CC BY
32
УДК 616.24-036.12-056.7-06-08 О Т.А. Уклистая, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Н.Ю. Перова, 2016
14.01.00 - Клиническая медицина
ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТА С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ,
ОСЛОЖНЕННОЙ ЛЕГОЧНЫМ СЕРДЦЕМ, В ОЦЕНКЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ
Уклистая Татьяна Ароновна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Полунина Ольга Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Севостьянова Ирина Викторовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Перова Надежда Юрьевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет», Минздрава России, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Осуществлена оценка влияния полиморфизма А1166С гена рецептора I типа ангиотензина II на эффективность проводимой терапии Лозартаном на фоне стандартной терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких, осложненной легочным сердцем. В исследование было включено 27 пациентов. Наблюдение продолжалось 2 года и включало в себя 3 повторных визита после выписки из стационара (через 6, 12 и 24 месяца). Определена динамика основных клинических проявлений, бронхиальной проходимости, показатели структурно-функционального состояния сердца по данным эхокардископии. Больные, имевшие генотип АА по полиморфизму A1166С гена рецептора I типа ангиотензина II, на фоне проводимой терапии имели достоверное более выраженное снижение показателей размеров правого желудочка и среднего давления в легочной артерии по сравнению с носителями генотипа АС.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, хроническое легочное сердце, полиморфизм гена рецептора I типа ангиотензина II, эффективность терапии.
INDIVIDUAL GENETIC CHARACTERISTICS OF A PATIENT WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE COMPLICATED BY PULMONARY HEART IN ASSESSING THE CLINICAL EFFECTIVENESS OF THERAPY
Uklistaya Tatyana P., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Polunina Olga S., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Sevostyanova Irina K, Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Perova Nadezhda Yu., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
We have assessed the effect of A1166C polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor gene on the effectiveness of the therapy with losartan on the background of standard therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated by pulmonary heart. The study covered 27 patients. Monitoring lasted 2 years and included
three repeated visits after the patients' discharge from hospital (in 6, 12 and 24 months). We specified the dynamics of the basic clinical manifestations, bronchial obstruction, indicators of structural and functional state of the heart according to the data of echocardioscopy. Patients with AA genotype according to Al 166C polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor gene, on the background of the therapy had a significantly greater decline in right ventricular size and the average pressure in the pulmonary artery as compared with genotype AC carriers.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, chronic pulmonary heart, polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor gene, effectiveness of therapy.
Введение. В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) ассоциируется с неуклонным ростом заболеваемости и смертности. По данным официальной статистики, в России в 2007 г. было зарегистрировано 2,4 млн больных. Однако эти сведения не отражают реальной картины заболеваемости, так как часто хроническая обструктивная болезнь легких впервые диагностируется на поздних стадиях, когда неуклонно прогрессирующий патологический процесс уже не поддается лечению, что объясняет высокую смертность среди больных. Обострения и сопутствующие заболевания ХОБЛ способствуют более тяжелому течению болезни [1,3, 19,20].
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от ХОБЛ погибают около 3 млн человек. По данным ВОЗ за 2012 г., при анализе данных всех стран мира это заболевание делит 3 и 4 места с инфекциями нижних дыхательных путей после ишемической болезни сердца и инсульта. Среди стран с высоким достатком, к которым Всемирный банк и Международный банк реконструкции и развития относят Россию, ХОБЛ делит 5 и 6 места с инфекциями нижних дыхательных путей, а на 3 и 4 места выходят рак трахеи, бронхов, легких и болезнь Альцгеймера. В странах с достатком выше среднего ХОБЛ как причина смерти занимает 3 место, в странах с достатком ниже среднего - 4 место, а в странах с низким достатком ХОБЛ не входит в первую десятку причин смерти, поскольку там на 1 месте стоят инфекции нижних дыхательных путей, за которыми следуют ВИЧ-инфекция, диарея, инсульт, ишемическая болезнь сердца, малярия и др. [3, 16].
ХОБЛ рассматривается как патология дыхательных путей с системными проявлениями и относится к мультифакториальным заболеваниям [17, 18]. Для каждого мультифакториального заболевания активно исследуется генная сеть, проводится идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их полиморфизмов с той или иной клинической характеристикой [2, 7, 8, 10,11].
Повышение эффективности лекарственной терапии является актуальной задачей современного здравоохранения. Программа лечения ХОБЛ определяется стадией заболевания, характером, частотой обострений и наличием осложнений, одним из которых является повышение давления в легочной артерии и формирование хронического легочного сердца (ХЛС). Сегодня в качестве довольно перспективных препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности на фоне ХЛС рассматривают антагонисты рецепторов ангиотензина-П [9]. Повседневная практика показывает, что эффективность применения одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинакова. Клиническая эффективность фармакологических препаратов может зависеть от экспрессии генов, определяющих функцию рецепторов - мишеней этих препаратов [14, 15]. Так, исследования последних лет показали, что Al 166С полиморфизм гена рецептора ангиотензина II у больных артериальной гипертензии в ряде случаев определяет эффективность лекарственных препаратов, механизм которых связан со снижением активности ренинангиотензинальдостероновой системы, в том числе в отношении регресса гипертрофии миокарда [5, 6, 13].
Цель: изучить влияние полиморфизма Al 166С гена рецептора I типа ангиотензина II на клиническую эффективность применения Лозартана на фоне базисной терапии у больных хронической об-структивной болезнью легких, осложненной хроническим легочным сердцем.
Материалы и методы исследования. В исследование было включено 27 больных ХОБЛ с ХЛС. Все пациенты были русскими, не имели между собой родственных связей и являлись жителями Астраханской области. Данные об этнической принадлежности выясняли путем опроса, включая указания на национальную принадлежность предков до III поколения. Исследование одобрено Региональным независимым этическим комитетом (заседание комитета от 25.05.2010 г., протокол № 5). Пациенты дали письменное информированное согласие на добровольное участие в исследовании и всестороннее обследование по специальной научной программе.
Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании критериев, изложенных в программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (2011 г.). Основным показателем, позволяющим достоверно судить о наличии ХОБЛ, служило постбронходилатационное значение
ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70, подтверждающее наличие ограничения воздушного потока. Критериями диагностики XJIC стали общепринятые признаки гипертрофии и дилятации правых отделов сердца по данным ЭКГ и эхокардиоскопии: толщина свободной стенки правого желудочка (ТПС ПЖ) более 5 мм и (или) конечный диастолический размер правого желудочка (КДР ПЖ) более 3 см. Критерием наличия легочной гипертензии считали повышение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) в условиях покоя выше 25 мм рт. ст. В исследование не включены пациенты с ассоциированной ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом.
Начальный этап работы включал в себя проведение комплексного обследования больных: общеклинические исследования, тест с 6-минутной ходьбой, лабораторные, инструментальные исследования, в том числе пульсоксиметрию (переносимый пульсоксиметр, «Nonin Medical, Inc.», США), спирографию (аппарат «Валента», Россия), допплерэхокардиографию по стандартной методике (ультразвуковой сканер «Vivid 7», GE Vingmed Ultrasound AS, Норвегия), определение полиморфизма А1166С гена рецептора I типа ангиотензина II (AGT2R1). Генетические исследования выполняли в лаборатории пренатальной диагностики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» (г. Санкт-Петербург) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) со специфическими олигопраймерами (Научно-производственное объединение «Сибэнзим», г. Новосибирск). Для амплификации использовали программируемый термоциклер фирмы «ДНК-технология» (Россия).
Все пациенты в дополнение к стандартной терапии получали антагонист рецептора ангиотензина II Лозартан («Лозап», «Zentiva», Чехия). Подбор дозы Лозартана проводили методом титрования. Начальная доза этого препарата составляла 12,5 мг (в случае исходной артериальной гипотонии она была снижена до 6,25 мг). Больных наблюдали сначала в стационаре ГБУЗ АО «Городской клинической больницы № 4 им. В.И. Ленина» (2 недели), в дальнейшем - амбулаторно. В ходе титрования дозу Лозартана удваивали каждые 2 недели после клинического осмотра больных. При этом учитывали динамику самочувствия пациентов за истекший период и объективные данные. Целевой стала доза Лозартана 50 мг. В качестве бронхолитической медикаментозной терапии в стадии «стабильного течения» ХОБЛ больные получали Тиотропия бромид («Спирива», «Boehringer Ingelheim», Германия) в дозе 18 мкг (1 ингаляция) 1 раз в сутки. При необходимости пациенты дополнительно использовали Сальбутамол («Сальбутамол», ЗАО «Биннофарм», Россия).
Больные наблюдались в течение 2 лет. Во время подбора дозы Лозартана контрольные явки больных к врачу назначали каждые 2 недели, в дальнейшем - 1 раз в месяц. Комплексное повторное лабораторно-инструментальное обследование проводили при визитах в 6, 12 и 24 месяца. Оценку выраженности клинических симптомов ХОБЛ в баллах проводили по общепринятой методике (Ю.Л. Куницына, Е.И. Шмелев, 2003 г.) [4]. Рассчитывали респираторный индекс (РИ) - среднее значение от выраженности всех респираторных синдромов: одышка, кашель, продукция мокроты, хрипы.
В зависимости от результатов генетического исследования пациенты были распределены на две группы: 1) носители генотипа АА и 2) носители генотипа АС. Характеристика групп больных ХОБЛ в начале исследования с различными генотипами по полиморфизму AI 166А гена AGT2R1 приведена в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика групп больных ХОБЛ с различными генотипами
Признак Больные ХОБЛ, Больные ХОБЛ, Уровень
имевшие имевшие значимости, р
генотип АА генотип АС
(п = 16) (п = 11)
1 2 3 4
Возраст, лет 61,0 (56,0; 64,5) 62,0 (53,0; 65,0) 0,955
Пол, муж/жен (абс.) 13/3 10/1 0,624
Длительность ХОБЛ, лет 16,5 (10,0; 20,0) 15,0 (15,0; 23,0) 0,468
Частота обострений 3,0 (2,0; 3,5) 3,0 (2,0; 4,0) 0,723
Индекс курения, пачка/лет 38,0 (19,0; 47,5) 45,0 (28,0; 46,0) 0,516
Индекс массы тела, кг/м2 25,1 (22,2; 27,8) 23,4 (20,8; 27,5) 0,372
ОФВь % 32,5 (29,0; 43,0) 28,0 (23,0; 35,0) 0,109
8а02, % 91,5 (88,5; 93,5) 89,0 (88,0; 92,0) 0,569
1 2 3 4
Тест с 6-минутной ходьбой, м 576,9 (506,2; 616,4) 579,9 (557,6; 624,6) 0,634
Фракция выброса левого желудочка, % 58,0 (57,0; 59,0) 58,0 (57,0; 59,0) 0,297
СрДЛА, мм рт. ст. 29,5 (26,0; 35,0) 34,0 (226,0; 36,0) 0,499
Артериальное давление, 130,0 (120,0; 142,5) 140,0 (130,0; 150,0) 0,538
систолическое, мм рт. ст.
Артериальное давление, 80,0 (75,0; 85,0) 80,0 (80,0; 90,0) 0,266
диастолическое, мм рт. ст.
КДР ПЖ, см 3,7 (3,2; 3,8) 3,5 (3,1; 4,1) 0,872
ТПС ПЖ, см 0,7(0,6; 0,7) 0,8 (0,7; 0,8) 0,157
Индекс массы миокарда левого желудочка 104,2 (101,7; 131,8) 154,7 (138,7; 184,0) 0,126
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 12.0 («StatSoft, Inc.», США) [12]. Для каждого показателя и групп наблюдений вычисляли медиану, нижний и верхний квартили. Поскольку в большинстве групп признаки имели отличное от нормального распределение, то для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных двух несвязанных групп использовали U-критерий Манна-Уитни. За критический уровень статистической значимости принимали 5 % (р = 0,05).
Результаты исследования и их обсуждение. Динамика выраженности основных клинических проявлений у больных ХОБЛ с ХЛС под влиянием терапии в группах больных с различными генотипами по полиморфизму A1166С гена AGT2R1 представлена в таблице 2.
Таблица 2
Динамика показателей (А, %) на фоне комплексной терапии с включением Лозартана у больных ХОБЛ
с различным генотипом по полиморфизму А1166С гена AGT2R1. Me (Q25; Q75)
Показатели Больные ХОБЛ, имевшие Больные ХОБЛ, имевшие Pi_2 через Pi_2 через
генотип АА (п = 16) генотип АС (п = 11) 12 меся- 24 меся-
Через Через Через Через цев ца
12 месяцев 24 месяца 12 месяцев 24 месяца
РИ -30,0 -44,4 -25,0 -37,5 0,091 0,772
(-38,2; -26,1) (-50,0; -36,4) (-33,3; -11,1) (-55,5; -33,3)
ОФВь % 0 -3,1 -2,3 -5,7 0,715 0,697
(-3,2; 1,1) (-8,4; 1,7) (-4,0; 0) (-7,7; 3,3)
Проба с 6-минутной ходьбой, м 3,3 (-2,6; 4,7) 6,4 (-1,9; 18,2) 0 (-2,9; 2,4) 2,3 (-7,8'; 5,0) 0,288 0,037
КДР ПЖ, см -1,3 -4,2 0 3,1 0,043 0,005
(-5,4; 0) (-8,5; -2,6) (0; 2,6) (2,1; 5,6)
ТПС ПЖ, мм -13,4 -12,5 0 12,5 0,001 0,001
(-14,3; 0) (-14,3; 0) (0;0) (0; 16,7)
СрДЛА, мм рт. ст. -3,4 (-6,8; 0) -8,6 (-13,1; 0,2) 0 (-5,6; 4,3) 2,6 (-5,9; 7,7) 0,095 0,027
У больных ХОБЛ на фоне комплексной терапии отмечалось улучшение клинического течения заболевания, что выражалось в уменьшении РИ и увеличении толерантности к физической нагрузке. В целом у больных через 24 месяца отмечалось: уменьшение РИ в среднем на 42,1 %, снижение СрДЛА в среднем на 3,6 %, повышение толерантности к физической нагрузке по показателю теста с 6-минутной ходьбой в среднем на 4,6 %. В начале исследования 24 пациента имели признаки диастолической дисфункции правого желудочка, через 2 года на фоне приема Лозартана у 11 из них диастолическая дисфункция правого желудочка отсутствовала.
В группе больных ХОБЛ с ХЛС, имевших генотип АА по полиморфизму А1166С гена АвТ2КЛ, в ходе стандартной терапии с добавлением Лозартана через 18 месяцев имело место достоверное снижение показателей КДР ПЖ (р = 0,043), ТПС ПЖ (р = 0,001) и СрДЛА (р = 0,095), а через 24 месяца статистически значимо повысился показатель теста с 6-минутной ходьбой.
Заключение. Результаты проведенного исследования показали, что больные хронической об-структивной болезнью легких, осложненной хроническим легочным сердцем, носители генотипа АА по полиморфизму А1166С гена АвТ2КЛ на фоне стандартной терапии с включением Лозартана имели достоверное улучшение структурно-функциональных показателей со стороны сердца по сравнению с носителями генотипа АС.
Список литературы
1. Авдеев, С. Н. Значение обострений для пациентов с ХОБЛ / С. Н. Авдееев // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 29. - С. 36-41.
2. Ахминеева, А. X. Некоторые патогенетические аспекты сочетания хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / А. X. Ахминеева, О. С. Полунина, Л. П. Воронина, И. В. Севостьянова // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т. 8, № 3. - С. 44—47.
3. Белевский, А. С. Глобальная стратегия лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.) / А. С. Белевский. - М. : Российское респираторное общество, 2012. - 80 с.
4. Куницына, Ю. Л. Противовоспалительная терапия больных хронической обструктивной болезни легких / Ю. Л. Куницына, Е. И. Шмелев // Пульмонология. - 2003. - № 2. - С. 111-116.
5. Курбанова, Д. Р. Клинико-генетические аспекты гипертрофии левого желудочка и фармакогенетика ее регрессии у больных эссенциальной гипертензией узбекской национальности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Д. Р. Курбанова. - Ташкент, 2010. - 40 с.
6. Лозинский, С. Э. Прогнозирование эффективности антигипертензивной терапии у больных с учетом роли полиморфизма рецепторов ангиотензина АТР1 // Кардиология. - 2013. — № 11. — С. 49-54.
7. Новикова, H. Е. Прогностическое значение исследования полиморфизма гена второй фазы детокси-кации и перекисного метаболизма при хронической обструктивной болезни легких : автореф. дис. ... канд. мед. наук / H. Е. Новикова. - Астрахань, 2015. - 24 с.
8. Новикова, H. Е. Роль полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 в формировании хронической обструктивной болезни легких и особенностях ее течения / H. Е. Новикова, И. А. Кудряшева // Кубанский научный медицинский вестник. — 2012. — № 4. — С. 178—180.
9. Погонченкова, И. В. Патогенетические основы терапии хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И. В. Погонченкова. — М., 2011. -47 с.
10. Полунина, О. С. Биохимические и генетические аспекты сочетания хронической обструктивной болезни легких и гипертонической болезни / О. С. Полунина, И. В. Севостьянова, А. X. Ахминеева, Л. П. Воронина // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - № 1 (142).- С. 138-141.
11. Полунина, О. С. Генетические и биохимические параллели при сочетании хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / О. С. Полунина, А. X. Ахминеева, Л. П. Воронина, И. В. Севостьянова // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 5 (120). - С. 54—56.
12. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2002. - 312 с.
13. Смирнова, М. Д. Молекулярно-генетические аспекты клинического течения, дифференциальной диагностики и патогенетической терапии гипертрофии левого желудочка при гипертонической болезни и гипертрофической кардиомиопатии : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. Д. Смирнова. - М., 2010. - 29 с.
14. Сычев, Д. А. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины : оптимизация применения лекарственных средств / Д. А. Сычев, О. В. Муслимова, Е. В. Гаврисюк // Terra Medica. - 2011. -№ 1.-С.4-9.
15. Цветкова, О. А. Фармакогенетические аспекты хронической обструктивной болезни легких / О. А. Цветкова, M. X. Мустафина // Российские медицинские вести. - 2013. - Т. 18, № 2. - С. 24—35.
16. Чучалин, А. Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А. Г. Чучалин, 3. Р. Айсанов, С. H Авдеев, И. В. Лещенко, С. И. Овчаренко, Е. И. Шмелев // Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 22, № 5. - С. 331-346.
17. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / А. Г. Чучалин // Пульмонология. - 2008. - № 2. - С. 5-14.
18. Agusti, A. FAQs about the GOLD 2011 assessment proposal of COPD : a comparative analysis of four different cohorts / A. Agusti, S. Hurd, P. Jones // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 42, № 5. - P. 1391-1401.
19. Qureshi, H. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations : latest evidence and clinical implications / H. Qureshi, A. Sharafkhaneh, N. A. Hanania // Ther. Adv. Chronic. Dis. - 2014. - Vol. 5, № 5. - P. 212-227.
20. Soler-Cataluca, J. J. Impact of exacerbations on the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease / J. J. Soler-Cataluca, M. A. Martinez-Garcia, P. Catalan Serra, P. Roman Sanchez // Rev. Clin. Esp. - 2011. - Vol. 211, suppl. 2.-P. 3-12.
References
1. Avdeev S. N. Znachenie obostreniy dlya patsientov s KhOBL [The importance of exacerbations for patients with COPD], Effektivnaya farmakoterapiya [Effective pharmacotherapy], 2014, no. 29, pp. 36-41.
2. Akhmineeva A. Kh., Polunina O. S., Voronina L. P., Sevost'yanova I. V. Nekotorye patogeneticheskie aspekty sochetaniya khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh i ishemicheskoy bolezni serdtsa [Some pathogenetic aspects of the chronic obstructive pulmonary disease and ischemic heart disease combination]. Astrakhanskiy meditsin-skiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2013, vol. 8, no. 3, pp. 44—47.
3. Belevskiy A. S. Global'naya strategiya lecheniya i profilaktiki khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh (peresmotr 2011 g.) [Global strategy for the treatment and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD) (revision 2011)]. Moscow, Russian Respiratory Society, 2012, 80 p.
4. Kunitsyna Yu. L., Shmelev E. I Protivovospalitel'naya terapiya bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh [Anti-inflammatory therapy of patients with chronic obstructive pulmonary disease]. Pul'monologiya [Pulmonology], 2003, no. 2, pp. 111-116.
5. Kurbanova D. R. Kliniko-geneticheskie aspekty gipertrofii levogo zheludochka i farmakogenetika ee regres-sii u bol'nykh essentsial'noy gipertenziey uzbekskoy natsional'nosti. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [Clinical and genetic aspects of left ventricular hypertrophy and its regression pharmacogenetics in patients of Uzbek nationality with essential hypertension. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences]. Tashkent, 2010,40 p.
6. Lozinskiy S. E. Prognozirovanie effektivnosti antigipertenzivnoy terapii u bol'nykh s uchetom roli polimor-fizma retseptorov angiotenzina ATR1 [Prediction of effectiveness of antihypertensive therapy in patients with emphasis on the role of polymorphism of angiotensin ATP1], Kardiologiya [Cardiology], 2013, no. 11, pp. 49-54.
7. Novikova N. E. Prognosticheskoe znachenie issledovaniya polimorfizma gena vtoroy fazy detoksikatsii i perekisnogo metabolizma pri khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Prognostic value of the study of gene polymorphism of the second phase of detoxication and peroxidation metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Astrakhan, 2015,24 p.
8. Novikova N. E., Kudryasheva I. A. Rol' polimorfizma gena vtoroy fazy detoksikatsii NAT2 v formirovanii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh i osobennostyakh ee techeniya [The role of gene phase II detoxication enzyme NAT2 polymorphism in the formation of chronic obstructive pulmonary disease and the features of its course]. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Herald], 2012, no. 4, pp. 178-180.
9. Pogonchenkova I. V. Patogeneticheskie osnovy terapii khronicheskogo legochnogo serdtsa u bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [Pathogenetic principles of treatment of chronic pulmonary heart in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences]. Moscow, 2011,47 p.
10. Polunina O. S., Sevost'yanova I. V., Akhmineeva A. Kh., Voronina L. P. Biokhimicheskie i geneticheskie aspekty sochetaniya khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh i gipertonicheskoy bolezni [Biochemical and genetic aspects of a combination of chronic obstructive pulmonary disease and hypertension]. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik [Kuban scientific medical Herald], 2014, no. 1 (142), pp. 138-141.
11. Polunina O. S., Akhmineeva A. Kh., Voronina L. P., Sevost'yanova I. V. Geneticheskie i biokhimicheskie paralleli pri sochetanii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh i ishemicheskoy bolezni serdtsa [Genetic and biochemical parallels in the combination of chronic obstructive pulmonary disease and ischemic heart disease]. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal [Siberian medical journal], 2013, no. 5 (120), pp. 54—56.
12. Rebrova O. Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh. Primenenie paketa prikladnykh programm STATISTICA [Statistical analysis of medical data. The application of a package of applied programs STATISTIC A], Moscow, Media Sphere, 2002, 312 p.
13. Smirnova M. D. Molekulyarno-geneticheskie aspekty klinicheskogo techeniya, differentsial'noy diagnostiki i patogeneticheskoy terapii gipertrofii levogo zheludochka pri gipertonicheskoy bolezni i gipertroficheskoy kar-diomiopatii. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Molecular genetic aspects of clinical course, differential diagnosis and pathogenetic therapy of left ventricular hypertrophy in hypertension and hypertrophic cardiomyopathy. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2010, 29 p.
14. Sychev D. A., Muslimova O. V., Gavrisyuk E. V. Farmakogeneticheskie tekhnologii personalizirovannoy meditsiny: optimizatsiya primeneniya lekarstvennykh sredstv [Pharmacogenetic technologies of personalized medicine: optimization of application of medicines]. Terra Medica, 2011, no. 1, pp. 4—9.
15. Tsvetkova O. A., Mustafina M. Kh. Farmakogeneticheskie aspekty khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh [Pharmacogenetic aspects of chronic obstructive pulmonary disease]. Rossiyskie meditsinskie vesti [Russian medical news], 2013, vol. 18, no. 2, pp. 24-35.
16. Chuchalin A. G., Aysanov Z. R., Avdeev S. N., Leshchenko I. V., Ovcharenko S. I., Shmelev E. I. Feder-al'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh [Federal clinical recommendations on diagnostics and treatment of chronic obstructive pulmonary disease]. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian medical journal], 2014, vol. 22, no. 5, pp. 331-346.
17. Chuchalin A. G. Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn' legkikh i soputstvuyushchie zabolevaniya [Chronic obstructive pulmonary disease and concomitant diseases]. Pul'monologiya [Pulmonology], 2008, no. 2, pp. 5-14.
18. Agusti A., Hurd S., Jones P. FAQs about the GOLD 2011 assessment proposal of COPD: a comparative analysis of four different cohorts. Eur. Respir. J., 2013, vol. 42, no. 5, pp. 1391-1401.
19. Qureshi H., Sharafkhaneh A., Hanania N. A. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: latest evidence and clinical implications. Ther. Adv. Chronic. Dis., 2014, vol. 5, no. 5, pp. 212-227.
20. Soler-Cataluca J. J., Martinez-Garcia M. A., Catalan Serra P., Roman Sanchez P. Impact of exacerbations on the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease. Rev. Clin. Esp., 2011, vol. 211, suppl. 2, pp. 3-12.
