CC BY
323
ОБЗОРЫ
ОНКОЛИТИЧЕСКИЕ ВИРУСЫ В ОНКОЛОГИИ
Л.Н. Уразова, Т. И. Кузнецова
НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН
В 90-х годах возобновились исследования по проверке уже неоднократно выдвигавшейся гипотезы о целесообразности использования вирусов в терапии злокачественных опухолей [52, 54]. Естественные аттенуированные штаммы вирусов (везикулярного стоматита, реовирусов), а также генетически модифицированные (простого герпеса типа I, аденовирусов) обладают повышенной эффективностью инфицирования и репликации в опухолевых клетках. Однако их специфичность и терапевтический потенциал в отношении этих клеток недостаточно изучены.
Такие проявления вирусной инфекции, как цитолитическая активность, молекулярные проявления на клеточном уровне, индукция новых или модификация существующих антигенов опухолевой клетки, вирусный иммуногенез, репродукция вирусов путем почкования (перенос опухолевого антигена), интерфероногенез, позволяют рассматривать применение виротерапии как перспективный подход к иммунотерапевтическо-му воздействию на опухолевый рост.
Виротерапия опухолей
Клинические наблюдения тропизма энтеровирусов к опухолям человека на больных IV стадии заболевания [6, 9] показали, что отобранные модели клинически безвредны и эпидемиологически безопасны. Они способны, проникая в опухолевые клетки, не только синтезировать свой антиген, но и репродуцировать инфекционную форму вируса. Определенное количество инфицированных опухолевых клеток погибает с характерным для энтеровирусов цитопатическим эффектом, однако терапевтическое действие этих
препаратов у больных IV стадии заболевания неэффективно. Это связано, по мнению авторов, с ничтожной в сравнении с массой опухоли лити-ческой активностью вируса при одновременном развитии противовирусного иммунитета, прекращающего этот процесс. Согласно полученным данным, у больных в сыворотке крови уже к концу первой недели после введения вируса появляются специфические антитела к нему.
Опираясь на эти результаты, А.Я. Муцениеце, Я.В. Бумбиерис [7] и А.К. Фердат, Р.Ж. Брувере [11] предполагают, что в клинической практике терапия вирусами может применяться только после радикальных операций с целью уничтожения остаточных опухолевых клеток, метастазов, стимуляции противоопухолевого иммунитета, а также по показаниям интерферонотерапии.
В качестве онкотерапевтических агентов предлагаются в основном аттенуированные штаммы природных вирусов: гриппа [37], болезни Ньюкастла [16, 51, 64], герпеса [30, 52, 66], аденовирусов [21, 36, 46], а также различные рекомбинантные вирусы, полученные из природных путем генно-инженерных манипуляций [39, 40, 54, 61, 72, 73]. Отмечены онколитические эффекты вирусов паротита, Сендай, Семлики, Синдбис, но мало известно о механизмах их противоопухолевой активности [13, 71]. Показано, что онколитическим действием обладает и вирус кори, в частности, инфицирование этим вирусом связывают с регрессией лимфомы Бер-китта [21, 32].
Так как считается, что вопрос апатогенности даже аттенуированных штаммов вирусов до конца не решен, предпринимаются попытки получить препараты на основе природных и аттенуирован-
ных штаммов, обладающие высокими иммуно-генными свойствами и способностью неспецифически модулировать иммунный ответ. Например, ригвир — иммуномодулятор вирусной природы, полученный в Институте микробиологии им. Кирхенштейна (г. Рига). Этот препарат прошел испытания в клинике на больных злокачественной меланомой кожи и раком желудка. Установлено, что после введения ригвира в периферической крови увеличивается содержание активных Т- и В-лимфоцитов, усиливается их миграция в опухоль [2].
Противоопухолевая вакцинация
Вакцинотерапия - метод, основанный на использовании любого антигена или комплекса антигенов (совместно или без адъговантов) для модуляции иммунного ответа [60]. Вакцинотерапия относится к методам активной специфической иммунотерапии. У онкологических больных она применяется для стимуляции иммунного ответа пациента на собственную опухоль и может использоваться как с адъювантной (после хирургического вмешательства при отсутствии отдаленных метастазов), так и с лечебной целью (при диссеминированных опухолях).
При злокачественном росте в организме хозяина не развивается полноценный иммунный ответ на опухоль. Главной причиной этого феномена, по современным представлениям, является недостаточная иммуногенность опухоли. Считается, что опухолевые клетки возникают в организме достаточно часто и если они иммуноген-ны, то легко элиминируются иммунной системой. Опухолям, достигающим клинических размеров, удаётся ускользнуть от иммунного надзора, как правило, вследствие малой иммуногенности составляющих их клеток.
Экспериментальные работы на инбредных животных показали существование в злокачественных опухолях высокоспецифических антигенов, способных обеспечить развитие адекватного иммунного ответа. В опухолях человека такие антигены, часть из которых экспрессируется почти 90% опухолей, выявлены только в последнее время (ОБ3 в клетках меланомы, А-33 - колоректального рака, 0250 - рака почки). Эти антигены получили название «опухолеассоциированных», так как почти не определяются в нормальных
клетках. Проводятся многочисленные исследования по применению вакцин, основанных на использовании этих антигенов, в терапии ряда солидных опухолей: меланомы - MAGE-1, MAGE-3, MAR.T-1, gplOO, gp75, тирозиназа; рака предстательной железы — простатспецифический антиген (PSA), несколько серотипов вируса папилломы человека; рака молочной железы - Р53, MUC-1, HER-2-neu [3, 4].
При этом применяются как чистые, так и неочищенные вакцины, а также препараты из полных опухолевых клеток и из белков, извлеченных из опухоли [60]. Кроме того, в зависимости от источника антигена- используют аутологичные (из опухолевых клеток больного), аллогенные (из клеточных линий опухолей других больных), рекомбинантные или синтетические вакцины [3, 4]. Для повышения эффективности вакцин применяются дополнительные методы стимуляции специфического Т-клеточного ответа, позволяющие обеспечить создание местных и системных условий для распознавания опухолеассоциированных антигенов «профессиональными» анти-генпрезерггирующими клетками.
При изучении свойств онкотропных вирусов оказалась возможной опухолеспецифическая иммунизация интактных животных препаратами опухолевых клеток, инфицированных вирусами и подвергнутых разрушению, или их фракциями [15, 19, 28, 69]. Иммуногенными свойствами обладали естественный материал вирусного онколиза [48-50], живые вирусинфицированные клетки и их лизаты [43], гомогенаты опухолевых клеток, зараженные вирусами вне организма [15, 22, 69]. Усиление иммуногенных свойств опухолевых клеток наблюдалось при различных формах вирусной инфекции, от литической до персистентной, вызванных представителями различных таксономических групп вирусов [10,12, 29, 43].
Наиболее часто для усиления иммуногенных свойств опухолевых клеток и приготовления онколизатов использовались вирусы, созревающие на клеточных мембранах путем почкования (мик-со-, ретровирусы и др.) и включающие в оболочку антигены опухолевой клетки, в том числе и опухолеассоциированные [10, 12, 48]. Из других семейств интерес представляли поксвирусы, в частности вирус осповакцины, индуцирующие глубокую перестройку антигенного потенциала опухолевой клетки и представляющие сложную ан-
тигенную структуру [1, 5]. Эффективность онколизатов была показана при их применении как в моновариантном, так и в сочетании с химиотерапией цитостатиками или интерлейкинами при лечении экспериментальных опухолей [17, 18]. В клинической практике онколизаты применяются после хирургического вмешательства для профилактики рецидивов и метастазов, в основном пока для терапии меланомы кожи и рака прямой кишки [20, 47]. Способ их использования различен -от еженедельного введения в течение 2-3 мес до ежемесячного на протяжении года и более после удаления первичного опухолевого очага. Дозы однократно вводимого онколизата, по литературным данным, варьируют от 0,005 до 2 мг опухолевого материала или (1-10)Х106клеток [47, 70].
В целом согласно экспериментальным протоколам применение терапии онколизатами на 15—30% эффективнее, чем стандартное химиотерапевтическое воздействие. Активно ингибируется метастазирование, отмечены отдельные случаи полной регрессии опухолей, повышается противоопухолевый иммунный ответ [45, 70]. Однако применение онколизатов ограничено сроками развития рака, так как трудно ожидать эффекта иммунизации у больных с далеко зашедшим опухолевым процессом, когда организм насыщен опухолеассоциированными антигенами, а противоопухолевые реакции иммунитета блокированы [7, 8].
Разрабатываются методы, которые позволяют получить клетки-носители онколитических вирусов, доставляющие их в опухоль. Клетки терато-карциномы человека поддерживают репликацию вируса простого герпеса-I до 200 ЕД, а при облучении — до 70 ЕД [25]. При введении инфицированных облученных клеток PAS в перитонеальную полость мышей с заболеванием яичников вирус локализовался в опухолевых клетках, а не в нормальном мезотелии. При этом доставка онколитических вирусов на клеточных носителях ассоциируется с повышением противоопухолевого эффекта [25].
Генотерапия злокачественных опухолей
Генотерапия рака представляет собой комплекс лечебных мероприятий по переносу генетического материала в организм больного с целью коррекции зародышевых мутаций в геноме.
На самом деле, большая часть генетических исследований сфокусирована не столько на исправлении самого генома, сколько на компенсации последствий, вызванных соматическими или зародышевыми мутациями, что связано с техническими ограничениями, присущими генной инженерии сегодня.
Под термином «генотерапия рака» чаще всего подразумевается экстракорпоральная трансфекция в опухолевые или иммунокомпетентные клетки генов, кодирующих синтез цитокинов (интерлейкинов-1, -2, -4, -6, -12; фактора некроза опухолей или их комбинации), белков комплекса гистосовместимости. В качестве переносчиков генов используются векторы на основе вакцинных вирусов, важным свойством которых является тропность к клеткам-реципиентам: ретровирусов [30], поксвирусов [23], аденовирусов [68], вирусов гриппа [44] и болезни Ньюкастла [51], а также рекомбинантных штаммов [62, 67]. Проникая в клетки, такие векторы провоцируют синтез большого количества клеточного медиатора, в той или иной степени необходимого для роста и/или стимуляции цитотоксических свойств им-мунокомпетентных клеток [24], или индуцируют образование полноценных поверхностных опухолевых маркеров, что повышает иммуногенный потенциал опухолевых клеток [65]. Наличие высокой концентрации цитокина и полноценных антигенов на поверхности опухолевых клеток создает эффективный иммунный конфликт, приводящий в конечном итоге к иммунному отторжению опухолевой ткани. Кроме того, при использовании в качестве вектора-переносчика он-котропных вирусов запускается ряд противоопухолевых механизмов, на которых' основан феномен онкотропизма [7, 8, 70].
Поскольку экспрессия рецептора аденовирусов и Коксаки (CAR) обратно пропорциональна малигнизации, она сведена до минимума в инфицированных опухолевых клетках и повышена в нормальных [36, 46]. Чтобы избежать этой проблемы, созданы биспецифические антитела против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), экспрессия которого в опухолевых клетках достаточно высока. Эти антитела предотвращают инфицирование нормальных клеток, экспрессирующих CAR [25]. Однако этот подход не дал результатов в отношении других ДНК-содержащих вирусов, например вируса простого
герпеса I типа. Это может объясняться сложностью взаимодействия данных типов вирусов с клеткой-хозяином. HSV-I-инфекция вовлекает в этот процесс несколько гликопротеинов, взаимодействующих с различными рецепторами, поэтому вторичное инфицирование практически невозможно [30, 63, 66]. В настоящее время ведется разработка онколитических вирусов, которые смогут специфически связываться с другими типами опухолеспецифических поверхностных белков клеток.
Аденовирусный белок Б1Б55кБ блокирует активность гена-супрессора р53, что препятствует апоптозу и позволяет произойти репликации аденовируса [73]. Мутантный штамм аденовируса, дефектный по этому белку и известный как 0КХУ-015, что было показано в ряде исследований, селективно реплицируется и лизирует опухолевые клетки, несущие мутации р53 или имеющие другие дефекты в функции этого гена [55, 56, 61, 72]. Более того, установлено, что эти мутации могут поражать несколько клеточных функций, приводя к недостаточной репликации даже опухолевых клеток [34]. Хотя делеция аденовирусного белка Е1В55Ю обеспечивает вирус некоторой опухолевой селективностью, при этом поражаются и другие фазы жизненного цикла вируса, что уменьшает эффективность вирусной репликации и онкологической активности и ставит под сомнение специфическую избирательность вируса [28, 31, 33, 34, 59]. Есть сведения, что онколитический аденовирус 01/РЕМЕ также обладает повышенной селективностью в отношении клеток с дефектным геном р53 [59].
Завершились успехом первые клинические испытания генно-инженерных методов повышения иммуногенности неоплазм. Так, в одном из экспериментов в опухолевые клетки трансфеци-ровались гены комплекса гистосовместимости НЬЛ. Злокачественные клетки продуцировали опухолеспецифические антигены, утраченные в процессе малигнизации, что активировало противоопухолевый иммунитет. При этом защитная реакция организма осуществлялась не только против модифицированных, но и против исходных клеток опухоли [14, 65].
Другие генотерапевтические схемы включали пересадку в трансформированные клетки пациентов генов факторов роста лимфоцитов — интерлейкинов-2, -4 и других, что приводило к их
суперпродукции частью опухолевых клеток и привлекало в очаг новообразования лимфоциты [38]. Противоопухолевый ответ становился более эффективным. Однако такой подход ограничивается тем, что далеко не все формы злокачественных новообразований чувствительны к цитоток-сическому действию инфицирующих опухоль лимфоцитов [14, 27].
При введении больным опухолями головы и шеи, яичников, головного мозга, предстательной железы штамма онколитического аденовируса 0№УХ-015 показано минимальное или полное отсутствие токсических эффектов [42], Кроме того, установлено, что при введении этого вируса в опухоль в комплексе с 5-фторурацилом либо цисплатином более чем у 50% больных в течение 6 мес наблюдалась полная или частичная регрессия опухоли [41]. Полученные клинические данные, несмотря на относительно ослабленный онколитический потенциал, показанный этим вирусом, дают гарантию того, что при сочетанном применении с цитостатиками терапевтический эффект может быть усилен [35, 59]. Оригинальные терапевтические подходы позволяют значительно увеличить толерантность больного к ци-тостатической химиотерапии, так как наиболее выраженным побочным эффектом цитостатиков является поражение костного мозга.
Мутантный штамм аденовируса, при котором промотор простатспецифического антигена контролирует экспрессию гена Е1А, в количестве 20-80 инфекционных доз вводился в опухоль больных местнораспространенным раком предстательной железы [26]. Через 7 сут после начала терапии уровень PSA,< по которому можно судить о терапевтической активности препарата, снижался на 30-50%. У больных, у которых до лечения отсутствовали либо содержались в минимальном титре антитела к аденовирусам, отмечен первый пик вирусной ДНК уже через 30 мин после инъекции. Второй пик ДНК определялся на протяжении 2—8 сут после инфицирования, значительно превышая исходный уровень.
Введение в опухоль больных рецидивирующей злокачественной глиомой мутантных штаммов 0-207 и 1717 вируса простого герпеса (до ЗхЮ9 инфекционных доз), в отличие от дикого типа, который вызывал энцефалит, оказалось эпидемиологически безопасным и хорошо переносилось больными [53, 57, 58]. Анализ опухоле-
вых эксплантатов на 4—9-й день после инъекции выявил интенсивную репликацию вирусов, в несколько раз превосходящую по величине его исходный уровень.
Таким образом, прогресс новых научных направлений биологии, генетики и генной инженерии позволил разработать новые подходы к терапии злокачественных новообразований. Хотя в последние десятилетия появились определенные достижения в лечении онкологических заболеваний, однако возможности дальнейшего совершенствования классических методов терапии не-оплазий практически исчерпаны, что обусловлено как их побочными эффектами на организм больного, так и низкой эффективностью в плане предупреждения прогрессирования заболевания.
Четкое понимание роли онкогенов и их продуктов в злокачественной трансформации клеток, молекулярных механизмов регуляции их генома, биологической природы лекарственной резистентности и механизмов, лежащих в основе несостоятельности противоопухолевого иммунитета, — все это является своего рода материальной базой для внедрения в онкологическую практику воздействий, способных усиливать эндогенные механизмы антибластомной защиты организма. Высокоперспективным в этом плане является использование разнообразных модификаторов биологических реакций, в том числе тех, структура которых соответствует белково-нуклеотидной природе живого организма. В частности, открыта новая грань биологических возможностей вирусов, которые всегда рассматривались только как болезнетворные агенты, а именно их векторные, иммуномодулирующие и противоопухолевые функции. Целесообразность использования вирусных агентов в комбинированной терапии рака обусловлена их способностью, помимо прямого цитодеструктивного действия, влиять как на чувствительность опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям и эндогенным противоопухолевым механизмам, так и на организм в целом, восстанавливая его естественные антиканцерогенные свойства.
Однако использование онкотропных вирусов как терапевтических агентов в онкологической клинике вызывает определенные сомнения у ряда исследователей, поскольку события, происходящие в организме на уровне генов, пока недостаточно изучены и представляются явлениями дос-
таточно сложными. Жизнедеятельность объектов вирусной природы предполагает различные манипуляции с ДНК пермиссивных клеток. Хотя прогресс в изучении этой стороны взаимодействия вирус-клетка очевиден, но из-за наличия «белых пятен», присущих и нашим знаниям о взаимоотношениях других объектов живой природы, в частности прокариотов и эукариотов, такого рода приложение вирусной активности вызывает вполне обоснованную настороженность относи- | тельно перспектив ее практической реализации. Тем не менее при клиническом применении всех доступных ныне противоопухолевых методов и средств часто приходится делать выбор между очевидным антибластомным действием препарата и вызываемыми им побочными эффектами, предотвратить или хотя бы смягчить которые обычно представляется достаточно сложным.
В настоящее время учеными США и других зарубежных стран проведены первые клинические испытания методов генотерапии и противоопухолевой вакцинации, в основе которой, как упоминалось ранее, лежит использование феномена вирусного онкотропизма, при этом получены достаточно обнадеживающие результаты. Онкологи высказываются в пользу такой терапии, пока, однако, достаточно дорогостоящей. Основной аргумент такой позиции: долгое балансирование между выбором эффективного метода терапии погибающих от рака пациентов и непредсказуемыми ее последствиями приводит в конечном итоге к печальному результату.
Помимо проблемы возможных негативных последствий терапии рака онкотропными вирусами и их производными, перед исследователями стоит вопрос относительно ее временной протяженности для каждого конкретного вируса. Это связано с тем, что, как известно, при приникно-вении в организм чужеродного агента, в частности вируса, происходит активация иммунной системы — вырабатываются антитела к соответствующим антигенам, мобилизуются макрофаги и механизмы клеточного иммунитета. Однако ряд исследователей не без основания полагают, что наличие иммунитета к какому-либо инфекционному агенту не является препятствием к использованию его аттенуированного аналога для приготовления противоопухолевых вакцин (онколизатов). Подтверждением этой точки зрения служит успешное использование в качестве терапев-
тических агентов в условиях онкологической клиники штаммов вирусов полиомиелита, Нью-кастла, осповакцины, аденовирусов. Но вопрос о том, сохраняются ли при этом полноценные противоопухолевые свойства самих вирусов, требует дальнейшего экспериментального изучения.
Тем не менее очевидна насущная потребность в принципиально новых подходах к лечению рака, которые реально предлагает биотерапия, поэтому исследование как фундаментальных, так и прикладных вопросов, связанных с противоопухолевой активностью вирусов как одного из возможных путей борьбы с онкологическими заболеваниями, достаточно актуально.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бумбиерис Я.В. Нивелирование индивидуальноспецифической антигенности опухолей и целенаправлен ное наведение противоопухолевого иммунитета вирусом осповакцины // Иммунология опухолей. Рига: Зинатне, 1982. С. 235-241.
2. Глинкина Л.С, Хейселе ОТ., Гарклава P.P., Муце-ниеце А.Я. Показатели гуморального иммунитета у боль ных злокачественной меланомой кожи при применении вирусного иммуномодулятора ригвира // Вопр. онкол. 1992. Т. 38, №5. С. 34-40.
3. Моисеенко В.М. Применение моноклональных ан тител для лечения злокачественных солидных опухолей // Вопр. онкол. 1999. Т. 45, № 4. С. 458-462.
4. Моисеенко В.М., Балдуееа И.А., Хансон К.П. Вак цинотерапия злокачественных опухолей // Вопр. онкол. 1999. Т. 45, № 3. С. 327-332.
5. Муцениеце А.Я., Фердат А.К. Феномен усиления иммуногенности опухолевых клеток вирусами // Вирусы в терапии опухолей. Рига: Зинатне, 1978. С. 5-34.
6. Муцениеце А.Я. Онкотропизм вирусов и проблема виротерапии злокачественных опухолей. Рига: Зинатне, 1972. 442 с.
7. Муцениеце А.Я., Бумбиерис Я.В. Трансплантацион ные антигены и их изменения при канцерогенезе и вирус ной инфекции // Гетерогенизация опухолей. Рига: Зинатне, 1982. С. 217-234.
8. Муцениеце А.Я., Бумбиерис Я.В., Брувере Р.Ж. Им мунология опухолей. Рига: Зинатне, 1982. С.217-234.
9. Приедите И.Ю., Гарклава P.P., Муцениеце А.Я. Ле чение больных раком желудка после паллиативных опера ций // Материалы III конференции онкологов ЭССР, ЛитССР и ЛатвССР. Рига, 1971. С. 77.
10. Фердат А.К. Ретровирусы как фактор модуляции противоопухолевой резистентности // Гетерогенизация опухолей. Рига: Зинатне, 1980. С. 36-56.
И. Фердат А.К, Брувере Р.Ж. Иммуномодуляторы бактериальной и вирусной природы в активной неспецифической иммунотерапии опухолей // Неспецифические стимуляторы в иммунотерапии опухолей. Рига: Зинатне, 1985. С. 50-79.
12. Фердат А.К., Бумбиерис Я.В., Муцениеце А.Я. Ви русная инфекция - фактор модуляции антигенных и иммуногенных свойств опухолей // Изв. АН ЛатвССР. 1983. № 3.С. 83-95.
13. Asada T. Treatment of human cancer with mumps vi rus // Cancer. 1974. Vol. 34. P. 1907-1928.
14. Avalosse В., Dupont F., Burny A. Gene therapy for cancer // Cuu. Opin. Oncol. 1995. № 7. P. 94-100.
15. Austin F., Boon С Virus augmentation of the antigenicity of tumor cell extract // Adv. Cancer Res. 1979. Vol. 30. P. 301-340.
16. Baars J. et al. Phase II study of interferon-y and interleukin-2: tachyphylaxis of toxicity to the liver during increas ing immune enhancement // J. Natl. Cancer Inst. 1993. Vol. 85. P. 410-411.
17. Barnavon Г., Iwaki H., Bash J.A. et al. Treatment of murine hepatic metastases with vaccinia colon oncolysates and IL-2 // J. Surg. Res. 1988. Vol. 45. № 6. P. 523-530.
18. Barnavon Y., Iwaki K, Bash J., WallackM. Vaccinia colon oncolysate immunotherapy for murin hepatic metastase can be modulated with low-dose interleukin-2 // Am. Surg. 1988. Vol. 54, № 12. P. 690-701.
19. Bandlow G., Koszinowski U. Increased cellular im munity against host cell antigens induced by vaccinia virus // Arch, ges Vimsforsch. 1974. Vol. 45. P. 122-127.
20. Bertthier-Vergnes O., Fortoukalian J., Leftheriotis E., Dore J. Induction IgG antibodies directed to a M(r) 31,000 melanoma antigen in patients immunized with vaccinia virus melanoma oncolysates // Cancer Res. 1994. Vol. 54, № 9. P. 2433-2439.
21. Blunting A., Ziegler J. Regression of Berkit's lymphoma in association with measles infection // Lancet. 1971. №3. P. 105-107.
22. Boone C, Takeichi K., Austin F. et al. Virus augmen tation: Increased immunogenicity of tumor-associated trans plantation antigens in tumor extracts after infection with sur-fase budding viruses // Immunological xenogenization of tu mor cells. GANN Monogr. Cancer. Res. 1979. № 23. P. 267272.
23. Bronte V., Tsung K., Rao J.B. et al. IL-2 enhances the function of recombinant poxivirus-based vaccines in the treat ment of established pulmonary metastases // J. Immunol 1995. Vol.154, № 10. P. 5282-5292.
24. Chen P., WangM., Bronte V. et al. Therapeutic antitumor response after immunization with a recombinant adenovirus encoding a model tumor-associated antigen // J. Immu nol. 1996. Vol.156, № 1. P. 224-231.
25. Chiokka E. Oncolytic viruses // Nature Rev. Cancer. 2002. Vol. 2. P .938-950.
26. Deweese T. A phase 1 trial of CV706, a replication-competent, PSA selective oncolytic adenovirus, for the treat ment of locally recurrent prostate cancer following radiation therapy // Cancer Res. 2001. Vol. 61. P. 7464-7472.
27. De Vita V., Hellman S., Rosenberg S. Biologic therapy of cancer. J. B. Lippincot Сотр. Philadelphia, 1995. 212 p.
28. DixВ., O'Carroll S., Mayers C. Efficient induction of cell death by adenoviruses requires binding of E1B and p53 // Cancer Res. 2000. Vol.60. P. 2666-2672.
29. Eaton M., Heller J., Scala A. Enhancement of lymphoma cell immunogenicity by infection with non-oncogenic virus // Cancer Res. 1973. Vol.33. P. 3292-3298.
30. Frisch S. Antioncogenic effect of adenovirus EIA in human tumor cells // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1991. Vol. 88, № 20. P. 9077-9081.
31. Gasti G., Finstad'C, Guarini et al. Retroviral vector-mediated lymphokin gene transfer into human renal cancer cells // Cancer Res. 1992. Vol. 52, № 22. P. 6229-6236.
32. Geraghty R., Krummemacher C, Cohen G. et al. En try of alpha herpesviruses mediated by polioviras receptor-related protein 1 and poliovoras receptor // Science. 1998. Vol. 280. P. 1618-1620.
33. Goodrum F., Ornelles D. p53 status does not deter mine outcome of E1B 55-kilodalton mutant adenovirus lytic infection // J. Virol. 1998. Vol. 72. P. 9479-9490.
34. Grote D. et al. Live attenuated measles virus induces regression of human lymphoma xenografts in immunodeffi-cient mice // Blood. 2001. Vol. 97. P. 3746-3754.
35. Hall A., Dix В., O'Carroll S. p53-dependent cell death/apoptosis is required for a productive adenovirus infec tion // Nature Med. 1998. Vol. 4. P. 1062-1068.
36. Harada, /, Berk A. p53-independent and - dependent requirements for ElB-55k in adenovirus type 5 replication // J. Virol. 1999. Vol. 73. P. 5333-5344.
37. Heise С An adenovirus EIA mutant that demon strates potent and selective systemic antitumoral efficacy // Nature Med. 2000. Vol. 6. P. 1134-1139.
38. Hemmi S., Gertsen R., Mezzacasa A. et al. The pres ence of human coxsakieviras and adenovirus receptor is asso ciated with afficient adenovirus-mediated ransgene expression in human melanoma cell cultures // Hum. Gene. Ther. 1998. Vol. 9. P. 2363-2373.
39. Huang Z Studies on viral immunotherapy of ascitic tumors in mice. n. Preliminary studies on the mechanism of treatment of S 180 ascitic tumors in mice by PR8 strain of in fluenza virus // Chung Hua Chung Liu Tsa Chin. 1985. Vol. 7, № 5. P. 332-334.
40. Hunt J., Pippin В., Landreneau R. et al. Transfer and expression of the human interleukin-4 gene in carcinoma and stromal cell lines derived from lung cancer patients // J. Immu-nother. 1993. Vol. 14, № 4. P. 314-321.
41. Irvin K, McCabee В., Rosenberg S., Restifo N. Syn thetic oligonucleotide expressed by a recombinant vaccinia vi rus elicits therapeutic CTL // J. Immunology. 1995. Vol. 154, №9. P. 4651-4657.
42. Kantor J., Irvin K., Abrams S. et al. Antitumor activ ity and immune responses induced by a recombinant carci-noembryonic antigen-vaccinia virus vaccine // J. Natl. Cancer Inst. 1992. Vol.84, № 14. P. 1084-1091.
AK Khuri F. A controlled trial of intratumoral ONYX-
015, a selectively-replicating adenovirus, in combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with recurrent head and neck cancer// Nature Med. 2000. Vol. 6. P. 879-885.
44. Kirn D. Clinical research results with dll520 (0nyx-015) a replication-selective adenovirus for the treatment of cancer: what have we learned ? // Gene Ther. 2001. P. 89-98.
45. Kobdyashi H. Viral xenogenization in intact tumor cells // Adv. Cancer Res. 1979. Vol. 30. P. 279-299.
46. Lee S., Eisenlohr L, McCue P., Mastrangelo M., Lat-time E. Intravesical gene therapy: in vivo gene transfer using recombinant vaccinia virus vectors // Cancer Res. 1994. Vol. 54, № 13. P. 3325-3328.
47. Lehner В., Schag P., Liebrich W., Schirrmacher V. Postoperative active specific immunization in curatively re sected colorectal cancer patients with a virus-modified autologous tumor cell vaccine // Cancer Immunol. Immunother. I" 1990. Vol. 32, № 3. P. 173-178.
48. Li Y. Loss of adenoviral receptor expression in human bladder cancer cells: a potential impact on the efficacy of gene therapy // Cancer Res. 1999. Vol. 59. P. 325-330.
49. Liebrich W., Schlag P., Manastersky M. et al. In vitro and clinical characterization of a Newcastledesease virus modified autologous tumor cell vaccine for treatment of colorectal cancer patients // Eur. J. Cancer. 1991. Vol. 27, № 6. P. 703-710.
50. Lindenmann J. Imrmmogenicity of oncolysates obtained from Ehrlich ascites tumors with vesicular stomatitis viras // Arch. ges. Virasforsch. 1970. Vol. 31. P. 61-70.
51. Lindenmann J., Klein P. Viral oncolysis: increased > immunogenicity of host cell antigen associated with influenza ' virus // J. Exp. Med. 1967. Vol. 67. P. 84.
52. Lindenmann J., Klein P.A. Immunological aspects of viral oncolysis // Recent Results Cancer Res. Berlin. 1967. № 9. P. 1-84.
53. Lorence R., Reichard K, Katubig B. et al. Complete regression of human neuroblastoma xenografts in athymic mice after local Newcastle desease virus therapy // J. of Na tional Cancer Institute. 1994. Vol. 86, № 16. P. 1228-1234.
54. MarkertJ., MalickA., Coen D., Martuza R. Reduction and elimination of encephalitisin an experimental glioma ther apy model with attenuated herpes simplex mutants that retain susceptibility to acyclovir // Neurosurgery. 1993. Vol. 32. P. 597-603.
55. Markert J. Conditionally replicating herpes simplex virus mutant, G207 for the treatment of malignant glioma: resuits of a phase 1 trial // Gene Ther. 2000. Vol. 7. P. 867-874.
56. Martuza R., Malick A., Markert J. et al. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered vims mutant // Science. 1991. Vol. 252. P. 854-856.
57. McCormickF. Cancer therapy based onp53 // Cancer J. Sci. Am. 1999. Vol. 5. P. 139-144.
58. McCormickF. 0NXY-015 selectivity and thepU*** pathway// Oncogene. 2000. Vol. 19. P. 6670-6672.
59. Mineta Т., RabMn S., Yazaky T. et al. Attenuated multimutated herpes simplex virus 1 for the treatment of malignant gliomas // Nature Med. 1995. Vol. 1. P. 938-943.
60. Papanastassiou V. The potential for efficacy of the modified (ICP34.5(-) herpes simplex virus HSV11716 fol lowing intratumou'ral injection into human malignant glioma: a proof of principle study // Gene Ther. 2002. Vol. 9. P. 398406.
. 61. Ramachandra M. Re-engineering adenovirus regulatory pathways to enhance oncolytic specificity and efficacy // Nature Biotechnol. 2001. Vol. 19. P. 1035-1041.
62. Restifo N.. SznolM. Cancer vaccines'// Cancer: Prin ciples & Practice of Oncology, Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. P. 3023-3043.
63. Ries S. Loss of pl4ARFin tumor cells facilitates repli cation of the adenovirus mutant dl 1520 (0NYX-015) // Nature Med. 2000. Vol. 6. P. 1128-1133.
64. Russell S. Replicating vectors for Cancer Therapy: A question of strategy // Semin. Cancer Biol. 1994. Vol. 5, № 6. P. 437-443.
65. Shukla D., Spear P. Herpes viruses and heparin sulfate: an intimate relationship in aid of viral entry // J. Clin. In vest. 2001. Vol. 108. P. 503-510.
66. Takahashi N., Brouckaert P., Fiers W, Induction of tolerance allows separation of lethal and antitumor activities of tumor necrosis factor in mice // Cancer Res. 1991. Vol. 51. P. 2366-2372.
67. Tanaka K., Hauashi H., Hamada C et al. Expression of histocompatibility complex class 1 antigens as a strategy for the potentiation on immune recognition of tumor cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 1986. Vol. 83, № 22. P. 8723-8727.
68. Terry-Ellison T. HVEA (herpes entry mediator A), a coreceptor for herpes simplex virus entry, also participates in vi-ras-iiiduced cell fusion // J. Virol. 1998. Vol. 72. P. 5802-5810.
69. Tsung K., Paxson J., Norton J. In vitro and in vivo ki netics of recombinant vaccinia virus cancer-gene therapy // Surgery. 1994. Vol. 162, № 2. P. 183-188.
70. Vieweg J., Boczkowski D., Robertson KM. et al. Effi cient gene transfer with adeno-associated virus-based plasmids complex to cationic liposomes for gene therapy of human pros tate cancer // Cancer Res. 1995. Vol. 55, № 11. P. 2366-2372.
71. WallackM.K. Vaccinia virus augmented tumor agent vaccines as a new form of immunotherapy // Immunological xenogenization of tumor cells. GANN Monogr. Cancer Res. 1979. № 23. P. 273-284.
72. WallackM., Scoggin S., Sivanandham M. Active spe cific immunotherapy with vaccinia melanoma oncolysate // Mt. Sinnai J.Med. 1992. Vol. 59, № 3. P. 227-233.
73. WernerR.G. Gene technology: chances for diagnosis and therapy // Methods Find Exp. Clin Pharmacol. 1994. Vol. 16, № 7. P. 525-537.
Поступила 25.06.03
