Научная статья на тему 'Оксидативный стресс и геном второй фазы детоксикации NAT2 в формировании характера течения хронической обструктивной болезни легких'

Оксидативный стресс и геном второй фазы детоксикации NAT2 в формировании характера течения хронической обструктивной болезни легких Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
165
44
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ / ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ БЕЛКОВ / ЛИПИДОВ / ГЕНЫ / ДЕТОКСИКАЦИЯ / CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE / PEROXIDATION OF PROTEINS / LIPIDS / GENES / DETOXICATION

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Кудряшева Ирина Александровна, Ахминеева Азиза Халиловна, Полунина Екатерина Андреевна

Определено клинико-диагностическое значение исследования некоторых продуктов перекисного окисления липидов, белков и антиоксидантной защиты в крови у 90 больных хронической обструктивной болезнью легких с различным генотипом по полиморфизму гена второй фазы детоксикации NAT2. Выявлено, что в условиях активации воспалительных реакций при хронической обструктивной болезни легких происходит интенсификация процессов свободнорадикального окисления как липидов, так и белков при снижении антиоксидантной защиты. Показано, что степень выраженности перекисного окисления липидов и полиморфизм гена второй фазы детоксикации NAT2 формируют характер течения и отображают тяжесть течения хронической обструктивной болезни легких.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Кудряшева Ирина Александровна, Ахминеева Азиза Халиловна, Полунина Екатерина Андреевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Oxidative stress and genome of phase II of NAT2 detoxication in the formation of features of chronic obstructive lung disease course

We appraised the clinical and diagnostic significance of study of some products of peroxidation of lipids, proteins and antioxidant defence in blood of 90 patients with chronic obstructive lung disease with different genotype according to gene polymorphism of Phase II of NAT2 detoxication. It was revealed that in the conditions of activation of inflammatory reactions in chronic obstructive lung disease there is an intensification of the processes of free-radical oxidation of both lipids and proteins when antioxidant defence is decreased. The study showed that the degree of intensity of lipid peroxidation and gene polymorphism of Phase II of NAT2 detoxication influence the course of chronic obstructive lung disease and reflect its severity.

Текст научной работы на тему «Оксидативный стресс и геном второй фазы детоксикации NAT2 в формировании характера течения хронической обструктивной болезни легких»

УДК 616.24-036.12-099:612.014.464 О И.А. Кудряшева, А.Х. Ахминеева, Е.А. Полунина, 2017

14.01.00 - Клиническая медицина

ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС И ГЕНОМ ВТОРОЙ ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ NAT2 В ФОРМИРОВАНИИ ХАРАКТЕРА ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОВСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Кудряшева Ирина Александровна, доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой гигиены медико-профилактического факультета с курсом последипломного образования, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Ахминеева Азиза Халиловна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой профилактической медицины и здорового образа жизни, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: aazizaa@mail.ru.

Полунина Екатерина Андреевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, Научно-исследовательский институт краевой инфекционной патологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: gilti2@yandex.ru.

Определено клинико-диагностическое значение исследования некоторых продуктов перекисного окисления липидов, белков и антиоксидантной защиты в крови у 90 больных хронической обструктивной болезнью легких с различным генотипом по полиморфизму гена второй фазы детоксикации NAT2. Выявлено, что в условиях активации воспалительных реакций при хронической обструктивной болезни легких происходит интенсификация процессов свободнорадикального окисления как липидов, так и белков при снижении антиоксидантной защиты. Показано, что степень выраженности перекисного окисления липидов и полиморфизм гена второй фазы детоксикации NAT2 формируют характер течения и отображают тяжесть течения хронической обструктивной болезни легких.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, перекисное окисление белков, липидов, гены, детоксикация.

OXIDATIVE STRESS AND GENOME OF PHASE II OF NAT2 DETOXICATION IN THE

FORMATION OF FEATURES OF CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE COURSE

Kudryasheva Irina A. Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Akhmineeva Aziza Kh., Dr. Sci. (Med.), Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Polunina Ekaterina A., Cand. Sci. (Med.), Senior researcher, Research Institute of the Regional Infectious Pathology, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: gilti2@yandex.ru.

We appraised the clinical and diagnostic significance of study of some products of peroxidation of lipids, proteins and antioxidant defence in blood of 90 patients with chronic obstructive lung disease with different genotype according to gene polymorphism of Phase II of NAT2 detoxication. It was revealed that in the conditions of activation of inflammatory reactions in chronic obstructive lung disease there is an intensification of the processes of free-radical oxidation of both lipids and proteins when antioxidant defence is decreased. The study showed that the degree of intensity of lipid peroxidation and gene polymorphism of Phase II of NAT2 detoxication influence the course of chronic obstructive lung disease and reflect its severity.

Key words: chronic obstructive lung disease, peroxidation of proteins, lipids, genes, detoxication.

Введение. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем здравоохранения и вносит существенный вклад в рост временной нетрудоспособности и в увеличение случаев инвалидности и преждевременной смертности [3, 9, 10, 13, 14].

Оксидативный стресс, развивающийся в результате дисбаланса между оксидантной и антиок-сидантной системами, играет одну из ключевых ролей в молекулярных механизмах патогенеза ХОБЛ [4, 6, 17, 19, 20]. Избыток активных форм кислорода (АФК) приводит к сдвигу метаболизма арахидо-новой кислоты, что снижает бета-адренергическую активность рецепторов, которые регулируют в легких и бронхах продукцию АФК нейтрофилами и моноцитами. Это вызывает неконтролируемое образование ими свободных радикалов [2, 18, 21]. Усиление процессов свободнорадикального окисления патологически воздействует на бронхиальную стенку, обусловливая основные клинические проявления: воспаление, развитие обструкции и усиление гиперреактивности бронхов, нарушение функции внешнего дыхания [5, 11, 12, 16]. Это связано с тем, что свободные радикалы быстро реагируют с ненасыщенными липидами мембран, способствуя образованию липидных перекисей и тио-барбитуратовых реактивных субстанций, в частности, малонового диальдегида. Патологические последствия оксидативного стресса, как показали морфологические исследования бронхиальной ткани, связаны с интерстициальным отеком, гиперплазией интерстициальных клеток, ремоделированием дыхательных путей. К настоящему моменту накоплены многочисленные данные о важной патогенетической роли процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) и белков [15, 16, 22]. Это явилось основанием для изучения процессов ПОЛ и белков у больных ХОБЛ.

Несмотря на наличие достаточного количества работ по изучению полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 и продуктов перекисного метаболизма при заболеваниях бронхолегочной системы, в настоящее время нет единого мнения по поводу характера нарушений и влияния оксидативного стресса в совокупности с изучением генетического паспорта пациента с ХОБЛ, что предполагает проведение дальнейших исследований в этой области [7, 8]. Сохраняется противоречивость данных о влиянии полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 и продуктов перекисного метаболизма, о возможностях прогнозирования течения ХОБЛ.

Цель: изучить вклад показателей перекисного окисления липидов, белков и антиоксидантной защиты во взаимосвязи с геном второй фазы детоксикации NAT2 в формирование характера течения хронической обструктивной болезни легких.

Материалы и методы исследования. Исходя из цели исследования, было обследовано 120 человек, из них 90 пациентов с ХОБЛ и 30 практически здоровых лиц Астраханского региона в качестве контрольной группы. Все пациенты были госпитализированы в связи с обострением ХОБЛ в течение 2011-2013 гг. Диагноз ХОБЛ и стадии заболевания устанавливали по рекомендациям, представленным программой «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» [1].

Средний возраст обследованных больных составил 62,9 ±1,1 года. По половому признаку преобладали мужчины - 64 (71,1 %) пациента, женщин было 26 (28,9 %) человек. Средняя длительность заболевания составила 17,5 ± 0,9 года. У мужчин средняя длительность заболевания была достоверно (р < 0,05) выше, чем у женщин (18,8 ±1,1 против 14,3 ±1,5 лет, соответственно). Доля курящих составила 87,8 % (79 человек). Средний индекс курения - 32,6 ± 2,0 пачка-лет. У мужчин средний индекс курения был достоверно выше (р < 0,01), чем у женщин (37,6 ± 2,0 пачка-лет против 12,2 ± 2,1 пачка-лет, соответственно). Из всех обследованных 5 больных отмечали в анамнезе длительное воздействие производственных поллютантов (цементная и строительная пыль, газоэлектросварочный аэрозоль, стекловолокно).

Спирометрию проводили при оценке кривых «поток - объем» на аппаратах «КСП-1» фирмы «Экомед» (Россия), и «Spiroanalyzer ST-350R» фирмы «Fukuda SANGYO» (Япония).

Генетическое исследование для определения полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 выполнялось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта (г. Санкт-Петербург). Определение полиморфных вариантов гена второй фазы детоксикации проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом.

Для определения уровня малонового диальдегида (МДА) - одного из конечных продуктов ПОЛ, применяли колориметрический метод с наборами реагентов «ТБК-АГАТ» (производство ООО «Агат-Мед», Россия) с использованием тиобарбитуровой кислоты. Определение активности суперок-сиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови производили с использованием коммерческих диагностических наборов «SOD kit» фирмы «Randox Laboratories LTD» (Великобритания) посредством определения уровня карбонильных производных в сыворотке крови спектрофотометрическим методом с использованием 2,4-динитрофенилгидразина (2,4-ДНФГ).

Статистическую обработку данных выполняли с помощью электронных таблиц Microsoft Excel, и пакета прикладных программ Statistica 6.0 («StatSoft, Inc.», США). Критический уровень статистической значимости принимали 5 % (р = 0,05).

Результаты исследования и их обсуждение. Изучены особенности генетического полиморфизма гена второй фазы (NAT2). Полиморфные варианты гена NAT2 были представлены в виде F-«6bicrporo» (не мутантного) аллеля и S1(C481T), S2(G590A), S3(G857A) - «медленных аллелей».

На первом этапе исследования определена частота встречаемости полиморфизма гена второй фазы детоксикацииКАТ2 в группе больных ХОБЛ и у соматически здоровых лиц (доноров). Частоты генотипов в группе больных ХОБЛ составили: S/S - 54 (60 %), S/F - 31 (34,4 %), F/F - 5 (5,6 %), в группе соматически здоровых обследованных: S/S - 15 (50 %), S/F - 9 (30 %), F/F - 6 (20 %). Частоты аллелей в группе больных ХОБЛ составили: S - 164 (67,2 %), F - 80 (32,8 %), в группе соматически здоровых обследованных: S - 27 (67,5 %), F - 13 (32,5 %). Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей гена NAT2 между выборками больных с ХОБЛ и соматически здоровыми лицами не выявил статистически значимых различий (р > 0,05). Наблюдаемое распределение частот генотипов не отличалось от теоретически ожидаемого по уравнению Харди-Вайнберга.

У больных ХОБЛ и практически здоровых лиц жителей г. Астрахани преобладал гомозиготный генотип S/S. Различия между больными ХОБЛ и практически здоровыми по частоте генотипов и аллелей были статистически не значимы (х2 = 1,37, df = 2, р = 0,422 и х2 = 0,22, df = 1, р = 0,635, соответственно). Статистически значимые различия выявлены при сравнении частот генотипов и аллелей гена NAT2 между подгруппами больных с различной степенью тяжести ХОБЛ и соматически здоровыми лицами.

Частоты аллелей S и F составили:

• для 2 стадии заболевания - 27 (54 %) и 23 (46 %);

• для 3 стадии заболевания - 59 (76,2 %) и 35 (43,8 %);

• для 4 стадии заболевания - 53 (68,9 %) и 33 (31,1 %);

• для контроля - 27 (67,5 %) и 13 (32,5 %).

Частоты генотипов S/S, S/F и F/F в этих группах составили:

• для 2 стадии заболевания - 2 (8 %), 23 (92 %), 0;

• для 3 стадии заболевания - 24 (47,8 %), 11 (46,8 %), 2 (5,4 %);

• для 4 стадии заболевания -8 (28,6 %), 17 (60,7 %), 3 (10,7 %);

• для контроля - 15 (50 %), 9 (30 %), 6 (20 %).

При второй степени ХОБЛ не обнаружен генотип F/F, в отличие от других стадий и группы контроля.

Следующий этап работы заключался в обнаружении распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса гена NAT2 в зависимости от формы заболевания. Обнаружено статистически значимое увеличение лиц - носителей генотипов S/F, F/F и аллеля S среди больных ХОБЛ с бронхитиче-ской формой заболевания по сравнению с эмфизематозной. Показатель отношения шансов, определяющий риск развития бронхитической формы ХОБЛ, у носителей генотипов S/F, F/F составил 8,65, 95 % доверительный интервал 1,14—67,71 (х2 = 4,06, df = 1, р = 0,041), а у носителей аллеля S - 8,09, 95 % доверительный интервал 1,11-59,65 (х2 = 4,19, df = 1, р = 0,038).

Среди обследованных больных ХОБЛ частота обострения болезни в год до 1 раза была зафиксирована у 22 (24,4 %) человек, 2 раза в год - у 36 (40,0 %) пациентов, 3 раза и больше в год - у 32 человек (35,6 %). Не выявлено статистически значимых различий в распределении генотипов и аллелей у больных ХОБЛ с различной частотой обострения заболевания (р = 0,138, %2 = 6,75, df = 4). Отмечена лишь тенденция к увеличению лиц - носителей генотипов S/S и выявления аллеля S среди больных ХОБЛ с часто рецидивирующим течением заболевания. Статистически значимые различия выявлены при сравнении частот генотипов и аллелей гена NAT2 между подгруппами больных с различной степенью тяжести ХОБЛ и соматически здоровыми лицами.

Частоты аллелей S и F составили:

• 39/93,2 и 6/6,8 с частотой обострения 1 раз в год и реже;

• 51/77,8 и 18/22,2 с частотой обострения 2 раза в год;

• 51/72,7 и 12/16,1 с частотой обострения 3 раза в год.

Частоты генотипов S/S, S/F и F/F в этих группах составили:

• 20/90,9; 2/9,1; 0 с частотой обострения 1 раз в год и реже,

• 21/58,3; 14/39; 1/2,7 с частотой обострения 2 раза в год,

• 26/81,25; 4/12,5; 2/6,25 с частотой обострения 3 раза в год.

С частотой обострения 1 раз в год и реже ХОБЛ не обнаружен генотип F/F, в отличие от других стадий.

Изучена частота генотипов и аллелей гена NAT2 в зависимости от продолжительности обострения ХОБЛ. Пациенты ХОБЛ в зависимости от длительности обострения были распределены на две группы: 1 группа - 25 больных ХОБЛ с продолжительностью периода обострения 7-10 дней, 2 группа - 23 человека с обострением 15 и более дней. Все пациенты получали одинаковое лечение, согласно стандартам по лечению больных ХОБЛ. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей по гену NAT2 между выборками больных с ХОБЛ не выявил статистически значимых различий (р > 0,05). Частоты аллелей S и F составили: в 1 группе - 63,4 и 36,6 %, соответственно, а во 2 группе - 64,8 и 35,2 %, соответственно. Частоты генотипов S/S, S/F и F/F составили: в 1 группе - 42,1; 41,3 и 16,7 %, соответственно, а во 2 группе - 50,1; 12,3 и 37,6 %, соответственно. В результате исследования полиморфных вариантов генотипов и аллелей гена NAT2 системы детоксикации были выявлены неслучайные ассоциации «функционально неблагоприятных» генотипов с развитием длительного обострения ХОБЛ.

На следующем этапе работы был изучен вклад вторичного продукта ПОЛ, каковым являлся МДА, наряду с геном второй фазы детоксикации NAT2 в формирование характера течения ХОБЛ. Уровень МДА в крови определялся у доноров и больных ХОБЛ. Проводились межгрупповые сравнения по изучаемому показателю и внутригрупповые сравнения в зависимости от генотипа.

Уровень МДА в крови у практически здоровых лиц при генотипе S/S по полиморфизму локуса гена второй фазы детоксикации NAT2 встречался у 9 доноров и составил 3,16 ± 0,48 моль/л.

Генотип S/F у практически здоровых лиц встречался у 21 донора, при этом уровень МДА составил 2,27 ± 0,45 моль/л. Различия в уровне МДА у практически здоровых лиц в зависимости от генотипа были статистически значимы (р = 0,001).

У больных ХОБЛ различия в уровне МДА в крови также были статистически значимыми в зависимости от генотипа. Уровень МДА при генотипе S/S составил 7,34 ± 1,09 моль/л, что было статистически значимо выше, чем при генотипе S/F - 4,80 ± 1,06 моль/л и при генотипе F/F - 5,16 ± 0,90 моль/л (р = 0,043). Уровень МДА у больных ХОБЛ при генотипе S/F и F/F статистически значимо не отличался (р = 0,756). Однако данные показатели были статистически выше (р = 0,001), чем в группе доноров. Таким образом, более интенсивное образование продуктов ПОЛ связано с наличием генотипа S/S как в группе пациентов с ХОБЛ, так и в группе соматически здоровых лиц.

Представляло интерес изучение ПОЛ белков - карбонильных групп в зависимости от полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2. Уровень карбонильных групп в крови у практически здоровых лиц при генотипе S/S по полиморфизму локуса гена второй фазы детоксикации NAT2 встречался у 9 доноров и составил 5,86 ± 0,48 ед. опт. пл./мл. Генотип S/F у практически здоровых лиц встречался у 21 донора, при этом уровень карбонильных групп составил 6,02 ± 0,45 ед. опт. пл./мл. Различия в уровне карбонильных групп у доноров в зависимости от генотипа были статистически значимы (р = 0,001). Статистически значимое увеличение уровня карбонильных групп у больных ХОБЛ по сравнению с донорами (р = 0,001) обнаруживалось при всех выявленных генотипах и составило при генотипе S/S - 10,14 ± 1,09 ед. опт. пл/мл, при генотипе S/F - 12,77 ± 1,06 ед. опт. пл/мл, при генотипе F/F - 15,15 ± 0,90 ед. опт. пл/мл. У больных ХОБЛ статистически значимых межгрупповых различий уровня карбонильных групп в зависимости от генотипа выявлено не было (р = 0,061). Таким образом, у больных ХОБЛ наблюдалась активизация процессов ПОЛ белков, однако влияния полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 на данные процессы выявлено не было.

Накопление большого количества вторичных продуктов ПОЛ у больных ХОБЛ и выявление неслучайных ассоциаций «функционально неблагоприятных» генотипов второй фазы детоксикации NAT2 требуют изучения вклада эндогенного антиоксиданта - СОД и ТБК-активных продуктов в ответ организма на интоксикацию. Активность СОД в крови определялась у доноров и больных ХОБЛ с проведением межгрупповых и внутригрупповых сравнений в зависимости от генотипа. У доноров при генотипе S/S по полиморфизму локуса гена второй фазы детоксикации NAT2 уровень СОД составил 23,18 ± 0,44 у.е./мл, при генотипе S/F - 21,11 ± 0,22 у.е./мл. Различия в уровне СОД в зависимости от генотипа у доноров были статистически значимы (р = 0,001). У больных ХОБЛ при генотипе S/S уровень СОД составил 17,76 ± 1,12 у.е./мл, при генотипе S/F - 20,61 ± 1,01 у.е./мл, при генотипе F/F - 13,11 ± 0,22 у.е./мл. Различия в уровне СОД в зависимости от генотипа у больных были статистически значимы (р = 0,020), причем данные показатели были статистически ниже (р = 0,001), чем в группе доноров.

Уровень ТБК-активных продуктов у практически здоровых лиц при генотипе S/S составил 2,18 ± 0,2 мкмсшь/л, при генотипе S/F - 1,8 ± 0,02 мкмсшь/л. Различия в уровне ТБК-активных продуктов у практически здоровых лиц были статистически значимы (р = 0,001). У больных ХОБЛ при генотипе S/S уровень ТБК-активных продуктов составил 17,76 ± 1,24 мкмсшь/л, при S/F - 8,88 ± 1,12 мкмсшь/л, при F/F

- 13,52 ± 0,21 мкмсшь/л. Данные показатели были статистически выше (р = 0,001), чем в группе доноров.

Заключение. В условиях активации воспалительных реакций при хронической обструктивной болезни легких происходит интенсификация процессов свободнорадикального окисления как липи-дов, так и белков при снижении антиоксидантной защиты. Установлена связь между наличием генотипа S/S гена второй фазы детоксикации NAT2 и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, что выражалось в повышении уровня малонового диальдегида; а также между наличием данного генотипа и снижением антиоксидантной защиты, а именно - снижением активности супер-оксиддисмутазы как в группе соматически здоровых лиц, так и в группе больных хронической обструктивной болезнью легких. Степень выраженности ответа и вклада продуктов перекисного окисления липидов (наряду с геном второй фазы детоксикации NAT2) в формирование и характер течения хронической обструктивной болезни легких, в свою очередь, отображает тяжесть течения данного заболевания, что являтся диагностическим и прогностическим критерием течения заболевания.

Список литературы

1. Белевский, А. С. Глобальная стратегия лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2014 г.) / А. С. Белевский. - М. : Российское респираторное общество, 2014. - 80 с.

2. Губский, Ю. И. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях / Ю. И. Губский, И. Ф. Беленичев // Современные проблемы токсикологии. — 2005.

- № 3. - С. 126-135.

3. Зафираки, В. К. Клинико-функциональные особенности больных с острым инфарктом миокарда в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / В. К. Зафираки, А. М. Намитоков, Е. Д. Космачева // Сердечно-сосудистые заболевания : Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - 2014. - Т. 15, № 6. -С. 39-45.

4. Калматов, Р. К. Роль механизмов свободнорадикального окисления в патогенезе локального поражения верхних дыхательных путей / Р. К. Калматов, С. Т. Жолдошев // Молодой ученый. — 2015. — № 10 (90). — С. 417-422.

5. Лаврентьева, О. В. Диагностическая ценность исследования перекисного окисления белков, липидов и антиоксидантной защиты организма при бронхиальной астме в динамике / О. В Лаврентьева, Л. П. Воронина, Д. Ш. Дубина, О. С. Полунина, Г. Ю. Масляева // Успехи современного естествознания. - 2009. — № 4. — С. 44-45.

6. Муравлева, Л. Е. Роль окислительного стресса в патогенезе хронической обструктивной болезни легких / Л. Е. Муравлева, В.Б. Молотов-Лучанский, Д. А. Клюев, Л. А. Демидчик, Е. А. Колесникова // Успехи современного естествознания. - 2012. - № 9. - С. 12-16.

7. Новикова, H. Е. Окислительный стресс при хронической обструктивной болезни легких / H. Е. Новикова, И. А. Кудряшева, А. X. Ахминеева // Астраханский медицинский журнал. - 2012. - Т. 7, № 3. - С. 87-90.

8. Новикова, H. Е. Роль полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 в формировании хронической обструктивной болезни легких и особенностях ее течения / H. Е. Новикова, И. А. Кудряшева // Кубанский научный медицинский вестник. — 2012. — № 4. — С. 178—180.

9. Полунина, О. С. Перекисное окисление липидов при сочетанной респираторно-кардиальной патологии / О. С. Полунина, А. X. Ахминеева, Л. П. Воронина, И. В. Севостьянова, Е. А. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т. 9, № 2. - С. 74-80.

10. Полунина, О. С. Состояние системы гемостаза у больных хронической обструктивной болезнью легких у пожилых / О. С. Полунина, И. А. Михайлова, И. А. Кудряшева // Фундаментальные исследования. — 2005. -J6 2.-C. 32-33.

11. Рябова, А. Ю. Сопоставление клинических и функциональных изменений респираторной системы у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ / А. Ю. Рябова, С. М. Кириллов, M. М. Кириллов, Т. Г. Шаповалова, С. Б. Смоляк // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 148.

12. Уклистая, Т. А. Прогностические факторы хронической обструктивной болезни легких с частыми обострениями / Т. А. Уклистая, Г. Т. Гусейнов, X. М. Галимзянов, О. С. Полунина, Н. В. Никифорова // Астраханский медицинский журнал. - 2012. - Т. 7, № 3. - С. 114—117.

13. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / А. Г. Чучалин // Пульмонология. - 2008. - № 2. - С. 5-14.

14. Яценко, М. К. Кожная микроциркуляция у больных с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / М. К. Яценко, Л. П. Воронина, Г. А. Трубников, Н. И. Рассказов, О. С. Полунина // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 12. - С. 101.

15. Fischer, B. M. Pathogenic triad in COPD : oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation / B. M. Fischer, E. Pavlisko, J. A. Voynow // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2011. - Vol. 6. - P. 413^21.

16. Hackett, T. L. Oxidative modification of albumin in the parenchymal lung tissue of current smokers with chronic obstructive pulmonary disease / T. L. Hackett, M. Scarci, L. Zheng, W. Tan, T. Treasure, J. A. Warner // Respiratory Research. - 2010. - Vol. 11. - P. 180-190.

17. Kirkham, P. A. Oxidative stress in COPD / P. A. Kirkham, P. J. Barnes // Chest. - 2013. - Vol. 144, № 1. -P. 266-273.

18. Lin, J. L. Current perspectives of oxidative stress and its measurement in chronic obstructive pulmonary disease / J. L. Lin, P. S. Thomas // COPD. - 2010. - Vol. 7, № 4. - P. 291-306.

19. Rahman, I. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases /1. Rahman, S. K. Biswas, A. Kode // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 533, № 1-3. - P. 222-239.

20. Rahman, I. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD /1. Rahman, I. M. Adcock // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28, № 1. - P. 219-242.

21. Willcox, J. K. Antioxidants and prevention of chronic disease / J. K. Willcox, S. L. Ash, G. L. Catignani / Criticalreviews in food science and nutrition. - 2004. - Vol. 44, № 4. - P. 275-295.

22. Zuo, L. Reactive oxygen species formation in the transition to hypoxiain skeletal muscle / L. Zuo, T. L. Clanton // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2005. - Vol. 289, № 1. - P. 207-216.

References

1. Belevskiy A. S. Global'naya strategiya lecheniya i profilaktiki khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh (peresmotr 2014 g.) [Global strategy for the treatment and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD) (revision 2014)]. Moscow, Russian Respiratory Society, 2014, 80 p.

2. Gubskiy Yu. I., Belenichev I. F. Toksikologicheskie posledstviya okislitel'noy modifikatsii belkov pri razlichnykh patologicheskikh sostoyaniyakh [Toxicological effects of oxidative modification of proteins in various pathological conditions.]. Sovremennye problemy toksikologii [Modern Problems of Toxicology], 2005, no. 3, pp. 126-135.

3. Zafiraki V. K., Namitokov A. M., Kosmacheva E. D. Kliniko-funktsional'nye osobennosti bol'nykh s ostrym infarktom miokarda v sochetanii s khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh [Clinical and functional features of patients with acute myocardial infarction combined with chronic obstructive pulmonary disease]. Serdechno-sosudistye zabolevaniya: Byulleten' NTsSSKh im. A. N. Bakuleva RAMN [Bulletin of Bakoulev Center for Cardiovascular Surgery of RAMS Cardiovascular diseases.], 2014, vol. 15, no. 6, pp. 39-45.

4. Kalmatov R K., Zholdoshev S. T. Rol' mekhanizmov svobodnoradikal'nogo okisleniya v patogeneze lo-kal'nogo porazheniya verkhnikh dykhatel'nykh putey [The role of free radical oxidation mechanisms in the pathogenesis of local upper respiratory tract damage]. Molodoy uchenyy [Young scientist], 2015, no. 90, pp. 417-422.

5. Lavrent'eva O. V., Voronina L. P., Dubina D. Sh., Polunina O. S., Maslyaeva G. Yu. Diagnosticheskaya tsennost' issledovaniya perekisnogo okisleniya belkov, lipidov i antioksidantnoy zashchity organizma pri bronkhial'noy astme v dinamike [The diagnostic value of the study of peroxide oxidation of proteins, lipids and antioxidant defense of the body in bronchial asthma in dynamics]. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya [Advances in Current Natural Sciences], 2009, no. 4, pp. 44—45.

6. Muravleva L. E., Molotov-Luchanskiy V.B., Klyuev D. A., Demidchik L. A., Kolesnikova E. A. Rol' okis-litel'nogo stressa v patogeneze khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh [The role of oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease]. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya [Advances in Current Natural Sciences], 2012, no. 9, pp. 12-16.

7. Novikova N. E., Kudryasheva I. A., Akhmineeva A. Kh. Okislitel'nyy stress pri khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh [Oxidative stress in chronic obstructive lung disease]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2012, vol. 7, no. 3. pp. 87-90.

8. Novikova N. E., Kudryasheva I. A. Rol' polimorfizma gena vtoroy fazy detoksikatsii NAT2 v formirovanii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh i osobennostyakh ee techeniya [The role of gene polymorphism of the second phase of detoxification NAT2 in formation of chronic obstructive lung disease and special features of its clinical course]. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin], 2012, no. 4. pp. 178-180.

9. Polunina O. S., Akhmineeva A. Kh., Voronina L. P., Sevost'yanova I. V., Polunina E. A. Perekisnoe okislenie lipidov pri sochetannoy respiratorno-kardial'noy patologii [Peroxide oxidation of lipids at the combined respiratory-cardiac pathology]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2014, vol. 9, no. 2, pp. 74-80.

10. Polunina O. S., Mikhaylova I. A., Kudryasheva I. A. Sostoyanie sistemy gemostaza u bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh u pozhilykh [Hemostatic system in the elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease]. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Research], 2005, no. 2, pp. 32-33.

11. Ryabova A. Yu., Kirillov S. M., Kirillov M. M., Shapovalova T. G., Smolyak S. B. Sopostavlenie klinicheskikh i funktsional'nykh izmeneniy respiratornoy sistemy u bol'nykh bronkhial'noy astmoy i KhOBL [Comparison of clinical and functional changes in the respiratory system in patients with bronchial asthma and COPD], Aller-gologiya i immunologiya [Allergology and Immunology], 2007, vol. 8, no. 1, pp. 148.

12. Uklistaya T. A., Guseynov G. T., Galimzyanov Kh. M., Polunina O. S., Nikiforova N. V. Prognosticheskie faktory khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh s chastymi obostreniyami [The prognostic factors of chronic obstructive lung disease with frequent acuteness]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2012, vol. 7, no. 3, pp. 114—117.

13. Chuchalin A. G. Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn' legkikh i soputstvuyushchie zabolevaniya [Chronic obstructive pulmonary disease and co-morbidities]. Pul'monologiya [Russian Pulmonology], 2008, no. 2, pp. 5-14.

14. Yatsenko M. K., Voronina L. P., Trubnikov G. A., Rasskazov N. I., Polunina O. S. Kozhnaya mikrotsirkulyatsiya u bol'nykh s bronkhial'noy astmoy i khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh [Cutaneous microcirculation in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease]. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya [Advances in Current Natural Sciences], 2005, no. 12, pp. 101.

15. Fischer B. M., Pavlisko E., Voynow J. A. Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis., 2011, vol. 6, pp. 413-421.

16. Hackett T. L., Scarci M., Zheng L., Tan W., Treasure T., Warner J. A. Oxidative modification of albumin in the parenchymal lung tissue of current smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research., 2010, vol. 11, pp. 180-190.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

17. Kirkham P. A., Barnes P. J. Oxidative stress in COPD. Chest., 2013. vol. 144, no. 1, pp. 266-273.

18. Lin J. L., Thomas J. L. Current perspectives of oxidative stress and its measurement in chronic obstructive pulmonary disease. COPD., 2010, vol. 7, no. 4, pp. 291-306.

19. Rahman I., Biswas S. K., Kode A. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases. Eur. J. Pharmacol., 2006, vol. 533, no. 1-3, pp. 222-239.

20. Rahman I., Adcock I. M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD. Eur Respir J. - 2006. - vol. 28, no. 1. pp. 219-242.

21. Willcox J. K., Ash S. L., Catignani G. L. Antioxidants and prevention of chronic disease. Critical reviews in food science and nutrition., 2004, vol. 44, no. 4, pp. 275-295.

22. Zuo L., Clanton T. L. Reactive oxygen species formation in the transition to hypoxiain skeletal muscle. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, vol. 189, no. 1, pp. 207-216.

УДК 615.281:576.8

О C.A. Лужнова, A.B. Воронков, И.П. Кодониди, Н.М. Габитова, A.B. Храпова, Суда Биллель, 2017

14.03.00 - Медико-биологические науки 14.04.00 - Фармацевтические науки

АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ДИАЗИНОНА-4 И ИХ НЕЦИКЛИЧЕСКИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ В ОТНОШЕНИИ STAPHILOCOCCYS AUREUS

Лужнова Светлана Алексеевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России, Россия, 414057, г. Астрахань, проезд Н. Островского, д. 3, тел.: 8-917-197-14-67, e-mail: s.luzhnova@yandex.ru.

Воронков Андрей Владиславович, доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, г. Пятигорск, проспект Калинина, д. 11, тел.: 8-962-427-35-55, e-mail: prohor.77@mail.ru.

Кодониди Иван Понайотович, доктор фармацевтических наук, доцент, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, г. Пятигорск, проспект Калинина, д. 11, тел.: 8-928-319-93-12, e-mail: kodonidi@mail.ru.

Габитова Нармина Муталлимага-кызы, младший научный сотрудник, ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России, Россия, 414057, г. Астрахань, проезд Н. Островского, д. 3, тел.: 8-906-177-72-86, e-mail: narmina85@inbox.ru.

Храпова Анна Викторовна, младший научный сотрудник, ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России, Россия, 414057, г. Астрахань, проезд Н. Островского, д. 3, тел.: 8-988-063-23-27, e-mail: ahrapova@ayndex.ru.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.