CC BY
45
УДК 616.9:616.61-002.151-036.1
Ю.г. ускова, в.ф. павелкина
Мордовский государственный университет им. Н.П. огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68
Динамика иммунологических показателей у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом различной степени тяжести
ускова Юлия геннадьевна — аспирант кафедры инфекционных болезней, тел. (8342) 55-16-63, e-mail: juliamurzilka@gmail.com Павелкина Вера Федоровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. (8342) 55-16-63, e-mail: pavelkina@rambler.ru
Обследованы 35 больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом средней степени тяжести и 15 больных тяжелого течения. Изучены иммунологические показатели: активность фагоцитоза, циркулирующие иммунные комплексы, тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), концентрация цитокинов (IL-1fi, TNF-a, IFN-y, IL-10). Выявлены изменения иммунологических параметров: угнетение активности фагоцитоза, повышение НСТ-теста, уровня средних и мелких циркулирующих иммунных комплексов, дисбаланс в системе цитокинов. Изменения зависят от степени тяжести геморрагической лихорадки с почечным синдромом и сохраняются к периоду клинического выздоровления. Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, иммунитет, цитокины.
Yu.G. uSKoVA, V.Ph. PAVELKINA
Mordovian State University named after N.P. Ogarev, 68 Bolshevistskaya Str., Saransk, Russian Federation, 430005
The dynamics of immunological indicators in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome of different severity
uskova Yu.G. — postgraduate student of the Department of Infectious Diseases, tel. (8432) 55-16-63, e-mail: juliamurzilka@gmail.com Pavelkinа V.Ph. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. (8432) 55-16-63, e-mail: pavelkina@rambler.ru
The study involved 35 patients with hemorrhagic fever with renal syndrome of moderate severity and 15 patients with a severe form. The authors studied immunological parameters: phagocytosis activity, circulating immune complexes, nitro blue tetrazolium reduction test (NBT-test), and concentration of cytokines (IL-1fi, TNF-a, IFN-y, IL-10). The changes of immunological parameters are revealed: inhibition of phagocytosis activity, increase of NBT-test, level of medium and small circulating immune complexes, imbalance of cytokines. These changes depend on the severity of hemorrhagic fever with renal syndrome and are present in the period of clinical recovery.
Key words: hemorrhagic fever with renal syndrome, immunity, cytokines.
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является эндемичным заболеванием для Республики Мордовия, где заболеваемость в 2014 и 2015 гг. была в 5,6 раза выше, чем в Российской Федерации [1]. Актуальность ГЛПС определяется не только высокой заболеваемостью, но и расширением ареала природных очагов, нередко тяжелым течением болезни и высоким уровнем летальности [2, 3].
В патогенезе ГЛПС центральным патофизиологическим процессом является эндотелиальная несостоятельность мелких кровеносных сосудов, что проявляется развитием циркуляторной недостаточности, ДВС-синдрома, острой почечной недостаточности. Сосудистый эндотелий одновременно является мишенью как хантавируса, так и цитокинов, некоторые из них он способен активно экспресси-ровать [4-6].
"Н
алогия. пульмонологи
В ответ на внедрение инфекционного агента в клетку-мишень (эндотелий, макрофаг), в ней развивается цепь неспецифических реакций, среди которых важное место занимают процессы продукции активных форм кислорода, где вирус играет триггерную роль [7, 8]. При этом наблюдается и активация функционального состояния нейтрофиль-ных гранулоцитов. Помимо защитной функции, они могут иметь существенное значение в развитии ва-скулита, являющегося одним из основных компонентов патогенеза ГЛПС. Это может быть обусловлено действием свободных радикалов кислорода и гидролитических ферментов, выделяемых при активации нейтрофильных гранулоцитов. Избыточная выработка свободных радикалов нейтрофильными гранулоцитами может иметь негативное значение. Возможно, это является причиной усиления процессов перекисного окисления липидов. Свободным радикалам кислорода придается важное значение в патогенезе почечных поражений. Об активации нейтрофильных гранулоцитов свидетельствуют исследования, где отмечено повышение спонтанного и стимулированног НСТ-теста [9, 10].
Одновременно с инициацией свободнорадикаль-ных процессов в макрофагах и эндотелиальных клетках, как ответ на антигенную атаку хантавиру-сов, так и в виде продуктов аутолиза клеток, включается такая неспецифическая реакция организма, как выброс в кровь провоспалительных цитокинов (ЦК), в частности интерлейкинов (Ш)-1, -2, -6, -8, -12, фактора некроза опухоли а (Т^-а). Повышенный их уровень определяется уже в ранние сроки болезни, причем цитокиновый статус характеризуется дисбалансом в виде снижения продукции интерферона^ (^Ы^) на фоне экспрессии другого провоспалительного цитокина — 1Ь-1 [5, 11, 12].
В ответ на внедрение хантавируса вырабатываются антитела, появляются иммунные комплексы, которые циркулируют в крови больных уже в лихорадочный период и направлены в основном на элиминацию вируса [13]. При этом активность фагоцитоза (АФ) подавлена, что снижает клиренс циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и чревато накоплением слаборастворимых иммунных комплексов сначала в сосудах, затем в тканях и органах, особенно в почках, внося серьезный вклад в развитие ряда патохимических и патоморфологиче-ских изменений [7].
Таким образом, патогенез ГЛПС представляет собой многофакторный процесс, течение которого определяется сочетанием патологических механизмов повреждения органов и тканей, вызванных вирусом, развивающихся параллельно иммунопатологическим реакциям и формированием противовирусного иммунитета. В современных условиях актуальным является изучение иммунологических аспектов при ГЛПС в зависимости от степени тяжести заболевания.
Цель исследования — изучить показатели иммунитета у больных ГЛПС с различной тяжестью клинического течения и их динамики в процессе выздоровления.
Материал и методы
Исследования проведены на клинической базе кафедры инфекционных болезней в ГБУЗ РМ «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска. Под наблюдением находились 50 больных, у 35 больных заболевание протекало в
среднетяжелой форме, у 15 — в тяжелой. Диагноз ГЛПС подтверждали нарастанием титра антител в реакции непрямой иммунофлюоресценции (1:64 — 1:1024) и иммуноферментного анализа. Возраст больных колебался от 17 до 60 лет (среднетяжелых пациентов — 37,76±1,97, тяжелых — 40,90±4,12 лет). Для контроля лабораторных показателей исследовали группу практически здоровых лиц (30 человек).
В комплекс методик иммунологического обследования входило определение спонтанного теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), активности фагоцитоза в отношении частиц латекса, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля (полиэтиленгликоль «Serva») [14]. Концентрацию цитокинов (IL-1P, TNF-a, IFN-y, IL-10) определяли методом иммуноферментного анализа на аппарате «STAT FAX 2100» при помощи реагентов ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург.
Обследования проводились на фоне стационарного лечения при среднетяжелой форме на 5-6 (олигурический период), 16-18 (полиурический период) и 21-23 (период ранней реконвалесценции) дни болезни, при тяжелой форме — на 7-8, 19-20, 25-28 дни болезни. Статистическую обработку проводили методом вариационной статистики путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), критерия Стьюден-та (t). Достоверность различия определяли при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Известно, сложный комплекс клинико-патофи-зиологических синдромов дает основание предполагать иммуноопосредованность патогенеза ГЛПС [4, 9, 10]. Первой линией защиты от чужеродных агентов и центральным звеном в иммунопатогенезе инфекционных заболеваний являются нейтрофиль-ные гранулоциты. От их функциональной активности зависит реакция фагоцитоза и продукция естественных гуморальных факторов защиты. Они служат одним из основных источников деструктивных факторов, ответственных за повреждение тканей при воспалении. Изменение активности фагоцитоза и НСТ-теста могут вызывать токсические продукты, образующиеся при повреждении клеток под действием эндотоксинов [15].
У больных со среднетяжелым течением ГЛПС активность фагоцитоза на протяжении всего периода наблюдения не изменялась и соответствовала контрольным значениям. У пациентов с тяжелым течением АФ не изменялась относительно уровня здоровых лиц в периодах олигурии и полиурии (р>0,05) и снижалась в период клинического выздоровления — 53,05±3,25% (р<0,05) (табл. 1). При этом достоверное отличие от показателя при среднетяжелой форме болезни отмечалось только в период ранней реконвалесценции. Таким образом, можно полагать, что в результате комплексного воздействия экзо- и эндотоксинов на мембраны клеток иммунной системы, в том числе и фагоциты, нарушается их функция, вероятно, поэтому у наблюдаемых нами больных отмечалось угнетение активности фагоцитоза. На снижение фагоцитарной активности при ГЛПС также указано в других работах [7, 16-18]. Другими авторами отмечено, что в периоде олигурии фагоцитарная активность соответствовала контрольным значениям, в фазу
Таблица 1.
Динамика активности фагоцитоза и НСТ-теста на фоне базисной терапии (М±m)
Показатели, % Здоровые (п=30) Олигурия Полиурия Реконвалес-ценция Р1 Р2 рэ
Среднетяжелая форма, п=35
АФ 66,03±4,2 69,22±3,60 65,43±3,01 64,85±3,30* >0,05 >0,05 >0,05
НСТ-тест 20,12±1,4 57,16±3,06 55,47±2,75 56,16±2,56* <0,001 <0,001 <0,001
Тяжелая форма, п = 15
АФ 66,03±4,2 67,21±3,06 64,11±2,70 53,05±3,25 >0,05 >0,05 >0,05
НСТ-тест 20,12±1,4 62,51±2,45 61,30±1,55 62,70±1,52 <0,001 <0,001 <0,001
Примечание: Здесь и в табл. 2: р1 — критерий достоверности между показателями периода олигурии и здоровыми; р2 — периода полиурии и здоровыми; р3 — периода ранней реконвалесценции и здоровыми; * — критерий достоверности между среднетяжелой и тяжелой формой
ранней реконвалесценции превышала уровень доноров [7].
Значительные изменения были обнаружены при постановке НСТ-теста. Его уровень у пациентов со среднетяжелым течением заболевания превышал показатели контроля в олигурический период в 2,8 раза (р<0,001). Известно, что НСТ-тест характеризует степень активности кислородозависи-мого метаболизма в нейтрофильных гранулоцитах и связанного с ним образования свободных радикалов кислорода. С угасанием клинических симптомов ГЛПС показатели НСТ-теста не снижались и оставались выше контрольных значений в 2,79 раза (р<0,001). Тяжелое течение ГЛПС характеризовалось значительным увеличением показателей НСТ-теста, который на всем протяжении инфекционного процесса превышал контрольные значения в 3,11 раза (р<0,001) и был достоверно выше показателя при среднетяжелом течении болезни (р<0,05). Аналогичные данные получены в других исследованиях [16, 17]. Избыточная выработка свободных радикалов циркулирующими в крови нейтрофильными гранулоцитами может иметь определенное негативное значение. Возможно, это является причиной усиления процессов перекис-ного окисления липидов, наблюдаемых у больных ГЛПС [19].
Другим важным иммунологическим показателем являются циркулирующие иммунные комплексы. Их образование первоначально является защитной реакцией организма и направлено на нейтрализацию антигенов. Но при прогрессировании патологического процесса возможно нарушение выведения ЦИК и они могут оказывать повреждающее действие на мембраны, приводя к развитию синдрома эндогенной интоксикации [7, 19]. Уровень крупных цИк в период олигурии при среднетяжелом течении ГЛПС было повышено в 3,7 раза (р<0,001), при тяжелом — в 6,4 раза (р<0,001), к периоду ранней реконвалесценции их уровень нормализовался (р>0,05) (табл. 2). Однако наиболее патогенное действие связано с циркуляцией средних и особенно мелких иммунных комплексов. Уровень средних ЦИК в олигурический период среднетяжелого течения заболевания превышал контрольные величины в 5,4 раза (р<0,01), снижаясь к 19-21 дню болезни в 2,5 раза (р<0,001). При тяжелой форме содержание средних ЦИК в период олигурии пре-
вышало показатели группы здоровых лиц в 10 раз (р<0,001), к периоду ранней реконвалесценции их уровень уменьшался до 29,51±3,05 у.е., но он продолжал оставаться в 3,9 раза выше (р<0,001) величины в контроле.
Показатель мелких ЦИК у пациентов со средне-тяжелым течением был в 2 раза выше контрольных значений как в начале, так и в конце наблюдения (р<0,001). При тяжелой форме мелкие ЦИК были повышены по сравнению с уровнем здоровых лиц в 2,6 и 2,4 раза весь период наблюдения за больными (р<0,001). Содержание крупных ЦИК не зависело от степени тяжести, средние и мелкие ЦИК были значительно выше в группе больных тяжелого течения (р<0,05). Эти результаты согласуются и с данными литературы [7, 9, 10, 15].
В современных условиях циркулирующие иммунные комплексы стали рассматриваться как самостоятельный компонент эндогенной интоксикации, способный вызывать мембрано-деструктивные процессы [16]. Следовательно, как показано в нашем исследовании, сохраняющийся высокий уровень ЦИК к моменту клинического выздоровления является неблагоприятным признаком и свидетельствует о сохранении эндотоксемии, возникновении «иммунокомплексного» синдрома и вероятном развитии резидуального синдрома и синдрома поствирусной астении, что требует медикаментозной коррекции.
Воспалительный процесс при ГЛПС характеризуется продукцией и высвобождением различных медиаторов, включающих про- и противовоспалительные ЦК, комплемент, белки острой фазы. В макрофагах и эндотелиальных клетках, как ответ на антигенную атаку хантавирусов, включается неспецифическая реакция организма — выброс в кровь провоспалительных ЦК. Одновременно с реализацией провоспалительной реакции продуцируются медиаторы, обеспечивающие развитие компенсаторного синдрома противовоспалительного ответа. В развитии этих механизмов ключевая роль принадлежит ЦК [7, 15].
В ранее проведенных исследованиях при ГЛПС проведено изучение определенного спектра цито-кинов [15, 20, 21]. В то же время представляет значительный научный и практический интерес изучение динамики провоспалительных (К-1р, Т^-а, ^Ы^) и противовоспалительного (Ш-10) цитокинов
"Н
алогия. пульмонологи
Таблица 2.
Динамика ЦИК на фоне базисной терапии ГЛПС (М±m)
Показатели, у.е Здоровые (п=30) Олигурия Полиурия Реконвалес-ценция Р1 Р2 рз
Среднетяжелая форма, п=35
ЦИКк 2,03±0,90 7,60±1,26 3,76±1,04* 3,39±1,07 <0,001 >0,05 >0,05
ЦИКс 7,50±1,20 40,61±3,38* 25,18±2,74* 18,55±2,55* <0,001 <0,001 <0,001
ЦИКм 73,10±3,60 152,40±9,09* 142,59±8,51* 138,38±8,20* <0,001 <0,001 <0,001
Тяжелая форма, п=15
ЦИКк 2,03±0,90 13,02±2,52 9,01±2,44 6,02±1,71 <0,001 <0,05 >0,05
ЦИКс 7,50±1,20 75,02±9,31 49,52±9,17 29,51±3,05 <0,001 <0,001 <0,001
ЦИКм 73,10±3,60 189,35±6,11 180,34±7,33 178,35±9,05 <0,001 <0,001 <0,001
Таблица 3.
Динамика показателей цитокинов при ГЛПС на фоне базисной терапии (М±m)
Цитокины пг/мл Здоровые М±т Олигурия Реконвалесценция Р 1 р2
Среднетяжелая форма, п=35
К-1Р 5,00±0,21 253,80±116,1* 90,65±54,21* < 0,05 > 0,05
TNF-а 3,00±0,30 131,95±53,22 69,67±33,07* < 0,05 < 0,05
8,00±0,29 179,90±69,02 119,27±67,68 < 0,05 > 0,05
IL-10 5,10±0,20 132,42±55,30 243,78±114,04 < 0,05 < 0,05
Тяжелая форма, п = 15
К-1Р 5,00±0,21 674,67±153,12 693,20±135,10 < 0,001 < 0,001
TNF-a 3,00±0,30 317,79±84,70 437,91±123,91 < 0,01 < 0,01
IFN-Y 8,00±0,29 158,71±7,70 11,45±5,01 < 0,05 > 0,05
IL-10 5,10±0,20 429,90±148,00 496,00±167,24 < 0,01 < 0,01
Примечание: р1 —достоверность различий между показателями периода олигурии и здоровыми; р2 — периода реконвалесценции и здоровыми; * — критерий достоверности между среднетяжелой и тяжелой формой
в сыворотке крови больных в зависимости от тяжести заболевания.
Динамика уровня цитокинов при ГЛПС на фоне базисной терапии представлена в таблице 3. В разгар инфекционного процесса при среднетя-желом течении наблюдалось повышение 1Ь-1р до 253,8±116,1 пг/мл по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05). В динамике болезни происходило уменьшение его концентрации (90,65±54,21 пг/ мл), что статистически не отличалось от контроля (р>0,05). При тяжелой форме он был повышен как в период олигурии, так и в фазу ранней реконва-лесценции (674,67±153,12 и 693,20±135,10 пг/мл; р<0,001). В период олигурии и реконвалесценции при тяжелой форме К-1р был достоверно выше, чем при среднетяжелом течении.
Фактор некроза опухоли а был повышен по сравнению с показателями здоровых лиц в обеих группах на протяжении всего периода наблюдений и составил при среднетяжелой форме 131,95±53,22 и 69,67±33,07 пг/мл (р<0,05), при тяжелой — 317,79±84,70 и 437,91±123,91 пг/мл (р<0,01). Причем в фазу реконвалесценции при тяжелой форме Т^-а был достоверно выше, чем при среднетяжелой.
Интерферону был повышен в олигурический период по сравнению с контрольной группой (р<0,05), затем, в период ранней реконвалесценции, снижался и не отличался от контроля как при среднетяжелом (179,9±69,02 и 119,27±67,68 пг/ мл), так и при тяжелом течении — (158,71±7,70 и 11,45±5,01 пг/мл; р>0,05). В динамике ^Ыу не наблюдалось зависимости от степени тяжести, хотя у больных среднетяжелой формой в период ранней реконвалесценции уровень ^Ыу был высоким, однако статистически оказался недостоверным и не отличался от контрольных показателей, что свидетельствует о подавлении интерфероногенеза и является неблагоприятным признаком.
Противовоспалительный цитокин — ^-10 был повышен по сравнению с показателями здоровых лиц на протяжении всего периода наблюдений и составил при среднетяжелой форме 132,42±55,30 и 243,78±114,04 пг/мл (р<0,05), при тяжелом течении — 429,90±148,00 и 496,00±167,24 пг/мл (р<0,01). В динамике инфекционного процесса при обеих степенях тяжести наблюдался рост 10. Титр его при тяжелой форме был значительно выше, чем при среднетяжелой. Наши данные по
изучению цитокинового статуса согласуются с результатами другого исследования [22].
Таким образом, в динамике заболевания ГЛПС в течение всего периода наблюдения выявлены изменения иммунологических параметров, что проявлялось угнетением активности фагоцитоза, повышением спонтанного НСТ-теста, уровня средних и мелких ЦИК. Цитокиновый статус характеризовался дисбалансом в виде снижения продукции IFN-y на фоне экспрессии других провоспалительных цитокинов — IL-1ß и TNF-a. Титр противовоспалительного цитокина — IL-10 оставался высоким в течение всего периода основных клинических проявлений болезни и наблюдался его рост в динамике инфекционного процесса, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа T-хелперов 2 типа.
Изменения иммунологических показателей зависели от степени тяжести инфекционного процесса, были наиболее выражены при тяжелой форме ГЛПС и сохранялись к периоду клинического выздоровления. Базисная терапия не ликвидирует эти нарушения, что может способствовать затяжному течению болезни, развитию осложнений и обосновывает коррекцию вышеуказанных иммунологических параметров.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф. Эпидемиологические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Актуальные вопросы экологии человека: Сборник научных статей участников Всероссийской научно-практической конференции с международным участием в 3 томах. Т. 1. — Уфа: РИО ИЦИПТ, 2015. — С. 145-149.
2. Фазылов В.Х., Кравченко И.Э., Бабушкина Ф.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. — Казань: КГМУ, 2008. — 72 с.
3. Рощупкин В.И., Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. — Самара: СГМУ, 2003. — 64 с.
4. Иванис В.А. Современные представления о патогенезе хан-тавирусной инфекции // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2008. — №2. — С. 15-19.
5. Хасанова Г.М., Тутельян А.В., Валишин Д.А. Связь витаминно-микроэлементного баланса с цитокиновым статусом при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Российский иммунологический журнал. — 2013. — Т. 7, №4 (16). — С. 445-450.
6. Kraus A.A., Raftery M.J., Giese T. Differential antiviral response of endothelial cells after infection with pathogenic and nonpathogenic hantaviruses // J. Virology. — 2004. — №78. — P. 6143-6150.
7. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лече-
ния и профилактики | Под ред. Р.Ш. Mагазова. — Уфа : Гилем, 2006. — 240 с.
8. Xунафина ДХ, Галиева А.Т., Бурганова А.Н. и др. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом || Актуальные вопросы инфекционной патологии: Mатер. международного Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. — Витебск, 2008. — С. 69.
9. Фазылов ВХ, Ахиева Л.Ю. Клинико-иммунологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом || Современные проблемы науки и образования. — 2012. — № 5.; URL: http:||www.science-education.ru|ru|article|view?id = 7091 (дата обращения: 03.04.2016).
10. Ахиева Л.Ю. Клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемическом регионе: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Санкт-Петербург, 2012. — 22 с.
11. Валишин Д.А. Гормонально-иммунологический статус у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — M., 1999. — 41 с.
12. Lindercholm M., Ahlm C., Settergren B. Elevated plasma level of tumor necrosis factor (TNF)-alpha, soluble TNF-receptors, interleukin (IL)-6, and IL-10 in patients with hemorragic fever with renal syndrome || J. Infect. Dis. — 1996. — Vol. 173, №1. — P. 38-43.
13. Mаксема И.Г., Компанец Г.Г., Кушнарева Т.В., Слонова Р.А. Иммунологические показатели у больных ГЛПС на ранней стадии заболевания в зависимости от тяжести клинических проявлений || Mатериалы I Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. — M., 2009. — С. 126-127.
14. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. — M.: Наука, 1990. — 224 с.
15. Павелкина В.Ф. Клинико-патогенетические аспекты эндогенной интоксикации и ее коррекция при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — M., 2010. — 48 с.
16. Аршинцева Е.Г. Патофизиологическое обоснование применения дерината в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Саранск, 2006. — 17 с.
17. Шакирова В.Г. Клинико-иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Санкт-Петербург, 2010. — 24 с.
18. Санникова А.А., Обухова Е.В. Роль иммуномодуляции в комплексной терапии больных периода реконвалесценции ГЛПС || Аллергология и иммунология. — 2007. — Т. 8, №1. — С. 93-94.
19. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф., Альмяшева Р.З. Интоксикационный синдром и его патогенетическое значение при геморрагической лихорадке с почечным синдромом || Научный альманах. — 2015. — №1 (3). — С. 110-114.
20. Mурзабаева Р.Т. Система интерферона и иммунный статус у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — M., 2003. — 47 с.
21. Верхотурова В.И. Клинико-иммунологическая характеристика гемокоагуляционных нарушений и их значение в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Владивосток, 2013. — 22 с.
22. Mурзабаева Р.Т., Валишин Д.А., Рабинович В.И. и др. Патогенетические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом II Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2007. — №2. — С. 31-37.
