CC BY
45
Эффективность реамберина в коррекции процессов липопероксидации при гастроинтестинальной форме сальмонеллёза
В. Ф. ПАВЕЛКИНА, Ю. Г. УСКОВА
Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева, Саранск
The Efficacy of Reamberin in Correction of Lipoperoxidation Processes in the Gastrointestinal Form of Salmonellosis
V. F. PAVELKINA, YU. G. USKOVA Ogarev Mordovia State University, Saransk
Целью исследования послужила оценка динамики процессов перекисного гомеостаза (перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты) при гастроинтестинальной форме сальмонеллёза средней степени тяжести на фоне комплексной терапии, включающей реамберин. Проведено обследование 70 больных сальмонеллёзом средней степени тяжести: 35 пациентов группы сравнения получали базисную терапию, 35 пациентов основной группы — дополнительно к базисной терапии препарат реамберин (внутривенно капельно, 1,5% — 500 мл в сутки, 5 дней). Эффективность терапии оценивали по динамике купирования клинической симптоматики и лабораторных данных: уровню диеновых конъюгатов (ДКо), диеновых кетонов (ДКе), малонового диальдегида плазмы и эритроцитов (МДАпл, МДАэр), ката-лазы плазмы и эритроцитов (Кпл, Кэр) и супероксиддисмутазы (СОД). Установлено, что в фазу клинического выздоровления при сальмонеллёзе сохраняется дисбаланс в прооксидантной и антиоксидантной системе. Включение реам-берина в схему комплексной патогенетической терапии позволило более эффективно купировать клинические симптомы болезни и показатели перекисного гомеостаза, о чём свидетельствуют снижение продуктов липопероксидации (ДКо, ДКе, МДАпл, МДАэр) и повышение активности антиоксидантных ферментов (Кпл, Кэр, СОД). Включение ре-амберина в лечение больных сальмонеллёзом следует считать патогенетически обоснованным, клинически оправданным и перспективным.
Ключевые слова: сальмонеллёз, перекисное окисление липидов, антиоксидантаная защита, интоксикационный синдром, реамберин.
The purpose of the study was to evaluate the dynamics of the peroxidative homeostasis processes (lipid peroxidation and antioxidant protection) in the moderate gastrointestinal form of salmonellosis during complex therapy including reamberin. Seventy patients with moderate salmonellosis were examined: 35 patients of the control group received basic therapy, 35 patients of the main group received reamberin (intravenously, 1.5% — 500 ml per day, for 5 days) in addition to the basic therapy. The efficacy of therapy was assessed according to the dynamics of clinical symptoms relief and laboratory data: the level of diene conjugates (DCo), diene ketones (DKe), plasma and erythrocytes malonic dialdehyde (MDApl, MDAer), plasma and erythrocyte catalase (Cpl, Cer) and superoxide dismutase (SOD). It is established that an imbalance in the prooxidant and antioxidant system remains in the phase of clinical recovery from salmonellosis. The inclusion of reamberin in the complex pathogenetic therapy made it possible to more effectively cope with the clinical symptoms of the disease and the parameters of peroxide homeostasis, as evidenced by a decrease in lipid peroxidation products (DCo, DCe, MDApl, MDAer) and an increase in the activity of antioxidant enzymes (Cpl, Cer, SOD). The inclusion of reamberin in the treatment of patients with salmonellosis should be considered pathogenetically and clinically justified and promising.
Keywords: salmonellosis, lipid peroxidation, antioxidant protection, intoxication syndrome, reamberin.
Введение
Острые кишечные инфекции (ОКИ) в условиях глобализации антропогенных процессов
© В. Ф. Павелкина, Ю. Г. Ускова, 2018
Адрес для корреспонденции: 430005, г. Саранск, ул. Большевистская д. 68. Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева
имеют повсеместное распространение, занимают весомую долю в инфекционной патологии, нередко сопровождаются неблагоприятными исходами. К наиболее часто встречающимся острым кишечным инфекциям бактериальной этиологии в настоящее время относятся сальмонеллёзы, заболеваемость которыми остаётся одной из акту-
альных проблем для здравоохранения. В начале XXI века сальмонеллёзы в большинстве стран мира остаются столь же распространёнными кишечными инфекциями, как и в конце XX века [3].
В Республике Мордовия (РМ) заболеваемость сальмонеллёзом регистрируется ежегодно в течение многих лет и наблюдается её неуклонный рост: в 2016 г. она возросла в 1,55 раза по сравнению с 2015 г. В течение ряда последних лет заболеваемость сальмонеллёзом превышает среднефедеральный уровень: в 2013 г. — в 1,3 раза, в 2014 г. — в 1,2 раза, в 2015 г. — в 1,44 раза; в 2016 г. — в 2,2 раза [1, 11].
Заболевание представляет большую медицинскую и социальную проблему, приводя к формированию хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, бактерионосительства, вызывая продолжительные сроки временной нетрудоспособности пациентов [10, 14, 15].
Сальмонеллёзы — группа острых кишечных инфекций, вызываемых многочисленными бактериями рода Salmonella. Факторами патогенности данных возбудителей являются холероподобный энтеротоксин и липолисахаридный комплекс (эндотоксин). Для развития заболевания необходимо наличие большого количества сальмонелл и их токсинов с последующим проникновением антигенов в общий кровоток. Важную роль в патогенезе заболевания, развитии интоксикационного синдрома играет липолисахаридный комплекс (эндотоксин), оказывающий разнообразное действие на организм и способствующий развитию различных нарушений гомеостаза [2, 24].
Сальмонеллёз характеризуется развитием интоксикационного и гастроинтестинального синдромов. Интоксикационный синдром формируется в результате патологии первичной реакции на внедрение сальмонелл с последующим развитием большого количества внешних потерь воды и электролитов с рвотой и диареей. По мере прогресси-рования дегидратации и деминерализации ведущими становятся симптомы обезвоживания, патологические реакции со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной системы [14].
В патогенезе сальмонеллёза большую роль играет активность процессов липопереокисления, которые протекают предпочтительно в биологических мембранах и являются примером свобод-норадикальных процессов в организме [7]. Процессы свободнорадикального окисления (СРО) имеют большое значение в патогенезе бактериальных кишечных инфекций. Липолисахарид-ный комплекс (эндотоксин) сальмонелл приводит в различных клетках к активации циклоокси-геназного и липооксигеназного путей превращения ненасыщенных жирных кислот, в том числе арахидоновой кислоты, биосинтеза лейкотрие-нов, простагландинов, тромбоксана А2. При этом
эндотоксин ускоряет процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), способствует накоплению промежуточный продуктов обмена, оказывающих прямое цитотоксическое и мембранопо-вреждающее действия, стимулируя высвобождение субстрата для синтезирования простагланди-нов. Этот порочный круг способен длительно поддерживать патофизиологические эквиваленты (гипоксия, ацидоз, воспаление, нарушение микроциркуляции и др.) клинических проявлений (расстройство гемодинамики, лихорадка, синдром диареи) [13,14].
В источниках литературы последних лет недостаточно данных о состоянии оксидантной и анти-оксидантной систем в динамике инфекционного процесса при сальмонеллёзе и воздействии на функционирование этих систем препаратами с ан-тиоксидантной активностью. В настоящее время наиболее актуальным является изучение объективных критериев степени активности процессов ли-попероксидации, которые могут определять тяжесть течения, осложнения и исходы заболевания. Изучение комплексной оценки процессов ПОЛ при сальмонеллёзе поможет выявить некоторые патогенетические аспекты, объективизировать оценку степени тяжести заболевания, определить стадию выздоровления и необходимость использования при данной патологии средств с антиокси-дантной активностью, в частности, реамберина (ООО НТФФ «ПОЛИСАН», г. Санкт-Петербург).
В составе патогенетической инфузионной терапии реамберин применялся при дизентерии для улучшения реологических свойств крови, ускорения выведения токсинов из организма, реги-дратации и коррекции водно-электролитного баланса. В состав раствора для инфузий входят соль янтарной кислоты и макроэлементы (магния, калия, натрия хлориды). Реамберин обладает анти-оксидантным и антигипоксантным, энергопро-тективным эффектами, утилизирует жирные кислоты и глюкозу в клетках, уменьшает продукцию свободных радикалов, нормализует кислотно-щелочной баланс и газовыш состав крови [17].
Доказана эффективность реамберина в клинических исследованиях при различной инфекционной патологии, в том числе и при кишечных инфекциях у взрослых и детей [19]. Другими авторами показано патогенетическое обоснование и перспективность применения современного де-токсицирующего препарата реамберин в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенными бактериями [21].
В связи с этим несомненно, является, актуальным использование препаратов, содержащих в своем составе янтарную кислоту, обладающих ан-тигипоксантным/антиоксидантным, дезинтокси-кационным действием. Они используются для ку-
пирования симптомов интоксикации, обезвоживания, водно-электролитного баланса, коррекции процессов липопероксидации, что позволяет избежать назначения нескольких препаратов
Цель исследования — дать сравнительную оценку процессам перекисного гомеостаза при гас-троинтестинальной форме сальмонеллёза средней степени тяжести при проведении базисной терапии и при дополнительном применении средства с антиоксидантными свойствами — реамберина.
Материал и методы
Работа выполнена в ГБУЗ РМ «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска, сотрудниками кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. Н. П. Огарева». Под наблюдением находилось 70 пациентов с гастроинтестинальной формой сальмонеллёза, средней степени тяжести (35 больных в основной группе, 35 — в группе сравнения). Диагноз сальмонеллёза у всех больных был подтвержден бактериологическим методом. Преобладающим возбудителем была Salmonella enteritidis. По полу и возрасту основная и группа сравнения были сопоставимы. Возраст пациентов варьировал от 18 до 62 лет (в основной группе средний возраст составил 44,79+1,68, в группе сравнения — 43,80+1,65 лет). В проводимом исследовании преобладали мужчины — 22 (62,86%) больных в основной группе и 20 (57,14%) пациентов в группе сравнения.
Критериями включения в исследование служили: 1—3-й дни заболевания на момент включения в исследование, гаст-роинтестинальная форма сальмонеллёза средней степени тяжести, подтверждённого бактериологическим методом, письменное информированное согласие пациента на включение в исследование. Критериями невключения были: длительность заболевания больше 3 суток, тяжёлая форма сальмонеллёза, бактерионосители сальмонелл, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, беременность, период лактации, ВИЧ-инфекция, тяжёлая соматическая патология (онкологические процессы, сахарный диабет, печёночная и почечная недостаточность) и хронические воспалительные заболевания в фазе обострения. В течение всего периода наблюдения выбывших больных из исследования не зарегистрировано.
Основная группа пациентов (35 человек) дополнительно к базисной терапии получала препарат реамберин, обладающий многокомпонентным действием (антигипоксическим, антиоксидантным, дезинтоксикационным) [11, 17]. В состав препарата входят: меглумина натрия сукцинат — 15 г (полученный по следующей прописи: меглюмин (N-метилглюка-мин) — 8,725 г, янтарная кислота — 5,28 г), натрия хлорид — 6 г, калия хлорид — 0,3 г, магния хлорид — 0,12 г, натрия гид-роксид — 1,788 г, вода для инъекций — до 1 л. Раствор реамберина (1,5%) назначали внутривенно капельно со скоростью 60 — 80 кап/мин в суточной дозе 500 мл в течение 5 дней, ежедневно. Пациенты группы сравнения (35 больных) получали базисную терапию (этиотропные, патогенетические и симптоматические лекарственные средства). В группу контроля были включены 32 практически здоровых добровольца в возрасте от 18 до 62 лет.
Эффективность проводимой терапии оценивали по клинической симптоматике сальмонеллёза и лабораторным показателям процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты.
Активность процессов ПОЛ оценивали по уровню в плазме крови и эритроцитах первичных и вторичных продуктов липопериокисления, которые обладают выраженной цито-токсичностью. Диеновые кетоны (ДКе) и диеновые конъюга-ты (ДКо) определяли спектрофотометрическим способом, малоновый диальдегид плазмы (МДАпл) и малоновый диаль-
дегид эритроцитов (МДАэр) исследовали в реакции с 2-тио-барбитуровой кислотой. Антиоксидантную защиту изучали по активности каталазы плазмы (Кпл), каталазы эритроцитов (Кэр), которые определяли спектрофотометрически и активности супероксиддисмутазы (СОД), исследуемой по ингиби-рованию её молекулами фотохимического восстановления нитросинего тетразолия [5].
Пациенты обследовались в разгар заболевания (1—3-й дни болезни) и в фазу ранней реконвалесценции (7—10-и дни болезни). Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью персонального компьютера и пакетов программ для статистической обработки «Microsoft Excel for Windows 4,0» и «Statistika 6,0». Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m), критерий Стьюдента (t). Статистически значимыми считали различия при значениях p<0,05.
Результаты и обсуждение
В Республике Мордовия заболеваемость саль-монеллёзом держится стабильно на высоком уровне и значительно превышает аналогичный показатель в РФ в целом. Так, показатель заболеваемости в 2013 году в РФ составил 33,65, а в РМ — 53,7 на 100 тыс населения, в 2014 г. — 29,08 и 32,9; в 2015 г. — 25,39 и 36,5; в 2016 г. — 26,08 и 56,5 на 100 тыс населения, соответственно. Резкий рост заболеваемости наблюдался в 2013 и в 2016 гг.
Высокие уровни заболеваемости отмечены в г.о. Саранск (88,07 на 100 тыс населения), Лям-бирском (84,46), Ромодановском (65,38), Ковыл-кинском (59,71), Кадошкинском (56,47), Темни-ковском (54,48) районах. Несколько ниже заболеваемость сальмонеллёзом зарегистрирована в Кочкуровском (49,57), Чамзинском (49,04), Руза-евском (43,29) и др. районах РМ.
При изучении этиологии и эпидемиологии сальмонеллёза установлено, что регистрировался он в течение всего года, с преобладанием случаев заболевания с июня по октябрь. С незначительной разницей инфекция встречалась у лиц обоего пола (42 мужчины, 28 женщин), во всех возрастных группах. У 59 (84,3%) больных сальмонеллёз этиологически был обусловлен S.enteritidis. Достаточно высока частота случаев заболевания (7 пациентов), вызванных S.muenchen (10,0%). В остальных 4 (5,7%) случаях при бактериологическом исследовании испражнений с одинаковой частотой выделялись сальмонеллы: typhimurium, newport, virchov, bowis morbificans. Независимо от вида сальмонеллы, определена эпидемиологическая связь с употреблением больными в пищу куриных яиц, блюд из куриного мяса и реже — других пищевых продуктов (рыбы, колбасы и др.).
В клинической картине сальмонеллёза прослеживалось последовательное развитие следующих синдромов: интоксикационного, гастроин-тестинального и водно-электролитных нарушений. Как известно, этиотропная терапия при гас-троинтестинальной форме сальмонеллёза ограничена, поэтому совершенствование патогенетической терапии, направленной на коррекцию на-
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУВРАЧУ
Таблица 1. Длительность (в сутках) основных клинических симптомов при сальмонеллёзе на фоне различных методов терапии (М±ш)
Симптомы Группа сравнения, и=35 Основная группа, и=35 Р
Температура 3,61+0,72 2,87+0,54 > 0,05
Головная боль 2,44+0,68 2,23+0,54 > 0,05
Общая слабость 6,21+0,62 4,12+0,52 < 0,05
Снижение аппетита 3,21+0,40 1,92+0,32 < 0,05
Тошнота, рвота 2,73+0,30 1,95+0,21 < 0,05
Диарея 5,62+0,58 4,12+0,44 < 0,05
Сухость во рту, жажда 3,28+0,54 3,15+0,66 > 0,05
Абдоминальная боль 4,00+0,52 3,62 +0,54 > 0,05
Тахикардия 3,52+0,51 2,20+0,32 < 0,05
Гипотония 3,12+0,31 2,10+0,30 < 0,05
Примечание. р — достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения.
рушенныгх процессов в организме, является актуальной проблемой.
В последние годы показаны преимущества применения в комплексном лечении инфекционных заболеваний препаратов, обладающих многокомпонентным действием. Таким препаратом является реамберин, обладающий антиокси-дантным, антигипоксантным и энергопротектив-ным эффектами [11, 15, 17, 19]. Что полностью соответствует направлениям коррекции патогенетических составляющих гастроинтестинальной формы сальмонеллёза.
Основные клинические симптомы и их динамика в исследуемых группах представлены в табл. 1. Анализ данных клинических признаков в группе пациентов, получающих реамберин, показал сокращение продолжительности ведущих симптомов сальмонеллёза. Длительность тошноты и рвоты снижалась с 2,73±0,30 до 1,95+0,21 сут, сниженного аппетита — с 3,21+0,40 до 1,92+0,32 сут, синдрома диареи — с 5,62+0,58 до 4,12+0,44 сут, общей слабости — с 6,21+0,62 до 4,12+0,52 сут, тахикардии — с 3,52+0,51 до 2,20+0,32 сут (р<0,05), гипотонии — с 3,12+0,31 до 2,10+0,30 сут. Продолжительность тошноты и рвоты снижалась в группе сравнения в 54,3% (у 19 больных из 35), в основной группе — в 80,0% (у 28 больных из 35). Уменьшение продолжительности плохого аппетита в группе сравнения наблюдалось в 57,14% (у 20 больных из 35), в основной группе — в 88,6% (у 31 больных из 35). Длительность синдрома диареи при проведении базисной терапии снижалась в 51,43% (у 18 больных из 35), при дополнительном применении ре-амберина в 85,71% (у 30 больных из 35). Длительность общей слабости снижалась в группе сравнения в 51,43% (у 18 больных из 35), в основной группе — в 82,86% (у 29 больных из 35). Продолжительность тахикардии укорачивалась в группе сравнения в 42,86% (у 15 больных из 35), в основной группе — в 65,71% (у 23 больных из 35). Длительность периода гипотонии сокращалась на фоне базисной терапии в 48,57% (у 17 больных из 35), в группе, получающей реамберин — в 71,43% (у 25 больных из 35). При этом, сочетанная терапия с реамберином
не оказала влияния на длительность лихорадки, жажды, сухости во рту, абдоминальной и головной боли (¿>0,05).
В других работах также отмечено позитивное влияние на клиническое течение острых кишечных инфекций, выиванныж условно-патогенными бактериями, характеризующееся достоверным уменьшением длительности сохранения ин-фекционно-токсического и диарейного синдрома, а также боли в животе [21]. Применение реам-берина у детей при тяжёлой форме ОКИ уменьшает клинические и лабораторные показатели токсикоза и улучшает реологические свойства крови [8, 9].
Авторы других исследований показали, что использование реамберина в комплексе инфузи-онной терапии у детей с тяжёлыми формами ОКИ приводит к более раннему исчезновению интоксикации, нормализации лабораторных показателей эндогенной интоксикации (ЭИ) [4, 8]. Введение в состав инфузионной терапии у взрослых больных ОКИ реамберина приводит к более быстрому купированию основных проявлений интоксикации, гастроэнтерита, нормализации лейкоцитарного индекса интоксикации [18].
Данные других авторов свидетельствуют о высокой эффективности реамберина в терапии ОКИ детей с целью купирования интоксикации, обезвоживания, метаболического ацидоза. Исследователи выявили также нефропротек-тивные и кардиопротективные свойства реам-берина [15].
Исследования разных лет показали, что применение реамберина при ОКИ у детей способствует улучению самочувствия больных, быстрому купированию синдрома интоксикации, сокращению периода лихорадки [6, 8, 17—19].
Ведущую роль в возникновении и развитии интоксикационного синдрома при сальмонеллё-зе играют мембрано-деструктивные процессы ПОЛ. В настоящее время возрос интерес к исследованиям ПОЛ, о чём свидетельствуют работы последних лет, отражающих их важную роль в патогенезе кишечных инфекций [12, 17, 20].
Таблица 2. Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при сальмо-неллёзе на фоне базисной терапии (М±ал)
Показатели Здоровые, Период разгара, Период реконвалесценции, р] р2
п=32 и=35 и=35
ДКо, ед/мл 0,210+0,01 0,38+0,03 0,36+0,02 <0,001 <0,001 ~
ДКе, ед/мл_0,070+0,01_0,14+0,01_0,17+0,02_<0,001_<0,001
МДАпл, мкмоль/л 2,18+0,02_7,42+0,51_7,84+0,53_<0,001_<0,001
МДАэр, мкмоль/л 16,36+1,34_35,23+2,21_34,25 + 1,92_<0,001_<0,001
Кпл, мккат/л_5,1+0,10_2,84+0,14_2,98+0,13_<0,001_<0,001
Кэр, мккат/л_4,23+0,16_2,44+0,18_2,62+0,14_<0,001_<0,001
СОД, ед. акт. 0,61+0,03 0,71+0,05 0,42+0,04 >0,05 <0,001
Примечание. р1 — достоверность различий между показателями периода разгара и здоровыми; р2 — периода ранней реконвалесценции и здоровыми.
Поэтому при выборе препарата для коррекции интоксикационного синдрома при ОКИ учитывали тот факт, что важную роль в патогенезе сальмонеллёза имеет дисбаланс между оксидант-ной и антиоксидантной системами. Известно, что лекарственные средства, содержащие янтарную кислоту, в частности реамберин, обладают антиоксидантным эффектом.
Процессы ПОЛ у здоровых лиц заканчиваются на стадии первичных продуктов. При развитии заболеваний неконтролируемое высвобождение активных форм кислорода (АФК) в случаях несостоятельности компенсаторных систем на фоне ЭИ приводит к оксидативному стрессу. По мере углубления тяжести ЭИ происходит интенсификация ПОЛ. Под влиянием АФК первичные продукты претерпевают последующие превращения, образуются вторичные и конечные продукты ли-попероксидации, представляющие собой более токсичные соединения [16, 23].
Изучая активность первичных продуктов ПОЛ при гастроинтестинальной форме сальмо-неллёза в фазу основных клинических проявлений (период разгара), содержание диеновых конъюгатов было значительно повышено (0,38+0,03 ед/мл), в ранней реконвалесцентный период их уровень также оставался высоким (0,36+0,02 ед/мл. Диеновые конъюгаты — первичные продукты липопероксидации, которые являются токсическими метаболитами и могут вызывать повреждение нуклеиновых кислот, ли-попротеидов, белков и ферментов. Отмечены также высокие значения показателя вторичных продукта ПОЛ — диеновых кетонов в течение всего периода наблюдения. В период разгара они составляли 0,14+0,01 ед/мл, и в фазу клинического выздоровления — 0,17+0,02 ед/мл, что констатирует высокую степень активности оксидатив-ных процессов в фазу ранней реконвалесценции (табл. 2). После проведённой базисной терапии уровень ДКо снижался в 54,3% (у 19 больных из 35) и ДКе в 48,6% (у 17 больных из 35).
В разгар болезни уровень одного из конечных продуктов перекисного гомеостаза — МДАпл был повышен, составляя 7,42+0,51 мкмоль/л, в фазу
ранней реконвалесценции он оставался высоким — 7,84+0,53 мкмоль/л. Концентрация МДАпл снижалась в 37,14% (у 13 больных из 35), что свидетельствует о выраженной интенсивности процессов липо-пероксидации и о незавершённости патологического процесса.
Другими авторами выявлено повышение МДА при пищевых токсикоинфекциях (ПТИ) и сальмонеллёзе. При среднетяжёлом и тяжёлом течении заболевания в периоде ранней реконва-лесценции содержание МДА было выше нормальных показателей [7].
Содержание малонового диальдегида эритроцитов весь период наблюдения также было повышенным — 35,23+2,21 и 34,25+1,92 мкмоль/л, соответственно периоду болезни (р<0,001), свидетельствуя о гиперактивации свободно-радикальных процессов (табл. 2). Базисная терапия способствовала снижению МДАэр у 15 больных из 35, что составило 42,86%.
Выраженная активация процессов ПОЛ при острых кишечных инфекциях у взрослых лиц, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, отражена в другом исследовании [21].
Изучение процессов свободнорадикального окисления в динамике ОКИ отражено в ряде работ. Данные наших исследований согласуются с исследователями, выявившими, что при ПТИ, дизентерии, сальмонеллёзе развивается дисбаланс перекисного гомеостаза. Происходит накопление начальных и промежуточных продуктов липопероксидации в крови, снижение общей АОЗ плазмы крови [7, 20, 17, 21].
Согласно литературным данным, накопление первичных и вторичных продуктов липоперокси-дации вызывает деструкцию и дестабилизации фосфолипидов мембран клеток и субклеточных органелл. В результате чего развиваются эндогенная интоксикация, нарушения в иммунном статусе (изменяется фагоцитоз, пиноцитоз, клеточная миграция и др.), необратимая инактивация ферментов и в конечном итоге — гибель клеток [5].
Таким образом, процессы липопероксидации сохраняли свою высокую активность в фазу клинического выздоровления пациентов, что обос-
Таблица 3. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при сальмонеллёзе на фоне различных методов терапии (М±ш)
Показатели Здоровые, Период разгара, Период реконвалесценции, Р] р2
и=32 и=35 и=35
ДКо, ед/мл 0,210+0,01 0,36+0,02 0,28+0,02 <0,05 <0,01 ~
ДКе, ед/мл_0,070+0,01_0,17+0,02_0,12+0,010_<0,05_<0,001
МДАпл мкмоль/л 2,18+0,02_7,84+0,53_3,96+0,45_<0,001_<0,001
МДАэр, мкмоль/л 16,36+1,34_34,25+1,92_26,52+1,84_<0,01_<0,001
Кпл, мккат/л_5,10+0,10_2,98+0,13_3,96+0,14_<0,001_<0,001
Кэр, мккат/л_4,23+0,16_2,62+0,14_3,56+0,13_<0,001_<0,01
СОД, ед. акт. 0,61+0,03 0,42+0,04 0,52+0,03 <0,05 <0,05
Примечание. р1 — достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения; р2 — между показателями основной группы и здоровыми.
новывает проведение патогенетической коррекции перекисного гомеостаза.
Использование реамберина в патогенетической терапии сальмонеллёза способствовало стабилизации оксидативных процессов. Включение препарата в комплексную терапию способствовало снижению ДКо в 85,71% (у 30 больных из 35), что составило 0,28+0,02 ед/мл, (¿<0,05) и ДКе в 74,29% (у 26 больных из 35) и соответствовало значению 0,12+0,01 ед/мл (¿<0,001) (табл. 3).
Инфузионный препарат с антиоксидантным эффектом способствовал снижению содержания вторичного продукта липопериокисления — МДАпл до 3,96+0,45 мкмоль/л (¿<0,001), МДАэр до 26,52+1,84 мкмоль/л (¿<0,01) (см. табл. 3). После проведения антиоксидантной терапии концентрация МДАпл снижалась в 65,71% (у 23 больных из 35), МДАэр — в 60% (у 21 пациента из 35). При этом вышеуказанные лабораторные показатели оставались выше значений условно здоровыгх добровольцев, что, вероятно, обосновывает усовершенствование схемы применения препарата.
В исследованиях других авторов отмечена нормализация МДА в сышоротке крови при использовании реамберина в лечении взрослых больных острыми кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенными бактериями [21].
Сальмонеллёзная интоксикация сопровождалась выраженной активностью оксидативных процессов, протекающих в условиях дисбаланса в системе АОЗ. Активность антиоксидантных ферментов весь период наблюдения была низкой.
На протяжении всего периода наблюдения зафиксирована низкая активность каталазы плазмы, которая составила 2,84+0,14 мккат/л в разгар заболевания и 2,98+0,13 мккат/л — в период ранней реконвалесценции (¿<0,001) (см. табл. 2). Динамика показателей Кэр была аналогичной, составляя 2,44+0,18 и 2,62+0,14 мккат/л, соответственно, периода заболевания, что ниже показателей условно здоровык лиц в 1,73 и 1,62 раза. Базисная терапия способствовала повышению Кпл лишь у 40% больных (у 14 из 35) и Кэр у 42,86% больных (у 15 из 35).
Другие авторы обнаружили существенное снижение содержания антиоксиданта церуло-
плазмина в плазме крови у больных сальмонеллё-зом и пищевыми токсикоинфекциями [7].
Аналогичные статистические данные опубликованы другими исследователями, изучавшими процессы ПОЛ и АОЗ при острых кишечных инфекциях: снижение церулоплазмина [7], катала-зы плазмы [20], СОД [22].
Анализируя активность другого фермента ан-тиоксидантной системы — супероксиддисмута-зы, установлено, что в первые 2—3 дня она была сопоставима с показателем условно здоровых добровольцев, составляя 0,71+0,05 ед. акт. При этом в фазу клинического выздоровления активность фермента СОД снижалась до 0,42+0,04 ед. акт. и была ниже значений контрольной группы в 1,5 раза (¿<0,001). После проведения базисной терапии активность СОД повышалась лишь у 14,29% больных (у 5 из 35).
Реамберин, применённым дополнительно к базисной терапии, оказывал корригирующее влияние на систему ПОЛ — АОЗ организма больных сальмонеллёзом. Активность Кпл повышалась в 62,86% (у 22 пациентов из 35), что составило 3,96+0,14 мккат/л (¿<0,001), Кэр — в 68,57% (у 24 больных из 35), составляя 3,56+0,13 мккат/л (¿<0,01). Однако оба фермента не достигали уровня показателей в контроле. При этом препарат способствовал активации другого антиокси-дантного фермента — СОД до 0,52+0,03 ед. акт., оставаясь, однако, ниже показателя здоровыгх лиц (табл. 3). Включенный в комплексную терапию сальмонеллёза реамберин приводил к активации СОД в 57,14% (в 20 случаях из 35). Все это свидетельствует об эффективности исследуемого препарата, коррекции дисбаланса между оксидант-ной и антиоксидантной системами, что может способствовать уменьшению повреждающего влияния активных форм кислорода и нормализации обменных процессов к периоду клинического выздоровления ОКИ.
Авторы другого исследования показали, что реамберин способствует снижению интенсивности оксидативныгх процессов уже в ранние сроки заболевания у детей при ОКИ с высокой активацией СРО [17].
Таким образом, в фазу клинического выздоровления при гастроинтестинальной форме саль-монеллёза сохраняется дисбаланс в прооксидант-ной и антиоксидантной системе: активация процессов липопероксидации и супрессия АОЗ. Это может приводить к вялотекущему течению инфекционного процесса, формированию хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, длительного носительства, что требует фармакологической коррекции свободнорадикальных процессов. Применение реамберина приводит к коррекции процессов липопериокисления и восстановлению собственного антиоксидантного потенциала организма.
Выводы
1. При гастроинтестинальной форме саль-монеллёза развивается дисбаланс в прооксидант-ной и антиоксидантной системе: активация процессов перекисного окисления липидов (повышение диеновых конъюгатов, диеновых кетонов, малонового диальдегида плазмы и эритроцитов) и депрессия антиоксидантной защиты (снижение активности каталазы плазмы и эритроцитов, су-пероксиддисмутазы).
ЛИТЕРАТУРА
1. Амплеева Н.П., Черемисова А.Н., Абсатарова К.Э. Эпидемиологическая характеристика сальмонеллеза. Инфекционные болезни. — 2017. — Т. 15. — № 1. — С. 19—20. / Ampleeva N.P., CHeremisova A.N., Absatarova K.EH. EHpidemiologicheskaya kharakteristika sal'-monelleza. Infekcionnye bolezni 2017; 15; 1: 19—20. [in Russian]
2. Афанасьева Г.А., Чеснокова H.П. Структура и биологические эффекты эндотоксинов грамотрицательных бактерий. Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — № 5. — С. 61—64. / Afanas'eva G.A., CHesnokova N.P. Struktura i biologicheskie ehffekty ehndotoksi-nov gramotricatel'nykh bakterij. Ehpidemiologiya i infekcionnye bolezni 2008; 5: 61—64. [in Russian]
3. Брико H.H., Покровский В.И.Глобализация и эпидемический процесс. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2010. — № 4. — С. 4—10. / Briko N.N., Pokrovskij V.I. Globalizaciya i ehpidemicheskij process. EHpidemiologiya i infekcionnye bolezni 2010; 4: 4—10. [in Russian]
4. Головкова Н.Ф, Жила В.Г., Молочный В.П. и др. Клиническая эффективность препарата реамберин в комплексной терапии тяжёлых форм кишечных инфекций у детей: материалы III региональной научно-практической конференции «Актуальный вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке « Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2008. — №12. — С. 164. / Golovkova N.F, ZHila V.G., Molochnyj V.P. i dr. Klinicheskaya ehffek-tivnost' preparata reamberin v kompleksnoj terapii tyazhyolykh form kishechnykh infekcij u detej: materialy III regional'noj nauchno-prak-ticheskoj konferencii «Aktual'nyj voprosy infekcionnoj patologii na Dal'nem Vostoke « Dal'nevostochnyj zhurnal infekcionnoj patologii. 2008; 12: 164. [in Russian]
5. Егоров Д.Ю., КозловА.В. Природа продуктов ПОЛ, определяемая в сыворотке крови по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой. Деп. в ВИНИТИ 1988. — 30.08.88. — № 6766 — В-88. / Egorov D.YU, KozlovA.V. Priroda produktov POL, opredelyaemaya v syvorotke krovi po reakcii s 2-tiobarbiturovoj kislotoj. Dep. v VINITI 1988. — 30.08.88. — № 6766 — V-88. [in Russian]
6. Заплутанов В.А., Романцов М.Г., Тихонова Е.О. др. Особенности течения острых кишечных инфекций с оценкой эффективности патогенетической терапии. Антибиотики ихимиотер. — 2012. — № 9 — 10. — С. 17—24. / Zaplutanov V.A., Romancov M.G., Tikhonova E.O. dr. Osobennosti techeniya ostrykh kishechnykh infekcij s ocenkoj ehffektivnosti patoge-neticheskoj terapii. Antibiotiki i khimioter 2012; 9 — 10: 17—24. [in Russian]
7. Камбачокова З.А. Состояние прооксидантной и антиоксидантной системы крови у больных пищевыми токсикоинфекциями и саль-монеллёзом. Автореф. дис. канд. мед. наук, Нальчик, 2006. / Kambachokova Z.A. Sostoyanie prooksidantnoj i antioksidantnoj sistemy krovi u bol'nykh pishchevymi toksikoinfekciyami i sal'monellyozom. Avtoref. dis. kand. med. nauk, Nal'chik, 2006. [in Russian]
2. Развивающийся дисбаланс между окси-дантной и антиоксидантной системами максимально выражен в разгар гастроинтестинальной формы сальмонеллёза. После проведения базисной терапии в фазу клинического выздоровления не наступает нормализации изучаемых параметров перекисного гомеостаза, что показывает необходимость фармакологической коррекции ок-сидативного стресса путём дополнительного включения в комплексную терапию заболевания лекарственных средств с антиоксидантными свойствами.
3. Использование современного сбалансированного полиионного 1,5% раствора реамбери-на в комплексной терапии гастроинтестинальной формы сальмонеллёза способствует коррекции ряда показателей оксидативного стресса, о чем свидетельствуют снижение продуктов липопероксидации (диеновых конъюгатов, диеновых кетонов, малонового диальдегида плазмы и эритроцитов) и повышение активности антиоксидант-ных ферментов (каталазы плазмы и эритроцитов, супероксиддисмутазы). Все это подтверждает целесообразность включения реамберина в терапию больных сальмонеллёзом.
8. Muxaйлoвa E.B., Kaрaльcкuй C.A., Кошкин A П. и др. Эффективность препарата реамберин при лечении тяжёлых форм острой кишечной инфекции у детей. Экcneрuмeнmaльнaя и клиничефaрмaкoлoгuя.
— 2011. — T. 74. — № 11. — С. 33—35. / Mikhajlova E.V., Karal'skij S.A., Koshkin A.P. i dr. Effektivnost' preparata reamberin pri lechenii tyazhyolykh form ostroj kishechnoj infekcii u detej. EHksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2011; 74: 11: 33—35. [in Russian]
9. Muxaйлoвa E.B., Чyдaкoвa Т.К. Инфузионная терапия острых кишечных инфекций у детей. Becmнuк uнmeнcuвнoй meрanuu. — 200б.
— №4. — С. б5—б7. / Mikhajlova E.V., CHudakova T.K. Infuzionnaya terapiya ostrykh kishechnykh infekcij u detej. Vestnik intensivnoj terapii 200б; 4: б5—б7. [in Russian]
10. Moкрeцoвa E.B. Ьшника и патоморфологические аспекты патогенеза гастроинтестинальной формы сальмонеллёза. Aвmoрeф. дие. шнд. мед. нayк, M.: 2003. / Mokrecova E.V. Klinika i patomorfologich-eskie aspekty patogeneza gastrointestinal'noj formy sal'monellyoza. Avtoref. dis. kand. med. nauk, M.: 2003. [in Russian]
11. Пaвeлкuнa B.Ô., Aëьмяшeвa P.3., Уcкoвa Ю.Г. Применение реам-берина для коррекции синдрома эндогенной интоксикации при сальмонеллёзе. Квинте^т мeдuцuнa. — 2012. — T. 90. — № 12. — С. б0—б4. / Pavelkina V.F., Al'myasheva R.Z., Uskova YU.G. Primenenie reamberina dlya korrekcii sindroma ehndogennoj intok-sikacii pri sal'monellyoze. Klinicheskaya medicina 2012; 90: 12: б0—б4. [in Russian]
12. Пaвeлкuнa B.Ô., ^к C.r., Eрoвuчeнкoв A.A. Хлинико-патоге-нети-ческое значение активации перекисного окисления липидов у больных сальмонеллёзом и пути его коррекции. Инфекционные болезни. — 2008. — T. б. — № 4. — С. 32—3б. / Pavelkina V.F., PakS.G., Erovichenkov A.A. Kliniko-patoge-neticheskoe znachenie aktivacii perekisnogo okisleniya lipidov u bol'nykh sal'monellyozom i puti ego korrekcii. Infekcionnye bolezni 2008; б: 4: 32—3б. [in Russian]
13. Пaк C.r. Инфекционные болезни: взгляд через призму времени (Aктовaя речь). MMA им. n.M. Сеченова, M.: 2005. / Pak S.G. Infekcionnye bolezni: vzglyad cherez prizmu vremeni (Aktovaya rech'). MMA im. I.M. Sechenova, M.: 2005. [in Russian]
14. Пaк C.r., Tyрьянoв M.X., Птьцев M.A. Сальмонеллёз. Mедицинa, M.: 1988. / Pak S.G., Tur'yanov M.KH., Pal'cev M.A. Sal'monellyoz. Medicina, M.: 1988. [in Russian]
15. Плocкuрeвa A.A., Горелов A.B., Жyчкoвa C.H. и др. Современные подходы к интенсивной терапии острых кишечных инфекций у детей. Инфекционные болезни. — 2012. — T. 10. — № 1. — С. 50—55. / Ploskireva A.A., Gorelov A.V., ZHuchkova S.N. i dr. Sovremennye pod-khody k intensivnoj terapii ostrykh kishechnykh infekcij u detej. Infekcionnye bolezni 2012; 10: 1: 50—55. [in Russian]
16. Caвeльeв B.C., Пemyxoв B.A. Липидный дистресс-синдром: методические рекомендации. MAKC Пресс, M.: 2005. / Savel'ev V.S.,
Petukkov V.A. Lipidnyj distress-sindrom: metodicheskie rekomendacii. MAKS Press, M.: 2005. [in Russian]
17. Тихомирова О.В., Романцов М.Г., Михайлова Е.В., Говорова Л.В. Коррекция нарушений антиоксидантной системы у детей с острыми кишечными инфекциями. Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2010. — Т. 73. — № 9. — С. 28—33. / Tikkomirova O.V., Romancov M.G., Mikkajlova E.V., Govorova L.V. Korrekciya narushenij antioksidantnoj sistemy u detej s ostrymi kishechnymi infek-ciyami. EHksperimental'naya i klinickeskaya farmakologiya 2010; 73: 9: 28—33. [in Russian]
18. Тихонова Е.О., Ляпина Е.П., Шульдяков A.A. Изучение эффективности и патогенетической терапии больных острыми кишечными инфекциями с использованием сукцинат-содержащего препарата реамберина. Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2013. — Т. 76. — № 1. — С. 11—13. / Tikkonova E.O., Lyapina E.P., SHul'dyakov A.A. Izuchenie ehffektivnosti i patogeneticheskoj terapii bol'nykh ostrymi kishechnymi infekciyami s ispol'zovaniem sukcinat-soderzhashchego preparata reamberina. EHksperimental'naya i klinickeskaya farmakologiya 2013; 76: 1: 11—13. [in Russian]
19. Тихонова Е.О., Ляпина Е.П., Шульдяков A.A., Сатарова C.A. Использование препаратов, содержащих сукцинат, в клинике инфекционных болезней. Терапевтический архив. — 2016. — № 11. — С. 121— 127. / Tikkonova E.O., Lyapina E.P., SHul'dyakov A.A., Satarova S.A. Ispol'zovanie preparatov, soderzhashchikh sukcinat, v klinike infek-cionnykh boleznej. Terapevtickeskij arkkiv 2016; 11: 121—127. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
20. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф, Алъмяшева Р.З., Амплеева Н.П. Активность перекисного окисления липидов при гастроинтестиналь-ной форме сальмонеллеза среднетяжелой и тяжелой формы. Академический журнал Западной Сибири. — 2014. — Т. 10. — № 2. — С. 108—109. / Uskova YU.G, Pavelkina V.F., Al'myasheva R.Z., Ampleeva N.P. Aktivnost' perekisnogo okisleniya lipidov pri gastrointestinal'noj forme sal'monelleza srednetyazheloj i tyazheloj formy. Akademicheskij zhurnal Zapadnoj Sibiri 2014; 10: 2: 108—109. [in Russian]
21. Фролов В.М., Пересадин Н.А., Соцкая Я.А., Круглова О.В. Эффективность реамберина при лечении больных острыми кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенными бактериями. Клиническая медицина. — 2013. — №1. — С. 62—65. / Frolov V.M., Peresadin N.A., Sockaya YA.A, Kruglova O.V. Effektivnost' reamberina pri lechenii bol'nykh ostrymi kishechnymi infekciyami, vyzvannymi uslovno-patogen-nymi bakteriyami. Klinicheskaya medicina 2013; 1: 62—65. [in Russian]
22. Хворостухина А.И., Еремин В.И., Заяц H.A. Процессы свободнора-дикального окисления при острых кишечных инфекциях у детей. Инфекционные болезни. — 2009. — Т. 7. — № 1. — С. 222. / Khvorostukhina A.I., Eremin V.I., Zayac N.A. Processy svobodno-radikal'nogo okisleniya pri ostrykh kishechnykh infekciyakh u detej. Infekcionnye bolezni 2009; 7: 1: 222. [in Russian]
23. Betterige D.J. What is oxidative stress? Metabolism. 2000; 49 (l): 3—8.
24. Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York, 2010; 7 ed.
Вера Федоровна Павелкина — д. м. н., профессор, заведующая Кафедрой инфекционных болезней Медицинского института ФГБОУ ВО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева», Саранск
Ускова Юлия Геннадьевна — аспирант кафедры инфекционных болезней Медицинского института ФГБОУ ВО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева», Саранск
