CC BY
24
Результаты исследований
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12337
Онихомикозы стоп: оптимизация терапии пациентов с противопоказаниями к применению системных противогрибковых препаратов
^ М.М. Тлиш, М.Е. Шавилова
Кафедра дерматовенерологии ФГБОУВО "Кубанский государственный медицинский университет " МЗ РФ, Краснодар
Оценивались клиническая эффективность и безопасность способа комбинированной терапии больных онихомикозом стоп, основанного на применении топических противогрибковых препаратов в комплексе с местным воздействием на очаги поражения высокочастотным переменным синусоидальным током высокого напряжения и малой силы. Под наблюдением находилось 60 больных онихомикозом стоп с клиническими показаниями к применению системных противогрибковых препаратов. Пациентов разделили на 2 группы по 30 человек. Больные группы контроля получали топическую и системную противогрибковую терапию в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями. Пациентам основной группы назначали топический антимикотик и изучаемый метод физиотерапии. Эффективность и безопасность лечения оценивали в динамике по срокам негативации результатов микроскопии, скорости отрастания здоровых ногтей, показателям высокочастотного ультразвукового исследования и регистрации нежелательных явлений. В сравниваемых группах выявлено только статистически значимое отличие динамики показателей микроциркуляции пораженной области. На 6-м месяце наблюдения в основной группе значения индексов периферического сопротивления Пурсело и пульсации Гослинга превышали данные контроля в 1,2 и 1,4 раза соответственно, сглаживание допплерографической кривой регистрировалось реже в 2,5 раза (р < 0,05). Все побочные реакции были обусловлены приемом системных противогрибковых препаратов. Применение высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы в комплексе с топическими антимикотиками у больных онихомикозом способствует быстрому восстановлению гемодинамики микроцир-куляторного русла ногтя и сопровождается клиническим и микологическим выздоровлением в сроки, сопоставимые с продолжительностью лечения системными противогрибковыми препаратами, а также хорошо переносится пациентами. Данный способ терапии может быть рекомендован как альтернативный в лечении пациентов с противопоказаниями к применению системных противогрибковых препаратов.
Ключевые слова: онихомикозы стоп, оптимизация лечения, противопоказания к системной противогрибковой терапии.
Введение
Онихомикоз регистрируется в 3—26% случаев посещений врача взрослым населением во всех странах [1, 2]. Передача ин-
Контактная информация: Шавилова Марина Евгеньевна, [email protected]
фекции происходит при непосредственном контакте с больным человеком, а также через предметы обихода, при этом на восприимчивость и течение заболевания влияют состояние местной и общей резистентности организма, социально-бытовые и профессиональные условия [3—5].
Онихомикозы стоп
Известно, что у лиц в возрасте старше 50 лет отмечается значительно более высокая заболеваемость онихомикозом, обусловленная замедлением роста ногтей, угасанием иммунных механизмов защиты кожи, а также наличием сопутствующих заболеваний [4, 6]. Особенно подвержены риску заражения онихомикозом пациенты с дерматологической, эндокринной и сосудистой патологией [2, 3]. Так, у пациентов с псориазом, по оценкам разных авторов, грибковая инфекция ногтя встречается с частотой от 13 до 47% [7, 8]. До 1/3 пациентов с сахарным диабетом имеют сопутствующий онихомикоз, а у больных с осложнением в виде диабетической стопы данная патология регистрируется еще чаще [2, 9]. По данным литературы, встречаемость сосудистой патологии среди больных микозами стоп достигает 90% [4]. При этом если у пациентов в возрасте старше 60 лет микроциркуляторные нарушения преимущественно обусловлены органической патологией сосудистой стенки, возникающей при атеросклерозе, варикозном расширении вен нижних конечностей или сахарном диабете, то в молодом и среднем возрасте причиной таких изменений чаще бывает ангиотрофоневроз [4, 10].
Значимой проблемой на данный момент остается развитие онихомикозов у пациентов с иммунодефицитными состояниями. Помимо высокой частоты встречаемости данной патологии и сложностей в подборе медикаментозной терапии у ВИЧ-инфицированных и онкологических больных часто регистрируются проксимальные и тотальные клинические формы онихоми-козов, рецидивирующее течение заболевания с риском системного распространения грибковой инфекции [2, 11, 12].
Пожилой возраст и сопутствующая патология, с одной стороны, повышают риск инфицирования грибками ногтей, а с другой — являются причиной, ограничивающей применение системных антимикоти-ков, что требует поиска новых альтернативных способов лечения. При этом терапия
онихомикозов стоп, несмотря на значительное количество имеющихся на современном этапе противогрибковых препаратов, представляет собой сложную задачу, требующую комплексного подхода [13].
Основной целью лечения заболевания является эрадикация патогенного гриба из пораженных ногтей [3]. Согласно векторной концепции патогенеза онихомикоза развитие заболевания можно представить как борьбу растущей колонии гриба и структур ногтя: с одной стороны, инвазив-ный рост гриба, с другой — прочная структура ногтевой пластины и ее непрерывное обновление [14]. При этом темпы излечения определяются выраженностью преобладания скорости линейного роста ногтей над скоростью продвижения возбудителя в направлении матрикса [14]. Также известно, что онихомикозы нередко сопровождаются выраженными нарушениями микроциркуляции и оксигенации тканей в области ногтевого ложа и матрикса [10, 15], что ограничивает поступление вместе с током крови в очаг поражения факторов иммунной защиты и питательных веществ, необходимых онихобластам для нормального деления и дифференцировки. Таким образом, следует считать оправданной разработку комбинированной противогрибковой терапии, обладающей не только фунгицидным действием, но и способностью стимулировать рост ногтя и восстанавливать гемодинамические нарушения микроциркуляторного русла.
Анализ зарубежных и отечественных исследований показал, что совместное использование физиотерапии и противогрибковых препаратов позволяет повысить эффективность антимикотиков [13]. В связи с этим представляет интерес способ физиотерапии, основанный на применении высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы, который подводится контактно с помощью стеклянных электродов, заполненных инертным газом. Согласно полученным нами ранее результатам исследо-
Результаты исследований
ваний, данный метод электротерапии оказывает фунгицидное и фунгистатическое действия на колонии основных возбудителей онихомикозов стоп, а также способен повышать кровенаполнение околоногтевых тканей. Применение высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы в комплексе с системным и топическим антими-котиками сопровождалось наступлением клинического и микологического излечения больных онихомикозом стоп в более короткие сроки, чем при использовании только медикаментозной терапии [16]. Однако на данный момент нет исследований, посвященных эффективности данного метода физиотерапии в комбинации только с наружными антимикотиками, что может быть особенно полезно в лечении пациентов с противопоказаниями к применению системных противогрибковых препаратов.
Цель исследования: оценить клиническую эффективность и безопасность способа комбинированной терапии больных онихомикозом стоп, основанного на применении топических противогрибковых препаратов в комплексе с местным воздействием на очаги поражения высокочастотным переменным синусоидальным током высокого напряжения и малой силы.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 60 больных онихомикозом стоп в возрасте старше 18 лет, имеющие значения клинического индекса оценки тяжести онихомикозов А.Ю. Сергеева (КИОТОС) более 3 баллов. У всех пациентов диагноз был подтвержден с помощью микроскопической и культу-ральной диагностики. Больных не включали в исследование при отказе от подписания информированного добровольного согласия, беременности или лактации, наличии дерматозов с поражением ногтевых пластинок, противопоказаний к физиотерапии с использованием электрического тока, а также при применении системных
противогрибковых препаратов менее чем за 12 мес и/или топических препаратов менее чем за 6 мес до обращения.
Пациентов разделили на 2 группы по 30 человек. В основную группу включали больных с наличием противопоказаний к применению системной противогрибковой терапии (лабораторные признаки нарушения функции печени и/или почек, выраженная хроническая сердечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, наличие в анамнезе системной красной волчанки или гиперчувствительности к применяемым пероральным анти-микотикам), а также отказавшихся от использования данной группы препаратов. Группу контроля составили больные без противопоказаний к назначению перо-ральных антимикотиков.
Пациентам обеих групп на ногтевую пластину назначали 5% аморолфин лак 1—2 раза в неделю, для обработки области гипонихия и околоногтевых валиков использовали 1% раствор нафтифина гидрохлорида 2 раза в день, по мере отрастания здорового ногтя рекомендовали сострига-ние и спиливание его пораженных участков. В основной группе дополнительно на пораженные ногти применяли высокочастотный переменный синусоидальный ток высокого напряжения и малой силы. Процедуру проводили с помощью аппарата "Радуга АФ-119" с параметрами воздействия тока надтональной частоты до 2 мА высокого напряжения, генерируемого с частотой 22 кГц. Для обработки использовали грибовидный электрод, зазор между которым и обрабатываемой поверхностью был 1—2 мм. Длительность воздействия составляла 20—30 с на 1 см2 площади очага в области околоногтевых валиков и 30—50 с в области ногтевой пластины. Процедуру проводили ежедневно в течение 15—20 дней с перерывом в 14 дней, всего 3—4 курса. Пациенты группы контроля получали системную противогрибковую терапию, выбор препаратов зависел от результатов культу-рального исследования. При онихомико-
Онихомикозы стоп
зе, вызванном Candida spp., плесневыми грибами или микст-инфекцией, назначали итраконазол, при обнаружении дермато-фитов — тербинафин. Режим дозирования препаратов осуществляли в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями [3].
Эффективность терапии оценивали в динамике через 3, 6 и 9 мес с помощью данных микроскопии, показателей скорости отрастания ногтей и ультразвукового исследования (УЗИ). Клиническим излечением считали отрастание здоровой ногтевой пластины более чем на 85% на фоне отрицательных результатов микроскопии, значительным улучшением — при длине более 50%, улучшением — более 15%. С целью регистрации гемодинамических и соно-графических характеристик ногтя дополнительно выполняли УЗИ ногтя. Для этого использовали линейный высокочастотный датчик (15—22 МГц). Исследование проводили при наличии у больного поражения ногтевой пластины большого пальца стопы до начала терапии и на 6-м месяце. Оценивали сонографическую структуру и размеры компонентов ногтя, а также уровень микроциркуляции по значению индекса периферического сопротивления (Пурсело) (RI) и индекса пульсации (Гослинга) (PI). Регистрацию последних выполняли не в отдельном сосуде, а в срезе ткани. Безопасность терапии отслеживали по появлению местных побочных реакций, изменениям в результатах общего и биохимического анализов крови.
Статистическую обработку результатов осуществляли с применением программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc.) и Microsoft Excel (Microsoft Office 2018) с надстройкой "Пакет анализа". Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Результаты представляли в виде Ме [Q1; Q3] (медиана [интерквартильный размах]). Для сравнения показателей групп использовались критерии Манна—Уитни и X2 Пирсона (при числе ожидаемых наблю-
дений в любой из ячеек 4-польной таблицы <5 — критерий Фишера). Различия относительных показателей в одной группе на разных этапах терапии оценивали с помощью теста Мак-Немара. Достоверными считали различия при уровне р < 0,05.
Результаты
Под наблюдением находилось 36 женщин и 24 мужчины. Возраст больных в основной группе составил 62 [54,5; 72] года, в контрольной — 55,5 [41; 64,8] года. Анализ возрастной структуры с использованием классификации Всемирной организации здравоохранения показал, что в основной группе было меньше пациентов молодого возраста и больше старческого (4 и 5 больных к 9 и 1 соответственно), что может быть связано с критериями отбора в группы.
Основным возбудителем онихомикозов у пациентов были грибы рода Trichophyton, которые были выявлены у 15 больных (50,0%) в основной группе и у 14 (46,7%) в контрольной, Candida spp. диагностированы у 10 человек (33,3%) в каждой из групп, плесневые — у 6 (20,0%) и 5 (16,7%) соответственно.
Длительность заболевания варьировала от 6 мес до 9 лет. Степень тяжести онихо-микоза значимо в группах не различалась: значения КИОТОС в основной группе составили 11,3 [8,0; 15,8], в контрольной — 9,0 [6,7; 15,0] (p > 0,05). Размер здоровой части ногтевой пластины наиболее пораженного ногтя у пациентов основной группы составил 4,0 [0,0; 6,8] и достоверно не отличался от такового у больных группы контроля — 5,5 [0,0; 7,0] (p > 0,05). Преобладающей формой заболевания была дистально-лате-ральная, которая зарегистрирована у 20 пациентов (66,7%) в основной группе и у 18 (60,0%) в контрольной, при этом тотальная форма отмечена у 6 (20,0%) и 7 (23,3%) больных соответственно, проксимальная - у 3 (10,0%) и 4 (13,3%), поверхностная белая — у 1 (3,3%) в каждой из групп. Нормотрофический тип поражения ногтя в
Результаты исследований
Рис. 1. Динамика клинической картины онихоми-коза у пациента основной группы в ходе терапии. а — до начала, б — 6-й месяц.
основной группе имели 16 человек (53,3%), в контрольной — 18 (60,0%), гипертрофический — 9 (30,0%) и 7 (23,3%) соответственно, атрофический — 5 (16,7%) в каждой из групп.
Результаты оценки микологического излечения
В основной группе у пациентов с выявленными возбудителями рода Trichophyton к 3-му месяцу терапии количество положительных результатов микроскопии уменьшилось в 1,5 раза, к 6-му месяцу — в 1,7 раза (р < 0,05), а к 9-му месяцу — в 3,8 раза (р < 0,05) в сравнении с данными до лечения. У пациентов с идентифицированной Candida spp. на 3-м месяце терапии количество положительных результатов микроскопии снизилось в 1,2 раза, на 6-м месяце — в 1,8 раза (р < 0,05), на 9-м месяце — в 3,7 раза (р < 0,05). При плесневом онихо-микозе на 3-м месяце лечения положительные результаты микроскопии регистрировались в 2 раза реже, на 6-м месяце
Результаты измерения длины здоровой части ногтевой пластины на наиболее пораженном грибковой инфекцией ногте
Длительность Длина здоровой части ногтевой пластины, мм
терапии основная группа "нр^Т
До лечения 4,0 [0,0; 6,8] 5,5 [0,0; 7,0]
3-й месяц 8,5 [6,0; 12,8]* 9,0 [6,0; 12,0]*
6-й месяц 15,0 [12,0; 18;8]* 14,0 [12,0; 16,0]*
9-й месяц 19,0 [16,3; 21,8]* 18,5 [17,0; 21,0]*
* Достоверность отличий от результатов измерений предыдущего месяца в каждой группе (р < 0,05).
были только у 1 пациента, а на 9-м месяце не отмечались вовсе.
В контрольной группе у больных с они-хомикозом, вызванным грибами рода Trichophyton, к 3-му и 6-му месяцам терапии количество положительных результатов микроскопии сократилось в 1,3 и
1.6 раза соответственно, а на 9-м месяце — в
4.7 раза (р < 0,05). Грибы рода Candida spp. на 3-м месяце лечения микроскопически реже выявлялись в 1,3 раза, на 6-м месяце — в 1,4 раза, на 9-м месяце — в 2,5 раза (р < 0,05). У больных с идентифицированными плесневыми грибами на 3-м месяце микроскопически возбудитель выявлялся 1,5 раза реже, на 6-м месяце — в 2 раза, на 9-м месяце был обнаружен у только 1 пациента (р < 0,05).
При сравнительном анализе данных не-гативации результатов микроскопии статистически значимых различий между группами выявлено не было. Таким образом, у всех пациентов в ходе терапии была зарегистрирована положительная динамика результатов микологической диагностики, что свидетельствует об эффективности схем противогрибковой терапии в каждой из групп независимо от возбудителя инфекции.
Результаты оценки отрастания здоровой ногтевой пластины
В основной группе к 3-му месяцу терапии излечение было достигнуто у 2 больных (6,7%) и у 28 пациентов (93,3%) зарегистрированы улучшение и значительное улучшение клинической картины, а на 6-м месяце излечение и значительное улучшение отмечались уже у 14 (46,7%) и 13 (43,3%) человек соответственно (рис. 1). К концу наблюдения 22 пациента (73,3%) данной группы достигли клинического излечения и 8 (26,7%) — значительного улучшения.
В контрольной группе, так же как и в основной, к 3-му месяцу терапии у 28 пациентов (93,3%) зафиксировано значительное улучшение, у 1 больного отмечено излече-
Онихомикозы стоп
(а)
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3
> с
т X
□ Основная группа — до лечения ■ Контрольная группа — до лечения
(б) 2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
□ Основная группа — 6 мес терапии ■ Контрольная группа — 6 мес терапии
Рис. 2. Размах значений RI (а) и Р1 (б) в исследуемых группах в разные периоды наблюдения.
ние, еще у 1 больного — незначительное улучшение. На 6-м месяце лечения более чем у половины пациентов этой группы — 16 (53,3%) — зарегистрировано значительное улучшение, к концу наблюдения клиническое излечение отмечено только у 21 больного (70,0%), значительное улучшение имели 8 человек (26,7%) и улучшение - 1 (3,3%).
Таким образом, у всех пациентов отмечена положительная клиническая динамика по скорости отрастания ногтя, которая при сравнении на всех этапах наблюдения в исследуемых группах статистически значимо не различалась (таблица).
Результаты УЗИ ногтя
Исследование было выполнено 28 больным основной группы и 27 - контрольной. До начала терапии поперечные размеры ногтевой пластины у пациентов в основной и контрольной группах значимо не различались: 0,94 [0,91; 1,04] и 0,95 [0,86; 1,05] мм соответственно. Среди соногра-фических изменений ее компонентов преобладающими были нарушения структуры вентрального и промежуточного слоев.
При этом неоднородность структуры и неравномерное увеличение толщины промежуточного слоя отмечены у 22 (78,6% в основной и 81,5% в контрольной) обследованных каждой из групп, а прерывистость, размытость структуры или резкое очаговое истончение вентрального слоя - у 27 (96,4 и 100,0% соответственно). Нарушение целостности дорсального слоя ногтевой пластины выявлено у 4 больных в каждой из групп (14,3% в основной и 14,8% в контрольной). У всех пациентов с поверхностной формой онихомикоза, кроме одного, отмечено увеличение толщины ложа и изменение его эхоструктуры за счет появления 2 акустически неоднородных слоев, а также гипо- и анэхогенных включений. В основной группе поперечные размеры ложа составили 2,72 [2,48; 3,02] мм и значимо не отличались от показателей контрольной группы — 2,62 [2,51; 3,09] мм. Ультразвуковые признаки поражения мат-рикса были зафиксированы у 9 пациентов (32,1%) основной группы и у 11 (40,7%) — контрольной.
На 6-м месяце терапии поперечные размеры ногтевой пластины и ложа у пациен-
Результаты исследований
тов сравниваемых групп значимо не различались: в основной группе показатели составили 0,76 [0,70; 0,81] и 1,92 [1,77; 2,22] мм соответственно, в контрольной — 0,77 [0,73; 0,83] и 2,06 [1,81; 2,20] мм соответственно (р > 0,05). Также у пациентов исследуемых групп не было обнаружено существенных различий в изменениях ультразвуковой структуры ногтевой пластины, матрикса и ложа. Изменения промежуточного слоя сохранялись у 11 пациентов (39,3%) основной группы и 16 (59,3%) контрольной, вентрального слоя - у 16 (57,1%) и 21 (77,8%) соответственно, дорсального — 3 (10,7%) и 4 (14,8%) (р > 0,05). Поражение матрикса сохранялось у 3 пациентов (10,7%) основной группы и 5 (18,5%) — контрольной.
Микроциркуляторные нарушения в области ногтя отмечены у всех пациентов, при этом показатели гемодинамических индексов в группах исследования до лечения существенно не различались: в основной группе значения RI и Р1 составляли 0,59 [0,53; 0,66] и 0,94 [0,88; 0,97] соответственно, в контрольной — 0,56 [0,47; 0,57] и 0,94 [0,88; 0,99]. У всех больных зарегистрировано сглаживание допплерографической кривой. В процессе лечения у пациентов обеих групп отмечено восстановление микроциркуляции в изучаемой области, однако при сравнительном анализе более выраженная динамика была в основной группе. Показатели RI и Р1 у пациентов этой группы увеличились до 0,74 [0,71; 0,82] и 1,70 [1,49; 1,83]. При этом в контрольной группе данные показатели были достоверно ниже: RI был на уровне 0,63 [0,57; 0,75], Р1 — 1,21 [1,08; 1,57] (р < 0,05) (рис. 2). Сглаживание допплерографической кривой также регистрировалось реже в основной группе: 6 и 15 больных соответственно (р < 0,05).
Нежелательные побочные реакции
Нежелательные побочные реакции в ходе терапии были зарегистрированы у 2 человек контрольной группы: у 1 пациента отмечалось повышение в сыворотке крови уровня печеночных ферментов, еще
у 1 пациента — расстройства желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и рвоты. У данных пациентов системный препарат был отменен и лечение продолжили с использованием только методов наружной противогрибковой терапии. Местных побочных эффектов выявлено не было. Пациенты отмечали хорошую переносимость лечения с применением высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы.
Обсуждение
Сравнительный анализ данных УЗИ с результатами оценки эффективности терапии по увеличению доли непораженной части наиболее измененной ногтевой пластины и скорости наступления микологического излечения в группах выявил статистически значимое различие только показателей восстановления гемодинамики. В основной группе значения гемодинамических индексов превышали данные контрольной группы (М в 1,2 раза, Р1 в 1,4 раза), сглаживание допплерографической кривой регистрировалось реже 2,5 раза (р < 0,05). При этом в группах не отмечено различий в толщине ногтевой пластины и ложа, а также количестве больных с восстановлением сонографической структуры ногтя. Таким образом, применение при онихомикозах стоп высокочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы способствует быстрому восстановлению гемодинамических характеристик микроциркуляторного русла, что сопровождается клиническим и микологическим излечением в сроки, сопоставимые с динамикой при использовании системных противогрибковых препаратов. Анализ результатов мониторинга побочных реакций показал хорошую переносимость изучаемого метода физиотерапии. Нежелательные явления, возникшие в ходе терапии, были обусловлены применением системных противогрибковых препаратов.
Заключение
Комбинированная терапия онихоми-козов стоп, основанная на использовании только топических противогрибковых препаратов в комплексе с местным воздействием на очаги поражения высокочастотным переменным синусоидальным током высокого напряжения и малой силы, может
использоваться у пациентов с противопоказаниями к применению системной анти-микотической терапии как альтернативный эффективный и безопасный способ лечения.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Foot Onychomycosis: Optimization of Therapy for Patients with Contraindications to Systemic Antifungal Drugs M.M. Tlish and M.E. Shavilova
The study was aimed to assess clinical efficacy and safety of combined therapy based on topical antifungal drugs and high frequency alternating sinusoidal current of high voltage and low strength in patients with foot onychomycosis. The study included 60 patients with foot onychomycosis with clinical indications for systemic antifungal drugs. The patients were divided into 2 groups with 30 subjects in each. Control group received topical and systemic antifungal therapy in accordance with the Federal clinical guidelines. Main group received topical antimycotic and physiotherapy. The efficacy and safety of the treatment were assessed in dynamics by time of microscopy neg-ativation, the rate of healthy nails regrowth, high-frequency ultrasound indices and registration of adverse events. In compared groups significant differences were revealed only in dynamics of microcirculation indices in the affected area. On the 6th month of observation, Purselo peripheral resistance indices and Gosling pulsations in main group exceeded results in control group by 1.2 and 1.4 times, respectively, the smoothing of Doppler curve was recorded 2.5 times less often (p < 0.05). All adverse reactions were due intake of systemic antifungal drugs. The use of high frequency alternating sinusoidal current of high voltage and low power in combination with topical antimy-cotics in patients with onychomycosis contributes to rapid restoration of hemodynamics of nail microvasculature, is accompanied by clinical and mycological recovery in terms comparable to duration of treatment with systemic antifungal drugs and is also well-tolerated. This method of therapy can be recommended as an alternative for treatment of patients with contraindications to systemic antifungal drugs.
Key words: foort onychomycosis, optimization of treatment, contraindications to systemic antifungal therapy.
