий эпителий — желтая линия — как в антральных железах)

Рисунок 3.

Определение стадии атрофии по системе OLGA.

Atuapíiy Scort Coqxti

4rU hHÉIl áioH П Unlade •■-■.'.. Ï-C! ПС pitl'rtl "MIÍ!

Л ItWBH YTAdEl ESC*

п f т U m _ ч" ' Л.*.!*;, I»-Cil II 1Л -■ ■ П U^J-'l Sranü 1 tC.ViL 1

Al^at iHk./., .cm Il И*! "Ш

|i Ы f1

1 Характеристика данных. Имеется выборка с dim (x) =n=31 числом предикторных переменных и dim (y) =1 зависимой переменной, объем выборки N=156. Ряд переменных принимает ограниченное количество значений: выходная {1,2,3}, пол {0,1} и т.д. имеются переменные со значениями непрерывного ряда. Диапазоны варьирования различны для различных переменных. В связи с этим в программе расчета статических мер применяется нормирование значений переменных для приведения их к одному диапазону [0,1]. Результаты расчета. Предварительное статистическое обследование выборки не позволило принять классические предпосылки корреляционного, регрессионного и дисперсионного анализов, а использование методов робастного оценивание могло изменить феноменологическое содержание медицинских исследований. Было принято решение обработать выборку тремя многомерными мерами статистических связей: корреляционными (множественный и парные коэффициенты корреляции), дисперсионными (множественное дисперсионное отношение, парные дисперсионные отношения, дисперсионные отношения эффектов взаимодействия, дисперсионные отношения эффектов взаимосвязей) и информационными (многомерная информационная мера, парная информационная мера и парная условная информационная мера). Программа обработки дает значения мер связи для трех предикторных переменных и одной выходной.

Вместе с тем, El-Zimaity H. (2008) указывает, что несмотря на то, что в настоящее время установлено значение атрофического гастрита в развитии рака желудка и для выделения групп риска полезно использование системы оценки биоптатов OLGA, остается много нерешенных вопросов в диагностике и профилактике атрофии слизистой желудка.

Одним из направлений исследований является изучение корреляции стадий гастрита, определяемых по системе OLGA и серологических маркеров атрофии слизистой желудка.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 156 пациентов. Пациенты были разделены на три группы: в первую группу вошли 76 пациентов с хроническим поверхностным гастритом без атрофии; во вторую -40 пациентов с атрофическим гастритом без геликобактериоза; в третью — 40 пациентов с атрофическим гастритом в сочетании с геликобактериозом.

Всех больных изучали по единой схеме. Учитывали пол, возраст, факторы риска, результаты эндоскопического исследования, рН-метрии, лабораторного и морфологического анализа.

Целью исследования стало выявление тех признаков, которые вносят наибольший вес в формирование заключения и разработка математической модели, которая позволила бы на основании использования этих наиболее значимых признаков устанавливать диагноз1 и определять показания к эндоскопической резекции слизистой.

На основании изучения парных дисперсионных отношений (ПДО), парных коэффициентов корреляции (ПКК) и парных информационных мер (ПИМ) из всего многообразия исследуемых признаков определили те, которые имеют наибольшее значение для изучаемой патологии. SN — номер значимости предикторной переменной (табл. 1).

Из таблицы видно, что ПДО и ПИМ имеют достаточную согласованность. В большей части эту согласованность поддерживает ПКК. Выбор доминантных (существенных) переменных осуществлен на основе ПДО.

Таким образом, установлено, что следующие признаки: возраст, наличие сопутствующей эритематозной и застойной гастропатии, морфологически подтвержденные признаки хронического гастрита без атрофии, результаты рН-метрии тела и антрума, заключение по результатам рН-метрии, уровень гастрина-17 и стимулированного гастрина-17, заключение по данным серологического исследования вносят наибольший вклад в установление диагноза — атрофический гастрит.

Для перебора всех групп переменных используется скользящая индексация по группам предикторных переменных {х^ х2, х3, у}, {х2, х3, х4, у}, ..{х29, х30, х31, у}, таким образом будет получено пересечение эффектов взаимодействия и взаимосвязей переменных.

№ Наименование переменных SN ПДО ПКК ПИМ

1 Пол О О -О,1 О

2 Возраст 9 О,5 О,б7 О,б1

З Боли в эпигастрии О О О О

4 Дискомфорт в эпигастрии О О О,1б О

S Наследственность по раку желудка О О,12З О,З5 О,1З5

б Стресс О О -О,1З О

7 Курение О О О О

8 Алкоголь О О -О,14 О

9 Нарушение питания О О,1З -О,З5 О,18

1О Длительность заболевания О О,З5 О,21 О,5

11 Частота обострения в год О О,11 -О,1 О,17

12 Пальпация (болезненность в эпигастрии) О О -О,12 О

1З Норма О О -О17 О

14 Эндоскопические признаки эритематозной и застойной гастро-п атии б О,7 -О,85 О,8

1S Эндоскопические признаки атрофии антрума О О,3б О,б О,З5

1б Эндоскопические признаки атрофии антрума и тела О О,1б О,4 О,18

17 Эндоскопические признаки атрофии тела О О О,14 О,11

18 Норма при морфологическом исследовании слизистой желудка О О О О

19 Хронический гастрит без атрофии по данным морфологии г О,8 -О,9 1

2О Атрофия антрума по данным морфологии О О,29 О,5 О,285

21 Атрофия антрума по данным эндоскопии О О,19 О,4З О,21

22 Атрофия антрума и тела по данным морфологии О О О,14 О,11

2З Рн тела 4 О,74 О,7З О,9З

24 Рн атрума 7 О,б7 О,б О,91

2S Заключение по результатам рН-метрии S О,72 О,8 О,8б

2б Гастрин 17 s О,бб -О,59 О,9

27 Гастрин17 (стимул) З О,77 -О,8 О,92

28 Пепсиноген 1 О О,ЗЗ -О,4 О,48

29 Н.ру1оп О О,1б О О,72

ЗО Заключение по результатам серологического исследования l О,84 О,8 1

З1 Урезанный тест на Н.р О О О О,б

Таблица 1.

Результаты исследования изучаемых признаков с учетом ПДО, ПКК и ИМ

Выявленные нами ведущие признаки имеют наиболее выраженные эффекты взаимодействия и взаимосвязи, что представлено в виде диаграмм на рисунках 4-6.

На диаграммах эффекты взаимодействия отражены во внутреннем квадрате, эффекты взаимосвязи — в наружном квадрате.

Так, по результатам представленных диаграмм видно, что существует прямая связь между результатами морфологически подтвержденной атрофии антрума и рН-метрии антрума (признаки 22 и 24 — Я= 0,6); результат рН-метрии зависит от уровня продукции гастрина 17 (признаки 25 и 26, Я= 0,719) и уровня продукции стимулированного гастрина 17 (признаки 25 и 27, Я= 0,66). В свою очередь, выявлен эффект взаимодействия (признаки

26 и 27, R= 0,64) уровня продукции гастрина 17 и стимулированного гастрина 17. Следовательно, такие признаки как рН тела желудка и рН-антрума, заключение по результатам рН-метрии, уровни продукции гастрина 17 и стимулированного гастрина 17 демонстрируют наиболее выраженные эффекты взаимодействия и взаимосвязи в патогенезе атрофического гастрита, отражая в целом одну характеристику — состояние кислотопродуциру-ющей функции желудка, что, в общем, согласуется с современными представлениями о механизмах развития атрофического гастрита.

На основании выявленных ведущих признаков построили регрессионную модель, которая позволяет с высокой степенью вероятности отнести пациента к определенной группе.

Рисунок 4.

Эффекты взаимодействия и взаимосвязи для признаков 1-12. Примечание: у = а^2(1.1)

х4 = ахз(1.2) х7 = ах6(2.2) х8 = аху(2.3) хп = ах10(3.3)

Рисунок 5.

Эффекты взаимодействия и взаимосвязи для признаков 11-22. Примечание: х12 = ахп(4.2)

у = ахы(4.3) х15 = ахы(5Л) У = ах15(5.3) У = ах19(7.1)

Рисунок 6.

Эффекты взаимодействия и взаимосвязи для признаков 21-32. Примечание: *24 = ах2з(8.1)

у = ах29(10.2)

х31 = ах20

Рисунок 7.

График весов признаков, вносящих наибольший вклад в формирование заключения (1 — заключение по результатам серологического исследования; 2 — хронический гастрит, подтвержденный морфологически; 3 — уровень стимулированного гастрина 17; 4 — рН-тела; 5 — заключение по результатам рН-метрии; 6 — эндоскопические признаки эритематозной и застойной гастропатии; 7 — рН-антрума; 8 — уровень гастрина 17; 9 — возраст).

ПС*1 * PU

m

2 Определение структуры многомерной зависимости на основе мер статистических связей. Исследуя статистические связи доминантных переменных с помощью диаграмм рис.4-6 было выяснено, что среди набора дисперсионных отношений значительно преобладают парные дисперсионные отношения, что позволяет выдвинуть гипотезу аддитивной многомерной зависимости:

Ут = £ ^ (X.) ; = 1

где т — число доминантных переменных, Г (х.) -некоторая нелинейная функция одной переменной. Учитывая близость по значениям парных дисперсионных отношений и парного коэффициента корреляции можно предложить гипотезу линейной аддитивной композиции.

у= £ х.

Восстановление (аппроксимация) многомерной зависимости.

Коэффициенты зависимости определялись на основе выборки методом наименьших квадратов. Было проведено два подхода в расчетах. В первом была использована вся выборка. Результаты приведены в сводной таблице. В первом столбце обозначены коэффициенты регрессионной модели. Во втором — значения выходной переменной по выборке, в третьем — расчетные значения выходной переменной по регрессионной модели. Четвертый столбец представляет разность предудущих переменных, т.е погрешность модели в экспериментальных точках:

Ау.=уе.- ут.

Во втором подходе выборка была поделена на две неравные части. Первая часть представляет обучающую последовательность для которой было выбрано 69 первых значений первой группы больных, 33 первых значений второй группы больных второй группы и 33 первых значения второй группы больных. Всего 135 значения. Вторая часть состоит из оставшихся 21 значения, соответственно по 7 значений из каждой группы. Эта часть выборки поверяет надежность вычисленных значении коэффициентов. Соответственно коэффициенты приведены в 5 -м столбце, расчетные значения и погрешность в 6-м и 7-м столбце. В 8-м и 9-м столбце приведены расчетные значения выходной переменной и погрешность по контролируемой выборке.

yp = Zс

0, if yp < 0,5;

1, if yp е [0.5,1.5); Уд = - 2, if (Ур « [0.5,1.5]) V (Х31 = 0);

3, if (Ур « [0.5,1.5]) V (х31 = 1);

4, if Ур > 3.5,

где V — знак конъюнкции.

Непрерывный диапазон значений регрессионной модели был разбит на поддиапазоны. Определение номера группы проведено в зависимости от того, в какой диапазон попало значение:

От 0,5 до 1,5-1 группа (хронический поверхностный гастрит), От 1,5-2,5-2 группа (атрофический гастрит без геликобактериоза), От 2,5-3,5-3 группа (атрофический гастрит с геликобактериозом).2 Следовательно, построенная модель позволяет с высокой степенью вероятности отнести пациента в группу хронического гастрита без атрофии, атрофического гастрита без геликобактериоза или атрофического гастрита с геликобактериозом.

Описанная выше модель для практического применения врачами-гастроэнтерологами представлена в виде компьютерной программы. Врачу достаточно внести значения рН-метрии и уровней гастрина 17 и стимулированного гастрина 17 в таблицу, чтобы получить заключение о виде гастрита.

В том случае, если значение регрессионной модели было <0,5, это являлось основанием для отнесения пациента в группу риска развития гастрита (таблица 3) .

В тех случаях, когда значения коэффициента регрессионной модели превышают 3,5 — это является основанием для отнесения пациента в группу риска по развитию метаплазии и дисплазии, а, следовательно, рака желудка. Такие пациенты должны наблюдаться врачом-эндоскопистом. Взятие контрольных

=1

№ пациента по списку № группы Расчетное значение Разница между № группы и расчетным значением

1 1 1,212412 -0,212412

2 1 1,188532 -0,188532

3 1 0,998221 0,001779

4 1 0,440808 0,559192

5 1 1,150951 -0,150951

6 1 0,525259 0,474741

7 1 0,361654 0,638346

8 1 0,373171 0,626829

9 1 0,558569 0,441431

10 1 1,159588 -0,159588

11 1 1,155186 -0,155186

12 1 0,922113 0,067887

77 2 2,280623 -0,280623

78 2 2,274569 -0,274569

79 2 2,353902 -0,353902

80 2 2,254038 -0,254038

81 2 2,184275 -0,184275

82 2 2,326948 -0,326948

83 2 2,158163 -0,158163

84 2 2,163379 -0,163379

85 2 2,209328 -0,209328

86 2 2,326034 -0,326034

87 2 2,295102 -0,295102

88 2 2,19602 -0,19602

117 3 2,943609 0,056391

118 3 2,949072 0,050928

119 3 2,555266 0,444734

120 3 2,753486 0,246514

121 3 3,065174 -0,065174

122 3 3,202823 -0,202823

123 3 2,417425 0,582575

124 3 2,649214 0,350786

125 3 2,585811 0,414189

126 3 2,62804 0,37196

127_3_2,60297_0,39703

Таблица 2.

Результаты использования регрессионной модели у обследованных пациентов

4 1 0,440808 0,559192

7 1 0,361654 0,638346

8 1 0,373171 0,626829

Таблица 3

Результаты использования регрессионной модели у пациентов с хроническим гастритом без атрофии

биопсий дает возможность своевременного выявления участков дисплазии слизистой и выполнения эндоскопической резекции.

Спорным моментом до сих пор считалась необходимость проведения быстрого уреазного теста у больных с хроническим гастритом и его диагностическое значение. Наши исследования показали, что введение в модель принятия решения о диагностике группы значения уреазного теста, однозначно определяет 2-ю и 3-ю группу. Первая группа пациентов диагностируется с высокой степенью вероятности без уреазного теста только на основании построенной регрессионной модели.

Таким образом, в условиях амбулаторно-поликлинического звена, когда у врача-эндоскописта нет возможности выполнения биопсии в количестве 5 кусочков, а также невозможен анализ морфологического материала на основании системы OLGA, применение регрессионной модели, основанной на изучении доступных результатов исследования кислотопродукции, позволяет не только определить принадлежность пациента к той или иной группе, но и выявить пациентов, относящихся к группе риска по развитию хронического гастрита, или к группе риска по развитию рака желудка. Это особенно важно в двух клинических ситуациях: когда по результатам эндоскопического исследования врач-эндоскопист устанавливает диагноз «Хронический гастрит», основываясь только на визуальной картине (имеет место гипердиагностика); когда эндоскопическое исследование не дает подтверждения наличия рака желудка (имеет место гиподиагностика).

Литература

1. Wada Y, Ito M, Takata S, Kitamura S, Takamura A, Tat-sugami M, Imagawa S, Matsumoto Y, Tanaka S, Yoshi-hara M, Chayama K. Little necessity of acid inhibition against proton pump inhibitor rebound effects and prior helicobacter pylori eradication therapy in gastric ulcer patients: a randomized prospective study. Hepatogastro-enterology. 2009 May-Jun; 56 (91-92):624-8.

2. Yanaoka K, Oka M, Ohata H, Yoshimura N, Deguchi H, Mukoubayashi C, Enomoto S, Inoue I, Iguchi M, Maekita T, Ueda K, Utsunomiya H, Tamai H, Fujishiro M, Iwane M, Takeshita T, Mohara O, Ichinose M. Eradication of Helicobacter pylori prevents cancer development in subjects with mild gastric atrophy identified by serum pepsinogen levels. Int J Cancer. 2009 May 26.

3. Takaishi S, Tu S, Dubeykovskaya ZA, Whary MT, Muth-upalani S, Rickman BH, Rogers AB, Lertkowit N, Varro A, Fox JG, Wang TC. Gastrin is an essential cofactor for helicobacter-associated gastric corpus carcinogenesis in C57BL/6 mice. Am J Pathol. 2009 Jul;175 (1):365-75.

4. Sun L, Si J, Chen S, Liu W, Zhao L, Wang L. The establishment and clinical appliance of technique of mucosa marking targeting biopsy. Hepatogastroenterology. 2009 Jan-Feb; 56 (89):59-62.

5. Naumova LA, Pal'tsev AI, Beliaeva I. I. Clinico-morpho-logical variants of gastric mucosa atrophic lesions. Ter Arkh. 2009;81 (2):17-23. Russian.

6. Ramírez-Mendoza P, González-Angulo J, Angeles-Garay U, Segovia-Cueva GA. Evaluation of Gastric Atrophy. Comparison between Sidney and OLGA Systems. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2008 Mar-Apr; 46 (2):135-9. Spanish.

7. M. Rugge, P. Correa, F. Di Mario, E. El-Omar, R. Fioc-ca, K. Geboes, R. M. Genta, D. Y. Graham, T. Hattori, P. Malfertheiner, S. Nakajima, P. Sipponen, J. Sung, W. Weinstein, M. Vieth. OLGA staging for gastritis: A tutorial. Digestive and Liver Disease (2008)

8. Тюмиков Д. К. Идентификация многомерных нелинейных объектов на основе дисперсионных отношений.— Самара, изд-во СНЦ РАН, 2008.

9. Н.Н. Савченков, Д. К. Тюмиков. Информационные меры статистической связи для идентификации многомерных по входу объектов / Н. Н. Савченков, Д. К. Тюмиков // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Том 9 № 3 (21), 2007 Июль — Сентябрь (стр. 650-653) .

10. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2008612708. Программа расчета дисперсионных отношений для анализа многомерных статистических взаимосвязей / Н. Н. Савченков, Д. К. Тюмиков; заявитель и правообладатель — Самарский государственный университет путей сообщения; заявл. 22.04.2008; зарег. 30.05.2008.

11. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2008612784. Программа расчета взаимных и взаимных условных информаций для трехмерного по входу объекта / Н. Н. Савченков; заявитель и правообладатель — Самарский государственный университет путей сообщения; заявл. 14.04.2008; зарег. 06.06.2008.