CC BY
45Онихомикоз (обзор литературы)
Д.м.н. Е.В. Липова1, А.А. Сокольская1, к.м.н. Ю.Г. Витвицкая1, к.м.н. И.И. Глазко1, к.м.н. А.С. Чекмарев1, Т.А. Силютина1, д.м.н. Н.В. Фриго2
1ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва
2ГБУЗ «Московский Центр дерматовенерологии и косметологии», Москва
резюме
Онихомикоз остается одним из наиболее распространенных заболеваний ногтей. Важнейший фактор риска развития дерматоми-козов — ослабление клеточного звена иммунитета.
Лечение онихомикоза затруднено, поскольку сходство клеток грибов и их ферментных систем с человеческими приводит к развитию побочных эффектов в процессе лечения. Большинство системных противогрибковых препаратов обладают гепатотоксич-ностью гепатоцеллюлярного типа, что ограничивает их применение у пожилых пациентов, а также у лиц с сопутствующими соматическими заболеваниями, иммунодефицитными состояниями и т. д. Местные противогрибковые средства обладают минимальными побочными эффектами, но демонстрируют низкую эффективность, что связано с затруднением проникновения препаратов в ногтевую пластину. Это приводит к учащению рецидивов инфекции у четверти пациентов.
На сегодняшний день появляется все больше доказательств образования грибами в ногтевых пластинах биопленок, способствующих хронизации грибковой инфекции. Множество исследований посвящено сравнительному анализу эффективности местной антимикотической терапии, физиотерапевтических методов (лазерная и фотодинамическая терапия) и сочетания этих методов. Комбинированная терапия показала высокую эффективность в лечении дерматомикозов и широко применяется в практике дерматовенеролога. Однако разработка новых высокоэффективных противогрибковых препаратов, а также поиск новых методов лечения онихомикоза по-прежнему актуальны.
Ключевые слова: онихомикоз, этиология, патогенез, биопленки, лечение, лазерное лечение онихомикоза.
Для цитирования: Липова Е.В, Сокольская А.А., Витвицкая Ю.Г., Глазко И.И, Чекмарев А.С, Силютина Т.А., Фриго Н.В. Онихомикоз (обзор литературы). РМЖ. 2023;6:21-24.
abstract
Onychomycosis (a review)
Е.V. Lipova1, A.A. Sokol'skaya1, Yu.G. Vitvitskaya1, I.I. Glazko1, A.S. Chekmarev1, T.A. Silyutina1, N.V. Frigo2
'A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center of the Federal Medical Biological Agency of Russia, Moscow
2Moscow Center for Dermatovenerology and Cosmetology, Moscow
Onychomycosis is one of the most common nail diseases. The most important risk factor for dermatomycosis is cellular immune disorders. Treatment for onychomycosis is difficult because the similarity of fungal cells and their enzymes with human ones provokes side effects. Most systemic antifungals have a hepatotoxic effect, which limits their use in elderly patients and patients with somatic comorbidities, immunodeficiencies, etc. Topical antifungals provoke minimal side effects but have low efficacy due to poor penetration of drugs into the nail plate. The result is an increase in the recurrence rate of infection in a quarter of patients.
To date, increasing evidence demonstrates that fungi form biofilms in nail plates that contribute to chronic fungal infection. Many studies compare the efficacy of topical antifungal therapy, physiotherapy (laser and photodynamic therapy), and a combination of these methods. Combined treatment is highly effective for dermatomycosis and is widely applied by venereologists. However, the development of novel highly effective antifungal drugs and new treatments for onychomycosis is still relevant.
Keywords: onychomycosis, etiology, pathogenesis, biofilms, treatment, laser treatment for onychomycosis.
For citation: Lipova E.V., Sokol'skaya A.A., Vitvitskaya Yu.G., Glazko I.I., Chekmareva.s., Silyutina TA., Frigo N.V. Onychomycosis (a review). RMJ. 2023;6:21-24.
Введение
Грибы — одна из крупнейших групп живых организмов, обитающих на Земле [1]. В исследовании [2] показано, что первые грибы появились на планете в период от 715 до 810 млн лет назад, что приблизительно на 300 млн лет раньше, чем считали до сих пор.
Онихомикоз — наиболее распространенное заболевание ногтей [3]. Согласно данным Роспотребнадзора этим
заболеванием страдают около 5% населения России, что составляет порядка 15 млн человек. Частота встречаемости онихомикоза варьирует от 2 до 18,5%, увеличиваясь до 50% в возрастной группе старше 60 лет1. В последние годы зарегистрирован рост заболеваемости онихомикозом, что связано не только с улучшением диагностики, но и с увеличением числа факторов, способствующих заражению и развитию заболевания [4].
1 Онихомикоз. (Электронный ресурс.) URL: http://cgon.rospotrebnadzor.ru/content/63/512 (дата обращения: 10.05.2023).
C 2015 по 2019 г. рост заболеваемости населения микозами ногтей, кистей и стоп (В35.1-В35.3), составил 18%: с 123,0 случая в 2015 г. до 144,8 случая на 100 тыс. населения в 2019 г. Однако в 2020 г. наблюдалось снижение этого показателя до 101,8 случая на 100 тыс. населения, что может быть обусловлено эпидемиологической обстановкой в стране и в мире1.
К онихомикозу наиболее восприимчивы пациенты со стойкой травмой ногтя, псориазом, диабетом, нарушением периферического кровообращения, иммуносу-прессией, носители вируса иммунодефицита человека, курильщики и др. Развитию заболевания способствуют влажная среда, тесная обувь, генетическая предрасположенность, а также род деятельности: профессиональные занятия спортом, военная служба и т. д. [3]. Вышеперечисленные факторы могут приводить к рецидиву онихо-микоза после лечения и, соответственно, к хронизации инфекции [3].
Длительное лечение онихомикоза противогрибковыми препаратами системного действия, обладающими ге-патотоксичностью гепатоцеллюлярного типа, ограничено у пациентов пожилого возраста, лиц с сопутствующими соматическими заболеваниями, иммуносупрессией и т. д. [5]. В то же время местные противогрибковые средства обладают минимальными побочными эффектами, но демонстрируют низкую эффективность, обусловленную трудностью проникновения препаратов в ногтевую пластину, что приводит к учащению рецидивов инфекции у четверти пациентов [5].
Этиология
Возбудители онихомикоза — грибы-дерматофи-ты, недерматофиты и дрожжевые грибы. Приблизительно в 90% случаев онихомикоз ногтей на ногах вызывают дерматофиты, преимущественно Trichophyton mentagrophytes и Trichophyton rubrum, реже встречаются Epidermophyton floccosum, Microsporum spp., Trichophyton verrucosum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum, Trichophyton soudanense, Trichophyton krajdenii, Trichophyton equinum и Arthroderma spp.
Недерматофитные возбудители, вызывающие они-хомикоз, встречаются лишь у 10% пациентов и включают Aspergillus spp., Scopulariopsis spp., Fusarium spp., Acremonium spp., Syncephalastrum spp., Scytalidium spp., Paecilomyces spp., Neoscytalidium spp., Chaetomium spp., Onychocola spp. и Alternaria spp. [6].
Онихомикозы, вызванные дрожжевыми грибами, встречаются крайне редко, 70% из них приходится на Candida albicans, реже встречаются Candida tropicalis и Candida parapsilosis. Следует отметить, что кандидоз-ное поражение ногтей чаще всего встречается у пациентов с хроническим кожно-слизистым кандидозом и иммунодефицитом [6].
Клинические проявления дерматофитных и недермато-фитных микозов чаще всего неразличимы. Существуют данные, что инфекции, вызванные недерматофитными возбудителями, чаще связаны с околоногтевым воспалением [7].
Патогенез
Нейтропения, нарушение способности к фагоцитозу, ослабление клеточного звена иммунитета — важнейшие
факторы риска развития инвазивных микозов [8]. Иммунный ответ на грибы состоит из двух основных компонентов: сопротивления — способности ограничивать грибковую нагрузку и толерантности — способности ограничивать повреждение организма-хозяина, вызванное иммунным ответом или другими механизмами [9].
Распознавание грибов системой врожденного иммунитета
Клетки хозяина, экспрессирующие паттернраспознаю-щие рецепторы (pattern recognition receptors, PRRs), такие как Толл-подобные рецепторы (Toll-like Receptors, TLR, мембранные сигнальные рецепторы), рецепторы лектина С-типа (C-type Lectin-like Receptors, CLRs) и белки семейства галектинов, определяют как патоген-ассоциирован-ные молекулярные структуры (PAMP) грибов. PRRs на фагоцитах инициируют внутриклеточные события, которые способствуют активации иммунной системы [9-13]. Кроме того, существуют цитоплазматические сигнальные рецепторы (NOD-Like Receptors, NLRs), которые играют важную роль в противогрибковом ответе; однако их активация, по-видимому, происходит за счет запуска других паттерн-распознающих рецепторов, а не за счет прямого распознавания возбудителя [14].
уклонение грибов от развития воспаления
Клеточная стенка гриба — динамическая структура, которая постоянно меняется на протяжении клеточного цикла. Многие грибы также влияют на CR3 — трансмембранный рецептор комплемента 3-го типа, представленный на лейкоцитах, который участвует в стимуляции фагоцитоза, способствуя захвату и интернализации патогена, что приводит к ослаблению воспалительной реакции и опосредует внутриклеточный грибковый паразитизм [14].
Воспалительные дендритные клетки (DC) могут инициировать противогрибковые реакции клеток Th17 и Th2 in vivo через сигнальные пути с участием адаптера TLR MYD88, тогда как толерогенные DC активируют Th1 и ре-гуляторные Т-клетки через механизмы, которые включают сигнальный адаптер TRIF (TIR доменсодержащий адаптерный белок, индуцирующий IFNp, также известный как TICAM1) [14].
Множественные функционально различные рецептор-ные сигнальные пути в DC в конечном итоге влияют на баланс между CD4+ Т-клетками и клетками TReg и, вероятно, таким образом используются грибами для установления комменсализма или развития инфекции [14].
Биопленки
На сегодняшний день появляется все больше доказательств образования в ногтевой пластине грибковой биопленки, которая способствует хронизации инфекции [15, 16]. Развитие биопленки включает несколько стадий, которые наблюдаются in vitro обычно в течение 24-72 ч. Микробные организмы скапливаются в месте образования биопленки и прилипают к поверхности, а также друг к другу. Рассеивание клеток из зрелой биопленки может способствовать дальнейшему размножению микроорганизма. Было показано, что клетки, отделившиеся от зрелой биопленки, обладают большей цитотоксичностью, чем планктонные клетки [15, 16].
В качестве первой линии защиты от иммунного ответа хозяина и противогрибковых препаратов in vivo выступает
внеклеточный матрикс. Другие механизмы противогрибковой устойчивости биопленок включают насосы оттока, клетки-персистеры, снижение уровня эргостерола. Клет-ки-персистеры представляют собой «спящие» клетки грибов, фенотипически сходные со своими грибковыми аналогами за исключением того, что они устойчивы к множеству лекарственных препаратов. Если лекарственная терапия не позволяет уничтожить персистирующие клетки, происходит неполная эрадикация и вероятно развитие хронической грибковой инфекции [15, 17].
Таким образом, устойчивость грибковых биопленок к противогрибковым препаратам сложна и зависит от многих факторов. Основные механизмы развития устойчивости к действию различных классов противогрибковых средств (азолов, полиенов, эхинокандинов) включают: внеклеточный матрикс, присутствующий в биопленке, защищающий клетки от противогрибковых агентов путем их связывания и снижения проникновения [17]; мембранную транспортную систему ABC и эффлюксные системы оттока, которые «выдавливают» противогрибковые молекулы и уменьшают их внутриклеточную концентрацию [18-20]; мутации в генах ERG, Cyp51 и FKS1, которые модифицируют мишени действия лекарственных средств, что приводит к развитию перекрестной устойчивости [21-26]; развитие стрессовых реакций, обусловленных воздействием противогрибковых препаратов, которые вызывают в том числе активацию сигнального пути кальциневрина и различных преобразователей сигнала, что сопровождается развитием в грибковых биопленках «реакции преодоления» [27].
Лечение
Местные и системные противогрибковые препараты служат препаратами первой линии для лечения онихоми-коза, согласно отечественным и европейским клиническим рекомендациям. Грибковые инфекции ногтей трудно поддаются лечению, высока доля рецидива заболевания (от 10 до 53%), который может развиться в течение 2-3 лет после лечения системными препаратами. Это может быть связано как с повторным заражением, так и с тем, что инфекционный агент не был полностью устранен [28].
Лазерная терапия — инновационный метод лечения онихомикоза. Первые исследования, посвященные применению лазерной терапии для лечения данной патологии, продемонстрировали определенную эффективность, которая заключалась в значительном улучшении внешнего вида ногтя. Вместе с тем однозначного мнения в отношении данного метода получено не было [1].
Потенциальную полезность лазеров для воздействия на биопленки продемонстрировала работа, проведенная со здоровыми фрагментами ногтей ex vivo [29]. В 2015 г. отечественными учеными было проведено исследование [30], в котором участвовали 80 пациентов с подтвержденным онихомикозом. Они были распределены в 2 равные группы: 1-я группа получала лазерную монотерапию, 2-я — пульс-терапию итраконазолом. В обеих группах по завершении лечения были получены практически одинаковые результаты (у 90% наблюдалось клиническое излечение), однако у пациентов, получавших терапию итраконазолом, наблюдались побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи, в то время как у пациентов, получавших лазерное лечение, никаких побочных эффектов не было.
Большое количество исследований было посвящено сравнительному анализу эффективности местной анти-микотической терапии, лазерной терапии и комбинации этих методов. Выводы во всех проанализированных работах оказались одинаковы — максимальная доля выздоровевших была в группах с комбинированной терапией (лазер в сочетании с местными антимикотиками) [31-33].
В ряде работ [34-37] показано, что эффективным современным методом лечении микоза ногтей служит фотодинамическая терапия (ФДТ). Для ФДТ наиболее широко in vitro и in vivo изучены следующие фотосенсибилизиру-ющие вещества: 5-аминолевулиновая кислота, метилами-нолевулинат и 5,10,15-трис(4-метилпиридиум)-20-фе-нил-[21Н,23Н]-порфинтрихлорид (Sylsens В). В настоящее время для ФДТ онихомикозов активно разрабатывают новые многофункциональные фотосенсибилизаторы с быстрым и глубоким проникновением [34]. Так, L.W.F. Souza et al. [35] исследовали эффективность ФДТ с применением метиленового синего в лечении пациентов с подтвержденным онихомикозом, обусловленным инфекцией T. rubrum. У пациентов с онихомикозом легкой и средней степени тяжести течения клиническое излечение наступало в 100% случаев, у пациентов с тяжелым онихомикозом — в 63,6%. Кроме того, было установлено, что ФДТ — эффективный метод ускорения процесса заживления при лечении тербинафином [36].
В 2019 г. китайские ученые [37] изучали влияние ФДТ на грибковые биопленки. Результаты исследования продемонстрировали, что применение ФДТ в терапии онихоми-коза перспективно. Фотодинамическая обработка с применением метиленового синего in vitro высокоэффективна для инактивации дерматофитных биопленок Т. rubrum, T. mentagrophytes и Microsporum gypseum. Более того, при применении ФДТ в комбинации с противогрибковыми препаратами возможно снижение дозы последних, их токсичности и времени лечения.
Таким образом, лечение онихомикоза необходимо основывать на комбинации физиотерапевтических методов с противогрибковыми препаратами. Благодаря физическим методам воздействия (лазерная терапия, ФДТ) разрушается биопленка, давая возможность проникновению лекарственных средств [38].
Кроме вышеперечисленных методов лечения онихоми-коза создаются и изучаются новые лекарственные препараты. NVC 422 (ауриклозен) представляет собой препарат широкого спектра действия, принадлежащий к семейству соединений, известных как аганоциды [39]. Текущие клинические исследования сосредоточены в основном на лечении импетиго, конъюнктивита, однако доклинические исследования оценили его эффективность в лечении онихомикоза. ME1111 — фунгицидное соединение, эффективное против дерматофитов, достигающее достаточно высоких концентраций в ногте, чтобы преодолеть минимальную ингибирующую концентрацию для этих организмов. Данный препарат на сегодняшний день прошел только первые 2 этапа исследований [40].
Заключение
В организме человека существует защита от грибковых инфекций, сформированная на уровне врожденного иммунитета. Однако ряд особенностей строения и жизнедеятельности грибов способствуют уклонению от иммунного
ответа хозяина, что дает возможность избежать развития воспаления и способствует адаптации грибов. Кроме того, существуют данные о формировании грибами биопленок, которые способствуют их размножению, а также защищают от антимикотических препаратов. Таким образом, проблема онихомикоза, его этиопатогенеза, лечения и профилактики остается актуальной в дерматологии. На сегодняшний день активно расширяется арсенал противогрибковых средств, к которым относятся как антимикотические препараты, так и их комбинации с физиотерапевтическими методами (лазерная и фотодинамическая терапия).
Литература
1. Сербин А.Г., Леонтьев Д.В., Россихин В.В. Основы медицинской микологии. Учебное пособие для студентов фармацевтических и медицинских ВУЗов. Харьков; 2009. [Serbin A.G., Leontiev D.V., Rossikhin V.V. Fundamentals of medical mycology. Textbook for students of pharmaceutical and medical universities. Kharkov; 2009 (in Russ.)].
2. Bonneville S., Delpomdor F., Préat А. et al. Molecular identification of fungi microfossils in a Neoproterozoic shale rock. Sci Adv. 2020;6(4):eaax7599. DOI: 10.1126/ sciadv.aax7599.
3. Gupta A.K., Stec N., Summerbell R.C. et al. Onychomycosis: a review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(9):1972-1990. DOI: 10.1111/jdv.16394.
4. Потекаев Н.Н., Жукова О.В., Цыкин А.А., Сирмайс Н.С. Опыт успешного лечения онихомикозов итраконазолом. РМЖ. Медицинское обозрение. 2014;22(24):1790. [Potekaev N.N., Zhukova O.V., Tsykin A.A., Sirmais N.S. Experience of successful treatment of onychomycosis with itraconazole. RMJ. Medical Review. 2014;22(24):1790 (in Russ.)].
5. Aggarwal R., Targhotra M., Kumar B. et al. Treatment and Management Strategies of Onychomycosis. J Mycol Méd. 2020;30(2):100949. DOI: 10.1016/j.mycmed.2020.100949.
6. Leung A.K.C., Lam J.M., Leong K.F. et al. Onychomycosis: An Updated Review. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2020;14(1):32-45. DOI: 10.2174/1872213X1 3666191026090713.
7. Reinel D. Non-dermatophyte fungi in onychomycosis-Epidemiology and consequences for clinical practice. Mycoses. 2021;64(7):694-700. DOI: 10.1111/myc.13251.
8. Чарушина И.П. Эпидемиологическая и клинико-патогенетическая характеристика инвазивных микозов (криптококкоз, кандидоз) у ВИЧ-инфицированных пациентов: дис. ... д-ра мед. наук. Пермь; 2018. [Charushina I.P. Epidemiological and clinical and pathogenetic characteristics of invasive mycoses (cryptococcosis, candidiasis) in HIV-infected patients: thesis. Perm; 2018 (in Russ.)].
9. Romani L. Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol. 2011;11(4),275-288. DOI: 10.1038/nri2939.
10. Hatinguais R., Willment J.A., Brown G.D. PAMPs of the Fungal Cell Wall and Mammalian PRRs. Curr Top Microbiol Immunol. 2020;425:187-223. DOI: 10.1007/82_2020_201.
11. Drummond R.A., Saijo S., Iwakura Y., Brown G.D. The role of Syk/CARD9 coupled C-type lectins in antifungal immunity. Eur J Immunol. 2011;41(2):276-281. DOI: 10.1002/eji.201041252.
12. Cunha C., Carvalho A., Esposito A. et al. DAMP signaling in fungal infections and diseases. Front Immunol. 2012;3:286. DOI: 10.3389/fimmu.2012.00286.
13. Joly S., Sutterwala F.S. Fungal pathogen recognition by the NLRP3 inflammasome. Virulence. 2010;1(4):276-280. DOI: 10.4161/viru.1.4.11482.
14. Gross O., Poeck H., Bscheider M. et al. Syk kinase signalling couples to the Nlrp3 inflammasome for anti-fungal host defence. Nature. 2009;459(7245):433-436. DOI: 10.1038/nature07965.
15. Borghi E., Borgo F., Morace G. Fungal Biofilms: Update on Resistance. Adv Exp Med Biol. 2016;931:37-47. DOI: 10.1007/5584_2016_7.
16. Ramage G., Rajendran R., Sherry L., Williams C. Fungal biofilm resistance. Int J Microbiol. 2012;2012:528521. DOI: 10.1155/2012/528521.
17. Ramage G., Mowat E., Jones B. et al. Our current understanding of fungal biofilms. Crit Rev Microbiol. 2009;35(4):340-355. DOI: 10.3109/10408410903241436.
18. Albertson G.D., Niimi M., Cannon R.D., Jenkinson H.F. Multiple efflux mechanisms are involved in Candida albicans fluconazole resistance. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40(12):2835-2841. DOI: 10.1128/AAC.40.12.2835.
19. Lopez-Ribot J.L., McAtee R.K., Perea S. et al. Multiple resistant phenotypes of Candida albicans coexist during episodes of oropharyngeal candidiasis in
human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(7):1621-1630. DOI: 10.1128/AAC.
20. Sanglard D., Ischer F., Monod M., Bille J. Cloning of Candida albicans genes conferring resistance to azole antifungal agents: characterization of CDR2, a new multidrug ABC transporter gene. Microbiology (Reading). 1997;143(Pt 2):405-416. DOI: 10.1099/00221287-143-2-405.
21. Akins R.A. An update on antifungal targets and mechanisms of resistance in Candida albicans. Med Mycol. 2005;43(4):285-318. DOI: 10.1080/13693780500138971.
22. Cannon R.D., Lamping E., Holmes A.R. et al. Candida albicans drug resistance another way to cope with stress. Microbiology (Reading). 2007;153(Pt 10):3211-3217. DOI: 10.1099/mic.0.2007/010405-0.
23. Howard S.J., Cerar D., Anderson M.J. et al. Frequency and evolution of Azole resistance in Aspergillus fumigatus associated with treatment failure. Emerg Infect Dis. 2009;15(7):1068-1076. DOI: 10.3201/eid1507.090043.
24. Mellado E., Garcia-Effron G., Alcäzar-Fuoli L. et al. A new Aspergillus fumigatus resistance mechanism conferring in vitro cross-resistance to azole antifungals involves a combination of cyp51A alterations. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1897-1904. DOI: 10.1128/AAC.01092-06.
25. Snelders E., Karawajczyk A., Schaftenaar G. et al. Azole resistance profile of amino acid changes in Aspergillus fumigatus CYP51A based on protein homology modeling. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(6):2425-2430. DOI: 10.1128/AAC.01599-09.
26. Snelders E., van der Lee H.A., Kuijpers J. et al. Emergence of azole resistance in Aspergillus fumigatus and spread of a single resistance mechanism. PLoS Med. 2008;5(11):e219. DOI: 10.1371/journal.pmed.0050219.
27. Steinbach W.J., Reedy J.L., Cramer R.A. Jr et al. Harnessing calcineurin as a novel anti-infective agent against invasive fungal infections. Nat Rev Microbiol. 2007;5(6):418-430. DOI: 10.1038/nrmicro1680.
28. Gupta A.K., Foley K.A. Evidence for biofilms in onychomycosis. G Ital Dermatol Venereol. 2019;154(1):50-55. DOI: 10.23736/S0392-0488.18.06001-7.
29. Vila T.V., Rozental S., de Sä Guimaräes C.M. A new model of in vitro fungal biofilms formed on human nail fragments allows reliable testing of laser and light therapies against onychomycosis. Lasers Med Sci. 2015;30(3):1031-1039. DOI: 10.1007/s10103-014-1689-y.
30. Акмаева А.Р., Олисова О.Ю., Пинсон И.Я. Оценка эффективности лазерной терапии онихомикозов. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2015;2:47-50. [Akmaeva A.R., Olisova O.Yu., Pinson I.Ya. Evaluation of the effectiveness of laser therapy for onychomycosis. Russian journal of skin and venereal diseases. 2015;2:47-50 (in Russ)].
31. Weber G.C., Firouzi P., Baran A.M. et al. Treatment of onychomycosis using a 1064-nm diode laser with or without topical antifungal therapy: a single-center, retrospective analysis in 56 patients. Eur J Med Res. 2018;23(1):53. DOI: 10.1186/s40001-018-0340-y.
32. Zhong S., Lin G.T., Zhao J.Y. Efficacy of Two-Stage Treatment of Onychomycosis Using a Long-Pulsed Nd:YAG 1064-nm Laser. Evid Based Complement Alternat Med. 2019;2019:3647519. DOI: 10.1155/2019/3647519.
33. Bunyaratavej S., Wanitphakdeedecha R., Ungaksornpairote C. et al. Randomized controlled trial comparing long-pulsed 1064-Nm neodymium: Yttrium-aluminum-garnet laser alone, topical amorolfine nail lacquer alone, and a combination for nondermatophyte onychomycosis treatment. J Cosmet Dermatol. 2020;19(9):2333-2338. DOI: 10.1111/jocd.13291.
34. Корнишева В.Г. Фотодинамическая терапия при онихомикозе (обзор). Проблемы медицинской микологии. 2015;17(1):3-7. [Kornisheva V.G. Photodynamic therapy for onychomycosis (review). Problems of medical mycology. 2015;17(1):3-7 (in Russ.)].
35. Souza L.W., Souza S.V., Botelho A.C. Distal and lateral toenail onychomycosis caused by Trichophyton rubrum: treatment with photodynamic therapy based on methylene blue dye. An Bras Dermatol. 2014;89(1):184-186. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20142197.
36. Alberdi E., Gomez C. Methylene blue vs methyl aminolevulinate photodynamic therapy in combination with oral terbinafine in the treatment of severe dermatophytic toenail onychomycosis: Short- and long-term effects. Mycoses. 2020;63(8):859-868. DOI: 10.1111/myc.13125.
37. Chen B., Sun Y., Zhang J. et al. In vitro Evaluation of Photodynamic Effects Against Biofilms of Dermatophytes Involved in Onychomycosis. Front Microbiol. 2019;10:1228. DOI: 10.3389/fmicb.2019.01228.
38. Baswan S., Kasting G.B., Li S.K. et al. Understanding the formidable nail barrier: A review of the nail microstructure, composition and diseases. Mycoses. 2017;60(5):284-295. DOI: 10.1111/myc.12592.
39. Aggarwal R., Targhotra M., Kumar B. et al. Treatment and management strategies of onychomycosis. J Mycol Med. 2020;30(2):100949. DOI: 10.1016/j.mycmed.2020.100949.
40. Kawa N., Lee K.C., Anderson R.R., Garibyan L. ONYCHOMYCOSIS: A Review of New and Emerging Topical and Device-based Treatments. J Clin Aesthet Dermatol. 2019;12(10):29-34. PMID: 32038746.
