CC BY
38
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10005
Oxidative Stress and Its Correction in Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome
YU. G. USKOVA, V. F. PAVELKINA
Ogarev Mordovia State University, Saransk
Цель: исследовать динамику показателей оксвдативного стресса при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) с нарушением функции печени в различные периоды заболевания на фоне базисной терапии и при применении препарата ремаксол. Материалы и методы: проведено обследование 67 пациентов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом средней степени тяжести: 35 больных группы сравнения получали базисную терапию, 32 больным основной группы в составе патогенетической терапии был применен препарат ремаксол, внутривенно капельно, 400 мл 1 раз в сутки, в течение 10 дней. Результаты: одним из важнейших патогенетических звеньев при ГЛПС с нарушением функции печени является развитие оксидативного стресса. Дисбаланс в прооксидантной и антиоксидантной системах сохраняется в период клинического выздоровления и проявляется повышением активности перекисного окисления липидов и супрессией антиоксидантной защиты. Наличие печёночной дисфункции утяжеляет патологический процесс, затягивает время выздоровления пациентов и требует назначения не только дезинтоксикационных, антиоксидантных, но и гепатопротек-торных средств. Включение в терапию ремаксола приводило к снижению выраженности клинических симптомов заболевания, печёночной дисфункции (уменьшение активности цитолитического синдрома — АлТ и АсТ), укорачивало олигури-ческий и полиурический периоды болезни, способствовало коррекции как первичных, так и вторичных продуктов перекисного гомеостаза: диеновых конъюгатов, диеновых кетонов, малонового диальдегида плазмы и эритроцитов. Комплексная терапия повышала активность антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы, каталазы плазмы и эритроцитов. Заключение: в период клинического выздоровления при ГЛПС с нарушением функции печени не наступает нормализации изучаемых показателей оксидативного стресса, что обосновывает необходимость фармакологической коррекции перекис-ного гомеостаза путём дополнительного включения в комплексную терапию дезинтоксикационных, антиоксидантных и ге-патопротекторных средств. Применение ремаксола в патогенетической терапии больных ГЛПС уменьшает выраженность клинических симптомов интоксикационного синдрома, процессов липопероксидации, способствует восстановлению анти-оксидантного потенциала организма и оказывает гепатотропный эффект. Включение его в лечение ГЛПС следует считать патогенетически обоснованным и рекомендовать в клинической практике.
Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, печень, перекисное окисление липидов, антиоксидан-таная защита, интоксикационный синдром, ремаксол.
Objective: to investigate the dynamics of indicators of oxidative stress in hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) accompanied by impaired liver function at different stages of the disease against the background of basic therapy and using Remaxol®. Materials and methods: 67 patients suffering from hemorrhagic fever with moderate renal syndrome were examined: 35 patients of the comparison group received basic therapy, 32 patients of the main group received Remaxol® intravenously, 400 ml 1 time per day, for 10 days, as part of pathogenetic therapy. Results: One of the most important pathogenetic links in HFRS with impaired liver function is the development of oxidative stress. The imbalance in the prooxidant and antioxidant systems persists during the period of clinical recovery and is manifested by an increase in the activity of lipid peroxidation and suppression of antioxidant protection. The presence of hepatic dysfunction aggravates the pathological process, delays patients' recovery and requires not only detoxification and antioxidant use, but also appointment of hepatoprotective agents. Inclusion of Remaxol® in therapy led to a decrease in the severity of clinical symptoms of the disease, hepatic dysfunction (decrease in the activity of the cytolytic syndrome — ALT and AST), shortened the oliguric and polyuric periods of the disease, and contributed to the correction of both primary and secondary products of peroxide homeostasis: diene conjugates, diene cetons, diene kettes. malondialde-hyde plasma, and erythrocytes. Combined therapy increased the activity of antioxidant enzymes — superoxide dismutase, catalase of plasma and erythrocytes. Conclusion: impaired liver function, as well as normalization of the studied indicators of oxidative stress, do not occur during the period of clinical recovery from HFRS. This justifies the need for pharmacological correction of peroxide homeostasis by additional introduction of detoxifying, antioxidant, and hepatoprotective agents to the complex therapy. The use of Remaxol® in the pathogenetic therapy of patients with HFRS reduces the severity of the clinical symptoms of intoxication syndrome, lipid peroxidation processes, the restoration of the body's antioxidant potential, and exerts a hepatotropic effect. Its inclusion in the treatment of HFRS should be considered pathogenetically justified and recommended in clinical practice.
© Ю. Г. Ускова, В. Ф. Павелкина, 2019
Адрес для корреспонденции: 430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68. МГУ им. Н. П. Огарева
Keywords: hemorrhagic fever with renal syndrome, liver, lipid peroxidation, antioxidant protection, intoxication syndrome, remaxol.
Актуальность проблемы
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) одно из самыгх распространённый природно-очаговых вирусных заболеваний в Российской Федерации, характеризующееся разнообразием клинического течения с развитием патологического процесса в органах, имеющих богатую микроциркуляцию, и формированием осложнений, опасных для жизни [1].
В России ГЛПС занимает первое место среди природно-очаговых инфекций. Заболеваемость неуклонно растёт, вовлекая новые территории и нанося значительный экономический ущерб. Более 95% случаев от общего количества ежегодно регистрируемых случаев ГЛПС приходится на европейскую часть России. Наиболее активные очаги расположены в Приуралье и Среднем Поволжье. В Приволжском федеральном округе фиксируется более 80% всех случаев ГЛПС в РФ [2—5]. Заболеваемость ГЛПС в Республике Мордовия существенно выше, чем в Российской Федерации: в 2012 г. — в 3,4 раза, в 2013 г. — в 3,7 раза, в 2014 г. — в 10 раз, в 2015 г. — в 5,6 раза, в 2016 г. — в 5,1 раза, в 2017 г. — в 6 раз [5, 6—10].
Высокая заболеваемость, преимущественное поражение лиц трудоспособного возраста, длительное восстановление нарушенных функций систем организма, отсутствие этиотропных средств лечения обосновывают актуальность изучения патогенеза и патогенетической терапии [4, 7, 6, 11—13].
Патогенез ГЛПС представляет собой сложным процесс и выяснен далеко не полностью [1, 2, 14, 15]. Одним из ведущих звеньев в его развитии является интоксикационным синдром. Однако участие в патогенезе процессов липоперокси-дации и антиоксидантной защиты и их роль в формировании синдрома интоксикации остаются недостаточно изученны1ми [11, 16—18].
На сегодня является общепризнанным факт, что клеточные мембраны наиболее чувствительны к воздействию разнообразных повреждающих факторов. Именно они являются в первую очередь обыектами патологических влияний. Поэтому исследованию свободнорадикального окисления (СРО) структурныж фосфолипидов мембран уделяется большое внимание. Активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в клетках является одним из ведущих звеньев в патогенезе ГЛПС, и сопровождается снижением антирадикального потенциала крови [15—17, 19].
Об активации процессов пероксидации при ГЛПС свидетельствуют многочисленные работы. В них показано, что при поражении вирусом клеток эндотелия, моноцитов/макрофагов возникает цепь метаболических реакций, приводящих к усилению процессов ПОЛ и дестабилизации биологических мембран. Авторами была доказана необходимость
и эффективность применения антиоксидантных препаратов в терапии ГЛПС [7, 11, 15, 16, 18—20].
Эти процессы сохраняют свою активность и в периоде реконвалесценции ГЛПС, что является одним из звеньев патогенеза, способствующих формированию резидуального синдрома у переболевших лиц [16, 17]. Это регламентирует продолжительность назначения антиоксидантных и мембраностабилизирующих лекарственных средств в проведении комплексной терапии последствий перенесённой болезни [7, 11, 15, 20].
Большую роль в развитии интоксикационного синдрома играют нарушения функции печени, которые занимают значительное место в патогенезе ГЛПС. Выявляется частая патология печени с формированием острого гепатита (безжелтушного), очагов некроза в печени, что может иметь прогностическое значение [1, 3, 14, 21, 22]. Нарушения функции печени приводят к утяжелению заболевания, усугублению синдрома интоксикации, удлиняют реконвалесцентный период, что обосновывает проведение корригирующей терапии с учётом вышеназванных процессов [6—9, 22].
Тяжёлое течение болезни, частое вовлечение в патологический процесс не только почек, но и печени определяют необходимость поиска патогенетических средств, направленных на коррекцию интоксикационного синдрома и функционального состояния печени [6, 7, 8, 22].
Учитывая вышеизложенное, несомненно, актуальным представляется изучение динамики интоксикационного синдрома и вклад процессов ПОЛ в его формирование у больныгх ГЛПС при наличии нарушений функции печени, а также изучение влияния на вышеуказанные параметры включение в базисную терапию препарата с дез-интоксикационным, антиоксидантным и гепато-тропным действием — ремаксола.
Цель: исследовать динамику показателей ок-сидативного стресса при геморрагической лихорадке с почечным синдромом с нарушением функции печени в различные периоды заболевания на фоне базисной терапии и при применении препарата ремаксол.
Материал и методы
Работа выполнена сотрудниками кафедры инфекционных болезней Федерального государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва» на клинической базе в ГБУЗ Республики Мордовия «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска. Наблюдали 67 пациентов с ГЛПС средней степени тяжести. Предварительный диагноз ГЛПС выставлялся клинико-эпидемиологически, затем подтверждался с помощью лабораторных исследований — обнаружение в иммуноферментном анализе ^ М к Хантавирусам в диагностических титрах (1:400 — 1:1600) и (1:200 — 1:1600). Этиология ГЛПС изучена в Казанском (Приволжском) Федеральном университете, Институте фундаментальной медици-
ны и биологии в лаборатории «Генные и клеточные технологии». Методом полимеразной цепной реакции выделена РНК Хантавируса. Заболевание было вызвано вирусом Puumala, род Hantavirus, семейство Bunyaviridae, хозяином которого в природе является рыжая полёвка [10, 23].
По возрасту, полу основная группа и группа сравнения были сопоставимы. Возраст больных варьировал от 18 до 59 лет (в основной группе средний возраст составил 44,79+1,68, в группе сравнения — 43,80+1,65 лет). В большинстве случаев преобладали мужчины — 22 больных (68,75%) в основной группе и 20 пациентов (57,14%) в группе сравнения.
В исследование включались пациенты с диагнозом геморрагическая лихорадка с почечным синдромом при наличии печеночной дисфункции, средней степени тяжести, подтверждённым серологическим методом (обнаружение Ig М и IgG к Хантавирусам в диагностических титрах в иммунофер-ментном анализе).
Критериями исключения служили: период лактации, беременность, ВИЧ-инфекция, тяжёлая соматическая патология (онкологические процессы, печёночная и почечная недостаточность, сахарный диабет) и хронические воспалительные заболевания в фазе обострения. За весь период наблюдения выбывших пациентов из исследования не было.
Все пациенты были разделены на 2 группы. Основная группа (32 пациента) в течение 10 дней получала препарат ре-максол, внутривенно капельно, 400 мл 1 раз в сутки. Ремаксол представляет собой сбалансированный инфузионный раствор, обладающий гепатопротекторным и дезинтоксикацион-ным действием. Содержит в своем составе активные компоненты: янтарной кислоты — 5,280 г; N-метилглюкамина (мег-лумина) — 8,725 г; рибоксина (инозина) — 2,0 г; метионина — 0,75 г; никотинамида — 0,25 г; вспомогательные вещества: натрия хлорида — 6,0 г; калия хлорида — 0,30 г; магния хлорида (в пересчёте на безводный) — 0,12 г; натрия гидроксида — 1,788 г; воды для инъекций до 1,0 л. Группу сравнения составили 35 больных со среднетяжёлым течением ГЛПС. Они получали базисную терапию (патогенетические и симптоматические лекарственные препараты). Практически здоровые добровольцы (30 человек), 18 — 60 лет, послужили для контроля лабораторных показателей.
Об эффективности проводимого лечения судили по клинической картине ГЛПС и лабораторным показателям окси-дативного стресса. Активность процессов ПОЛ оценивали по уровню в плазме крови и эритроцитах первичных и вторичных продуктов липопериокисления, которые обладают выраженной цитотоксичностью. Диеновые кетоны (ДКе) и диеновые конъюгаты (ДКо) определяли спектрофотометрическим способом, малоновый диальдегид плазмы (МДАпл) и малоновый диальдегид эритроцитов (МДАэр) исследовали в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой. Антиоксидантную защиту изучали по активности каталазы плазмы (Кпл), каталазы эритроцитов (Кэр), которые определяли спектрофотометри-чески и активности супероксиддисмутазы (СОД), исследуемой по ингибированию её молекулами фотохимического восстановления нитросинего тетразолия [24].
Обследование больных проводили в периодах олигурии (5—7-е дни болезни) и ранней реконвалесценции (19-21-е дни болезни). Результаты исследования подверглись статистической обработке с помощью персонального компьютера и пакетов программ «Microsoft Excel for Windows 4,0» и «Statistika 6,0». Вычисляли среднюю арифметическую (M), ошибку средней арифметической (m), критерий Стьюдента (t). Достоверно значимыми считали различия при значениях p<0,05.
Результаты исследования
Заболеваемость ГЛПС в Республике Мордовия традиционно выше, чем в Российской Федерации: в 2016 г. — в 5,1 раза, в 2017 г. — в 6 раз. В Республике Мордовия она по-прежнему остаётся
выше заболеваемости в Приволжском федеральном округе: в 2016 г. — в 1,3 раза, в 2017 г. — в 1,4 раза. В предыщущие 2 года заболеваемость ГЛПС составила 20,9 на 100 тыс. населения — в 2016 г. и 34,0 — в 2017 г. [5, 8].
Особенно высокий уровень заболеваемости отмечен в Темниковском (62,92 на 100 тыс. населения), Зубово-Полянском (45,22), Ковылкин-ском (43,1), Кочкуровском (40,41), Торбеевском (31,62), Кадошкинском (28,74), Ичалковском (26,94), Ромодановском (20,3) районах и г.о. Саранск (52,27). Более низкая активность очагов ГЛПС выявлена также в Лямбирском (17,48), Ду-бенском (16,65), Больше-Березниковском (15,83) и др. районах Республики Мордовия.
Особенности современного течения ГЛПС, разнообразие клинических форм заболевания — от латентных до манифестныгх различной степени тяжести, затрудняют диагностику заболевания, а в лихорадочным период она представляет значительные сложности. С трудностью в постановке правильного диагноза сталкиваются врачи как амбулаторного звена, так и стационаров. Дифференциальная диагностика, как правило, проводится с такими заболеваниями, как острая респираторная вирусная инфекция, грипп, острый или хронический пиелонефрит, острый гастроэнте-роколит. Предварительный и окончательным диагнозы совпадали лишь в 40% случаях.
В клинике ГЛПС в 71% случаев отмечена цикличность течения с последовательной сменой следующих периодов: инкубационный, начальный (лихорадочный), олигурический, полиурический и ранняя реконвалесценция. У 21% пациентов отсутствовали чётко выраженные периоды олигурии и полиурии. Лихорадочный период продолжался от 4 до 7 сут. Олигурический период развивался на 5—7-е сутки болезни, когда клинические проявления быши максимально выражены (период разгара заболевания). Полиурический период наступал на 11—14-е сутки болезни, период ранней реконвалесценции — на 21—25-е сутки болезни. Клинические проявления и отсутствие чёткой цикличности отмечено и в других работах [3, 21, 24].
Изучая клиническую картину ГЛПС, установлено, что длительность лихорадочного периода в группе, получающей базисную терапию, составила 6,55±0,42 дней, в группе с применением в патогенетической терапии ремаксола он укорачивался до 5,13±0,53 дней (р<0,05). В группе сравнения положительная динамика наблюдалась в 74,29% (у 26 больных из 35), в основной группе — в 100% случаев (у 32 больных из 32) (табл. 1).
Продолжительность олигурического периода сокращалась в группе сравнения в 68,57% (у 24 пациентов из 35) и составила 6,60+0,52 дня, а в основной группе — в 93,75% (у 30 пациентов из 32) и равнялась — 5,10+0,46 дня (р<0,05).
Таблица 1. Продолжительность клинической симптоматики у больных ГЛПС при различных методах терапии (М±ш) (в сутках)
Симптомы Группа сравнения, и=35 Основная группа, и=32 Р
Лихорадочный период 6,55+0,42 5,13+0,53 <0,05
Олигурический период 6,60+0,52 5,10+0,46 <0,05
Полиурический период 6,81+0,65 5,03+0,43 <0,05
Общая слабость 24,21 + 1,48 18,22+1,65 <0,05
Головная боль 5,30+0,44 4,10+0,35 <0,05
Сухость во рту, жажда, 19,20+1,80 19,50+1,65 >0,05
Снижение зрения 2,20+0,43 2,15+0,36 >0,05
Боль в пояснице, тяжесть, 5,30+0,76 5,20+0,82 >0,05
Положительный симптом поколачивания 5,80+0,93 5,30+1,10 >0,05
Примечание. р — достоверность различий между показателями основной группы и сравнения
Таблица 2. Показатели функциональных проб печени у больных ГЛПС при различных методах терапии (М±ш)
Показатели Здоровые (и=30) 5—7 дни Группа Основная болезни (и=67) сравнения (и=35) группа (и=32) Р1 Р2
АлТ, ед/л 28,33+2,38 89,11+9,42 94,12+6,12 68,97+5,14 <0,001 <0,001
АсТ, ед/л 24,43+1,43 86,43+6,58 75,14+5,34 41,02+6,16 <0,001 <0,05
Билирубин мкмоль/л 8,09+0,59 9,78+0,84 8,11+0,73 7,52+1,1 >0,05 >0,05
Примечание. Здесь и в табл. 3—4: р1 — достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения; р2 — между показателями основной группы и здоровыми лицами.
Полиурический период был значительно длиннее в группе сравнения — 6,81±0,65 дня, чем в основной группе — 5,03±0,43 дня. Длительность его сокращалась в 68,57% случаях, получавших базисную терапию (у 24 больных из 35) и у 87,5% пациентов, получавших ремаксол (у 28 больных из 32).
Изучая влияние патогенетической терапии в двух изучаемых группах на клинические проявления ГЛПС отмечено сокращение длительности таких симптомов, как общая слабость (с 24,21±1,48 дней в группе сравнения до 18,22±1,65 дней в основной группе пациентов (р<0,05). Продолжительность общей слабости на фоне базисной терапии снижалась в 51,43% (у 18 больных из 35), при применении ремаксола — в 84,38% (у 27 больных из 32). Длительность головной боли укорачивалась с 5,30±0,44 дней в группе сравнения до 4,10±0,35 дней в основной группе (р<0,05). В группе сравнения она снижалась в 71,43% случаях (у 25 больных из 35), в основной группе — в 81,25% (у 26 больных из 32). Время сохранения сухости во рту и жажды, нарушения зрения, болей в пояснице положительного симптома поко-лачивания не изменялись.
Вовлечение в патологический процесс печени клинически проявлялось в виде гепатомегалии, которая регистрировалась у 48 больных (71,64%). Другие авторы также отмечают нарушение функции печени при ГЛПС, обусловленные очагово-некро-тическими процессами в паренхиме и проявлениями общетоксического синдрома [1, 6, 14, 22, 24].
Печёночная дисфункция наблюдалась у всех 67 пациентов, которая проявлялась изменением энзимных тестов. Весь период клинического наблюдения выявлялся синдром цитолиза гепато-цитов. Это проявлялось повышением активности
как аланинаминотрансферазы (АлТ), так и аспар-татаминотрансферазы (АсТ). В олигурический период показатели АлТ составили 89,11+9,42 ед/л, что выше значений контроля в 3,15 раза. В дальнейшем, в реконвалесцентный период наблюдался рост АлТ до 94,12+6,12 ед/л, превышая показатели здоровых лиц в 3,32 раза. Активность АлТ снижалась лишь в 14,29% (у 5 больных из 35).
Активность АсТ в олигурический период также была высокой (86,43+6,58 ед/л), превышая в 3,54 раза показатели контрольной группы. К периоду клинического выздоровления наблюдалось снижение активности АсТ (75,14+5,34 ед/л), но оставалась выше значений здоровых лиц в 3,1 раза. Уровень АсТ снижался после проведения базисной терапии в 37,14% (у 13 больных из 35). Показатели общего билирубина не изменялись весь период наблюдения (табл. 2). Изменения функциональных проб печени, выявленные другими исследователями, согласуются с нашими результатами [3, 21, 22].
С целью коррекции цитолитического синдрома гепатоцитов был применен препарат ремак-сол. Он не оказал влияния на билирубиновый обмен. Однако отмечено его существенное влияние на такие показатели цитолиза, как АлТ и АсТ, свидетельствующее о гепатотропном эффекте препарата. После проведения 10-дневного курса патогенетической терапии с включением ремак-сола отмечено снижение АлТ до 68,97+5,14 ед/л, АсТ до 41,02+6,16 ед/л по сравнению с группой больных, получавших базисную терапию. Однако при этом показатели активности трансаминаз оставались выше аналогичного показателя группы контроля, что доказывает необходимость дальнейшего проведения коррекции препаратами с гепатопротекторным эффектом (см. табл. 2). В
Таблица 3. Показатели оксидативного стресса у больных ГЛПС при различных методах терапии (М±ал)
Показатели Здоровые 5—7 дни Группа Основная Рг Р2
(и=30) болезни (и=67) сравнения (и=35) группа (и=32)
ДКо, ед/мл 0,210+0,01 0,41+0,04 0,42+0,05 0,28+0,03 <0,05 <0,05
ДКе, ед/мл 0,070+0,003 0,124+0,02 0,162+0,02 0,091+0,01 <0,01 <0,05
МДАпл, мкмоль/л 2,18+0,02 7,40+0,36 5,84+0,26 3,34+0,45 <0,001 <0,05
МДАэр, мкмоль/л 16,36+0,54 39,51+1,08 31,02+1,01 25,12+1,22 <0,001 <0,001
группе больных, получавших ремаксол АлТ снижалась в 81,25% случаях (у 26 больныгх из 32), АсТ — в 87,5% (у 28 больных из 32).
Таким образом, проводимая коррекция синдрома интоксикации при ГЛПС с включением патогенетически обоснованного средства ремаксо-ла способствовала снижению продолжительности основных периодов заболевания, клинических симптомов интоксикации и лабораторных параметров синдрома цитолиза.
Ведущую роль в формировании синдрома интоксикации при ГЛПС играют мембрано-дест-руктивные процессы. Известно, что мембраны клеток наиболее чувствительны к влиянию различных повреждающих факторов. В результате чего происходит активация процессов ПОЛ мембран. В настоящее время возрос интерес к исследованиям ПОЛ в развитии многих заболеваний. Среди них особое значение приобретает та патология, при которой одновременно развиваются нарушения системы гемостаза. К этим заболеваниям относится и ГЛПС. О важности этих процессов в патогенезе заболевания свидетельствуют другие работы [18].
Одной из причин затяжного течения заболевания может выступать активность ПОЛ. К периоду ранней реконвалесценции сохранялась высокая интенсивность реакций оксидативного стресса, что подтверждалось повышенным уровнем в крови промежуточных токсических продуктов липопероксидации. Установлено, что уровень первичных продуктов ПОЛ — диеновых коныю-гатов в фазу разгара заболевания (5—7-й день болезни) быш повышен (0,41+0,04 ед/мл), в период ранней реконвалесценции их показатель оставался выше здоровых лиц и составлял 0,42+0,05 ед/мл. Известно, что диеновые коныюгаты являются токсическими метаболитами, вызывающими повреждение липопротеидов, нуклеино-выгх кислот, белков и ферментов [18, 24]. Диеновые кетоны являются вторичными продуктами ПОЛ, которые также быши повышены как в разгар инфекционного процесса, так и в реконвалесцент-ный период ГЛПС, составляя 0,124+0,02 ед/мл и 0,162+0,02 ед/мл, соответственно (табл. 3). После общепринятой терапии уровень ДКо снижался в 57,14% (у 20 пациентов из 35) и ДКе в 54,3% (у 19 пациентов из 35).
В фазу разгара заболевания (5—7-й день болезни) уровень МДАпл был повышен в 3,4 раза и составлял 7,40+0,36 мкмоль/л. При клиническом
выздоровлении (19—21-е дни болезни) его концентрация также оставалась высокой — 5,84+0,26 мкмоль/л, что превышало в 2,7 раза значения здоровых лиц. Величина МДАпл снижалась в 40,0% (у 14 пациентов из 35). Это подтверждает сохранение на высоком уровне активности реакций перекисного гомеостаза.
Малоновый диальдегид эритроцитов у пациентов группы сравнения весь период контроля быш высоким — 39,51+1,08 и 31,02+1,01 мкмоль/л (р<0,001), что свидетельствует об активности реакций липопериокисления (см. табл. 3). Проведенная базисная терапия оказалась эффективной в 42,86% (МДАэр снижался у 15 пациентов из 35).
Исследование процессов СРО в динамике развития ГЛПС отражено в ряде работ. Данные наших работ согласуются с исследователями, выявившими, что у больных ГЛПС развивалась интенсификация процессов ПОЛ, которая характеризовалась ростом уровня продуктов липо-периокисления в плазме крови — ДКо, сопряженных триенов и кетодиенов, МДА и шиффо-вых оснований [20].
В других работах показано, что в разгар ГЛПС усиливалась интенсивность процессов ПОЛ и характеризовалась повышением уровня его продуктов, которые образуются на разных стадиях пере-кисного каскада на фоне истощения АОЗ. При лёгкой форме заболевания существенной активации процессов ПОЛ не вымвлено [16, 18].
Есть работы, в которыгх представлено изучение процессов ПОЛ в стадию поздней реконва-лесценции и установлена интенсификация СРО. Это свидетельствует о длительном сохранении активности ПОЛ и необходимости пролонгации антиоксидантной терапии [16, 17, 22].
Известно, что избыточная концентрация первичных и вторичных продуктов липоперио-кисления приводят к деструкции фосфолипидов клеточных мембран. Результатом этих процессов является развитие эндогенной интоксикации, иммунного дисбаланса (фагоцитарная реакция, миграция, пиноцитоз и др.), необратимая инактивация ферментов, что может привести к гибели клетки [25].
Таким образом, в фазу клинического выздоровления ГЛПС реакции оксидативного стресса сохраняли свою выраженную активность, что является обоснованием оптимизации патогенетической коррекции перекисного гомеостаза. Поэтому с целью коррекции дисбаланса между ок-
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ Таблица 4. Показатели антиоксидантной защиты у больных ГЛПС при различных методах терапии (М±m)
Показатели Здоровые 5—7 дни Группа Основная р1 р2
(и=30) болезни (и=67) сравнения (и=35) группа (и=32)
Кпл, мккат/л 5,10+0,10 2,93+0,15 3,12+0,15 3,94+0,14 <0,001 <0,001
Кэр, мккат/л_4,23+0,16_2,84+0,16_3,08+0,15_3,54+0,15 <0,05 <0,01
СОД, ед. акт. 0,61+0,03 0,69+0,13 0,41+ 0,06 0,63+ 0,09 <0,05 > 0,05
сидантной и антиоксидантной системами необходимы лекарственные средства, обладающие ан-тиоксидантным эффектом. Препарат ремаксол отвечает этим требованиям. В более ранних наших работах показан его дезинтоксикационный, антиоксидантный и гепатотропный эффект [26].
Применение ремаксола в комплексе лечебных мероприятий ГЛПС благоприятно влияло на реакции оксидативного стресса. Включение его в патогенетическую терапию приводило к снижению ДКо в 93,75% (у 30 пациентов из 32), что не отличалось от группы практически здоровых лиц — 0,28+0,03 ед/мл (р>0,05). Концентрация ДКе снижалась в 81,25% (у 26 пациентов из 32) и составляла 0,091+0,01 ед/мл (р<0,001) (см. табл. 3).
Антиоксидантное действие препарата проявлялось не только в снижении первичных продуктов ПОЛ, но и вторичных продуктов липоперок-сидации — МДАпл и МДАэр. Концентрация малонового диальдегида плазмы составила 3,34+0,45 мкмоль/л (р<0,001), малонового диаль-дегида эритроцитов 25,12+1,22 мкмоль/л (р<0,001). После использования курса патогенетической терапии уровень МДАпл снижался в 71,88% (у 23 больных из 32), МДАэр — в 68,75% (у 22 пациентов из 32). Однако оба лабораторных показателя остались выше значений группы здоровых лиц, что обосновывает удлинение курса вышеуказанной терапии. Влияние на интенсивность ПОЛ при ГЛПС препарата ремаксол не изучено.
При ГЛПС в условиях выраженной интоксикации при развитии оксидативного стресса наблюдали дисбаланс в системе АОЗ. В период разгара болезни и ранний реконвалесцентный период наблюдалась депрессия антиоксидант-ных ферментов (Кпл, Кэр и СОД). Так, активность Кпл в олигурический период составила 2,93+0,15 мккат/л, в ранний реконвалесцентный период — 3,12+0,15 мккат/л (р<0,001) (табл. 4). Аналогичная динамика отмечена и в активности Кэр, которая на 5—7-е дни болезни составляла 2,84+0,16 мккат/л, на 9—21-е дни болезни — 3,08+0,15 мккат/л. В олигурическом периоде зарегистрирована максимальная депрессия активности антирадикальной защиты. При проведении базисной терапии отмечено повышение Кпл у 45,71% больных (у 16 из 35) и Кэр у 48,57% больных (у 17 из 35).
Одним из ключевых ферментов АОЗ является СОД. Отмечено, что в разгар болезни активность данного фермента оставалась неизменной и со-
ставляла 0,69+0,13 ед. акт. (р>0,05). Однако в ранний реконвалесцентный период наблюдалась депрессия активности СОД, концентрация которой равнялась 0,41+0,06 ед. акт. (р<0,05), что было ниже значений здоровых лиц в 1,5 раза. Базисная терапия способствовала повышению активности СОД у 7 из 35 пациентов (в 20% случаях).
Результаты нашей работы совпадают с исследованиями других авторов, которые также отмечают интенсификацию процессов ПОЛ при одновременной депрессии общей антиокислительной активности плазмы и снижением активности антирадикального фермента каталазы [17, 18].
Другие исследователи напротив выявили активацию каталазы эритроцитов в период олигу-рии при среднетяжёлой форме и её депрессию у больных тяжёлой формой ГЛПС [20].
Инфузионный препарат с многокомпонентным действием — ремаксол способствовал коррекции патогенетических процессов, в частности, в системе перекисного гомеостаза. Ферментативная активность Кпл в основной группе составляла 3,94+0,14 мккат/л и отличалась от значений группы сравнения (р<0,001). Повышение её наблюдалось в 78,13% случаях (у 25 пациентов из 32). Активность Кэр в основной группе была равна 3,54+0,15 мккат/л, что выше значений в группе, получающей базисную терапию (р<0,05). Активация этого фермента происходила в 81,25% случаях (у 26 больных из 32). Ремаксол способст-воал активации и СОД. Её значения повышались до 0,63+0,09 ед. акт., что было сопоставимо с показателем группы контроля.
Включённый в патогенетичскую терапию ГЛПС препарат ремаксол активировал фермент СОД в 84,38% случаях (в 27 случаях из 32). Полученные результаты свидетельствуют об эффективности ремаксола в коррекции оксидативного стресса при ГЛПС. Он увеличивал активность ферментативного звена антиоксидантной системы, что может способствовать нормализации обменных процессов в результате уменьшения повреждающего действия активных форм кислорода и продуктов ПОЛ. Данных по изучению влияния ремаксола на процессы ПОЛ не найдено.
Таким образом, одним из важнейших патогенетических звеньев при ГЛПС с развитием нарушений функции печени является развитие оксидативного стресса, что подтверждается нашими исследованиями и проявляется дисбалансом в прооксидантной и антиоксидантной системах — повышением активности ПОЛ и супрессией АОЗ.
Этот дисбаланс сохраняется в период клинического выздоровления. Наличие печёночной дисфункции утяжеляет патологический процесс, затягивает время выздоровления пациентов, требует назначения не только дезинтоксикационных, ан-тиоксидантных, но и гепатопротекторных средств. Применение ремаксола в патогенетичес-
ЛИТЕРАТУРА
1. Сиротин Б.З., Фазлыева P.M. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. В кн. Нефрология: национальное руководство. Под ред. H.A. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 548-561. / Sirotin B.Z., Fazlyeva R.M. Gemorragicheskaya likhoradka s pochech-nym sindromom. V kn. Nefrologiya: natsional'noe rukovodstvo. Pod red. N.A. Mukhina. M.: GEOTAR-Media, 2009; 548-561. [in Russian]
2. Алексеев O.A., Суздалъцев A.A., Ефратова Е.С. Иммунные механизмы в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом (Обзор) Терапевтический архив. — 2012. — №11. — С. 39—42. / Alekseev O.A., Suzdal'tsev A.A., Efratova E.S. Immunnye mekhanizmy v patogeneze gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom (Obzor) Terapevticheskiy arkhiv 2012; 11: 39—42. [in Russian]
3. Иванова М.В., Воробъева H.H., Шмагелъ K.B, Малкова A.M., Коста-рев A.A. Клинико-эпидемиологические особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Пермском крае. Журнал инфектологии. — 2011. — Т. 3. — № 3. — С. 66—73. / Ivanova M.V., Vorob'eva H.H., Shmagel'K.V., Malkova A.M., Kostarev A.A. Kliniko-epidemiologicheskie osobennosti techeniya gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom v Permskom krae. Zhurnal infektologii 2011; 3: 3: 66—73. [in Russian]
4. Любимов А.С. Клинико-эпидемиологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания: материалы V Всероссийской междисциплинарной науч. практ. конф. с междунар. участием. Сочи, 2018. — С. 149—151. / Lyubimov A.S. Kliniko-epidemio-logicheskaya kharakteristika gemorragicheskoy likhoradki s pochech-nym sindromom v Sankt-Peterburge i Leningradskoy oblasti. Sotsial'no-znachimye i osobo opasnye infektsionnye zabolevaniya: materialy V Vserossiyskoy mezhdistsiplinarnoy nauch. prakt. konf. s mezhdunar. uchastiem. Sochi, 2018; 149—151. [in Russian]
5. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за 2017 г. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Федеральный центр гигиены и эпидемиологии. М.: 2018. / Svedeniya ob infektsionnykh i parazitarnykh zabolevaniyakh za 2017 g. Federal'naya sluzhba po nadzoru v sfere zash-chity prav potrebiteley i blagopoluchiya cheloveka. Federal'nyy tsentr gigieny i epidemiologii. M.: 2018. [in Russian]
6. Павелкина В.Ф. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: клинико-патогенетические и терапевтические аспекты Вестник Мордовского университета. — 2017. — Т. 27. — № 3. — С. 315—329. / Pavelkina KF.Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom: kliniko-patogeneticheskie i terapevticheskie aspekty Vestnik Mordovskogo universiteta 2017; 27: 3: 315—329. [in Russian]
7. Павелкина В.Ф., Ускова Ю.Г. Способ лечения больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом при развитии нарушений функции печени. Патент РФ № 2645067; заявл. 28.10.2016; опубл. 15.02.2018, Бюл. №5. 10 с. / Pavelkina V.F., Uskova Yu.G. Sposob lecheniya bol'nykh gemorragicheskoy likhoradkoy s pochech-nym sindromom pri razvitii narusheniy funktsii pecheni. Patent RF № 2645067; zayavl. 28.10.2016; opubl. 15.02.2018, Byul. №5. 10 s. [in Russian]
8. Ускова Ю Г., Павелкина В Ф, Абрашина ИВ., Амплеева НП., Стенъ-кина Е.Ю. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные аспекты клиники и терапии. Инфекционно-воспали-тельные заболевания как междисциплинарная проблема: материалы II межрегион. науч.-практ. конф. Саранск: Изд-во Мордов. унта, 2018. — С. 133—138. / Uskova Yu. G., Pavelkina V. F., Abrashina I. V., Ampleeva N. P., Stenkina E.Yu. Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom: aktual'nye aspekty kliniki i terapii. Infektsionno-vospalitel'nye zabolevaniya kak mezhdistsiplinarnaya problema: materialy II mezhregion. nauch.-prakt. konf. Saransk: Izd-vo Mordov. un-ta, 2018; 133—138. [in Russian]
9. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Республике Мордовия: особенности эпидемиологии и клинического течения. XLIV Огарёвские чтения: материалы науч. конф. в 3 ч., Ч. 2: Естественные науки. — Саранск: изд-во Мордов. гос. ун-та, 2016. — С. 156—161. / Uskova Yu.G., Pavelkina V.F. Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom v Respublike Mordoviya: osobennosti epidemiologii i klinicheskogo techeniya. XLIV
кой терапии больных ГЛПС способствует коррекции интоксикационного синдрома, процессов ли-попероксидации, восстановлению антиоксидант-ного потенциала организма и оказывает гепато-тропныш эффект. Включение его в лечение ГЛПС можно считать патогенетически обоснованным и рекомендовать в клинической практике.
Ogarevskie chteniya: materialy nauch. konf. v 3 ch., CH. 2: Estestvennye nauki. — Saransk: izd-vo Mordov. gos. un-ta, 2016; 156—161. [in Russian]
10. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф. Эпидемиологические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Республике Мордовия. Актуальные вопросы экологии человека: сб. научных статей участников Всеросс. науч.-практ. конф. с междунар. участием: в 3-х томах, Т. 2. — Уфа: РИО ИЦИПТ, 2015. — С. 146—150. / Uskova Yu.G., Pavelkina V.F. Epidemiologicheskie aspekty gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom v Respublike Mordoviya. Aktual'nye voprosy ekologii cheloveka: sb. nauchnykh statey uchastnikov Vseross. nauch.-prakt. konf. s mezhdunar. uchastiem: v 3-kh tomakh, T. 2. — Ufa: RIO ITSIPT, 2015; 146—150. [in Russian]
11. Павелкина В.Ф. Клинико-патогенетические аспекты эндогенной интоксикации и её коррекция при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии: автореф. дис. д-ра мед. наук. М.: 2010. — С. 48. / Pavelkina KF.Kliniko-patogeneticheskie aspekty endogennoy intok-sikatsii i ee korrektsiya pri zabolevaniyakh virusnoy i bakterial'noy eti-ologii: avtoref. dis. d-ra med. nauk. M.: 2010; 48. [in Russian]
12. Berk H., Oztoprak N. Hemorrhagic fever with renal syndrome (Hantaviruses). J Microbiol Infect Dis 2014; 1: 41—49.
13. Makela S., Ala-Houhala I., Mustonen J., Koivisto A.M., Kouri T., Turjanmaa V., Vapalahti O., Vaheri A., PasternackA. Renal function and blood pressure five years after Puumala virus-induced nephropathy. Kidney International 2000; 58: 1711—1718.
14. Евсеев A.H. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Пато- и морфогенез, макро- и микроскопическое исследование: монография. Хабаровск: ООО «Омега-Пресс», 2010. — 296 с. / Evseev A.N.Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom. Pato- i morfogenez, makro- i mikroskopicheskoe issledovanie: mono-grafiya. KHabarovsk: OOO «Omega-Press», 2010; 296. [in Russian]
15. ХунафинаД.Х., АлехинЕ.К., Камилов Ф.Х., ГалиеваA.T., АбдуловаГ.Р. Современные аспекты патогенеза и лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Медицинский вестник Башкортостана. — 2007. — № 5. — С. 50—53. / Khunafina D.KH., Alekhin E.K., KamilovF.KH., Galieva A.T., Abdulova G.R. Sovremennye aspekty pato-geneza i lecheniya gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindro-mom. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana. 2007; 5: 50—53. [in Russian]
16. Давлетова Е.А, Ибрагимов Б.А., Алтынова А.Ф., Мирсаева Г.Х., Ка-милов Ф.Х. Интенсивность перекисного окисления у реконвалес-центов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Медицинский вестник Башкортостана. 2011; 5: 44—47. / Davletova E.A, Ibragimov B.A., Altynova A.F., Mirsaeva G.Kh., Kamilov F.Kh. Intensivnost' perekisnogo okisleniya u rekonvalestsentov gemorragich-eskoy likhoradkoy s pochechnym sindromom. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana 2011; 5: 44—47. [in Russian]
17. Камилов, Ф.Х., Ибрагимов Б.А., Алтынова А.Ф., Давлетова Е.А., Мир-саева Г.Х. Интенсивность процессов липопероксидации у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом. Медицинская наука и образование Урала. — 2011. — № 2. — С. 136—138. / Kamilov, F.Kh., Ibragimov B.A., Altynova A.F., Davletova E.A., Mirsaeva G.Kh. Intensivnost' protsessov lipoperoksidatsii u perenesshikh gemorragicheskuyu likhoradku s pochechnym sindromom. Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala 2011; 2: 136—138. [in Russian]
18. Мирсаева Г.Х. Клинико-патогенетическое значение перекисного окисления липидов, уровня простаноидов и внутрисосудистого свертывания крови при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: автореф. дис. д-ра мед.наук. Челябинск, 1999. — 44 с. / Mirsaeva G.Kh. Kliniko-patogeneticheskoe znachenie perekisnogo okisleniya lipidov, urovnya prostanoidov i vnutrisosudistogo sverty-vaniya krovi pri gemorragicheskoy likhoradke s pochechnym sindromom: avtoref. dis. d-ra med.nauk. Chelyabinsk, 1999; 44. [in Russian]
19. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф., Алъмяшева Р.З. Значение активации процессов липопероксидации в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Академический журнал Западной Сибири. — 2014. — Т. 10. — № 1 (50). — С. 51—52. / Uskova Yu.G, Pavelkina V.F., Al'myasheva R.Z. Znachenie aktivatsii protsessov lipoperoksidatsii v patogeneze gemorragicheskoy likhoradki s pochech-nym sindromom. Akademicheskiy zhurnal Zapadnoy Sibiri 2014; 10: 1 (50): 51—52. [in Russian]
20. Шайхуллина Л.Р. Состояние процессов пероксидации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне терапии с применением йодантипирина: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Уфа, 2004. — 22 с. / Shaykhullina L.R. Sostoyanie protsessov per-oksidatsii u bol'nykh gemorragicheskoy likhoradkoy s pochechnym sin-dromom na fone terapii s primeneniem yodantipirina: avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Ufa, 2004; 22. [in Russian]
21. Афанасьева В.И., Иванис B.A., Максема И.Г., Компанец Г.Г., Слоно-еа Р.А. Особенности клинических проявлений геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) в Приморском крае. Дезинфекционное дело. — 2011. — № 2. — С. 22—25. / Afanas'eva V.I., Ivanis V.A., Maksema I.G., Kompanets G.G., Slonova R.A. Osobennosti klinicheskikh proyavleniy gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom (GLPS) v Primorskom krae. Dezinfektsionnoe delo 2011; 2: 22—25. [in Russian]
22. Ибрагимов Б.А. Клинико-биохимическая характеристика функционального состояния печени у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ижевск, 2014. — 23 с. / Ibragimov B.A. Kliniko-biokhimicheskaya kharakteristika funktsional'nogo sostoyaniya pecheni u lits, perenesshikh gemorragicheskuyu likhoradku s pochechnym sindromom: avtoref. dis. . kand. med. nauk. Izhevsk, 2014; 23. [in Russian]
23. Davidyuk Y.N., Kabwe E., Khaiboullina S.F., Ismagilova R.K., Shakirova V.G., Isaeva G.S., Pavelkina, V.F., Uskova Yu.G., RizvanovA.A., Morzunov S.P. Genetic diversity of puumala virus isolates in the
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Republic of Tatarstan and the Republic of Mordovia. Bio Nano Science 2016. URL: http://link.springer.com/article/10.1007/s12668-016-0331-9 [in Russian]
24. Фигурнов B.A., Марунич H.A., Гаврилов A.B., Фигурнова E.B. Особенности клинического проявления и некоторые закономерности патогенеза при тяжёлом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Тихоокеанский медицинский журнал. — 2008. — № 2. — С. 76—78. / Figurnov V.A., Marunich NA., Gavrilov A.V., Figurnova E.V. Osobennosti klinicheskogo proyavleniya i nekotorye zakonomernosti patogeneza pri tyazhelom techenii gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhur-nal 2008; 2: 76—78. [in Russian]
25. Егоров Д.Ю., Козлов A.B. Природа продуктов ПОЛ, определяемая в сыворотке крови по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой. М.: 1988. — 11 с. / EgorovD.Yu, KozlovA.V. Priroda produktov POL, opre-delyaemaya v syvorotke krovi po reaktsii s 2-tiobarbiturovoy kislotoy. M.: 1988; 11. [in Russian]
26. Павелкина В.Ф., Ускова Ю.Г. Сравнительная эффективность дез-интоксикационной активности ремаксола и эссенциале Н при хронических вирусных гепатитах. Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2015. — Т. 78. — № 10. — С. 21—26. / Pavelkina V.F., Uskova Yu.G. Sravnitel'naya effektivnost' dezintoksikat-sionnoy aktivnosti remaksola i essentsiale N pri khronicheskikh virus-nykh gepatitakh. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2015; 78: 10: 21—26. [in Russian]
Ускова Юлия Геннадьевна — аспирантка кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. Н. П. Огарёва», Саранск
Павелкина Вера Федоровна — д. м. н., заведующая кафедрой инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. Н. П. Огарёва», Саранск
